Производные 2-ациламино-4-фенилтиазола, их получение и их применение в терапии

Производные 2-ациламино-4-фенилтиазола, их получение и их применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным 2-ациламино-4-фенилтиазола, их получению и их применению в терапии.

Объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие формуле (I):

в которой

R₁ означает атом водорода или галогена, (С₁-С₄)-алкил, трифторэтил, гидроксил, (С₁-С₄)-алкоксил, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, (С₃-С₈)-циклоалкилоксигруппу, аллилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, (С₁-С₄)-алкилтиогруппу;

R₂ означает атом водорода или галогена, (С₁-С₈)-алкил, трифторэтил, перфтор-(С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил, фенил, (С₁-С₈)-алкоксил, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, аллилоксигруппу, (С₃-С₈)-циклоалкилметоксигруппу, (С₃-С₈)-циклоалкилоксигруппу, (С₃-С₈)-циклоалкилметил;

R₃ означает группу, выбранную из:

а) а1) -О-(С₂-С₄)-alk-A;

a2) -O-(C₁-C₄)-alk-B;

a3) -O-E;

b) -(C₁-C₄)-alk-A;

c) -B;

d) d1) -(C₁-C₄)-alk-NR₄-(C₂-C₃)-alk-A;

d2) -(C₁-C₄)-alk-NR₄-(C₁-C₃)-alk-B;

e) e1) -CONR₄-(C₂-C₄)-alk-A;

e2) -CONR₄-(C₁-C₄)-alk-B;

e3) -CONR₄-E;

f) f1) -CO-D-(C₁-C₂)-alk-A;

f2) -CO-G-A;

f3)

f4)

f5)

f6)

f7)

R₄ означает атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

А означает группу NR₅R₆;

В означает группу

D означает группу

Е означает формулу

G означает группу

R₅ и R₆, каждый, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С₁-С₆)-алкил, аллил, (С₂-С₄)-alk-О-(С₁-С₄)-алкил, (С₂-С₄)-alk-OH, (C₁-C₃)-alk-CON(R₄)₂, (C₂-C₃)-alk-NHCO-(C₁-C₄)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, (С₃-С₇)-циклоалкилметил, -СО-(С₁-С₄)-алкил; пирролидинил, возможно замещенный -СО-(С₁-С₄)-алкилом; бензил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилметил, диметилтетрагидропиранил, тетрагидрофурил, тетрагидрофурилметил;

или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила, морфолинила, пиперазинила, тропанила, хинуклидинила, 2-азабицикло[2,2,1]гептанила, 2-азабицикло[2,2,2]-октанила, причем вышеуказанные гетероциклические радикалы незамещены или замещены фенилом, галогенфенилом, триформетилфенилом, трифторметилом, гидроксилом, метоксигруппой, гидроксиметилом, метоксиметилом, формамидогруппой, трифторацетиламиногруппой, группой -NR₄R₇, тетрагидропиран-4-ил-аминогруппой, группой -CON(R₄)₂, -CONR₄R'₄, -CH₂CON(R₄)₂, (C₁-C₄)-алкил-CONR₄-, (С₃-С₈)-циклоалкил-CONR₄-, (C₁-C₄)-алкил-OCONR₄-, (C₃-C₈)-циклоалкил-OCONR₄-, ((С₁-С₄)-алкил-ОСО)₂-N-, (С₁-С₄)-алкил-СОО-; или замещены одной или несколькими метильными группами;

R'₄ означает группу (СН₂)_s, связанную с атомом углерода-носителя -CONR₄R'₄;

R₇ означает атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, группу -SO₂CH₃; или

R₄ и R₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинильный или пиперидинильный радикал;

Р означает 1, 2, 3, 4 или 5;

Q означает 0, 1 или 2;

R означает 1 или 2;

S означает 2 или 3;

причем

р+q меньше или равно 5;

p+r меньше или равно 5;

alk означает алкилен;

при условии, что R₁ и R₂ одновременно не означают атом водорода.

Соединения формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут находиться в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, входят в рамки изобретения. Точно также аксиальные и экваториальные стереоизомеры, эндо- и экзо-изомеры, также как их смеси, входят в рамки изобретения.

Соединения формулы (I) могут находиться в виде оснований или аддитивных солей кислот. Такие аддитивные соли входят в рамки изобретения.

Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако соли других пригодных кислот, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также входят в рамки изобретения.

Соединения формулы (I) также могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также входят в рамки изобретения.

В объеме настоящего изобретения

- под атомом галогена понимают атом фтора, хлора, брома или иода;

- под алкилом понимают одновалентную, линейную или разветвленную, алифатическую группу с 1-4 атомами углерода или, в случае необходимости, 1-8 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, трет-пентил и т.д.;

- под циклоалкилом понимают циклическую алкильную группу с 3-8 атомами углерода или, в случае необходимости, 3-10 атомами углерода, возможно соединенную мостиковой связью. В качестве примеров можно назвать группы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил;

- под алкоксилом понимают -О-алкильный радикал, где алкил имеет вышеуказанное значение;

- под алкиленовой группой понимают двухвалентную, линейную или разветвленную, насыщенную алифатическую группу с 1-3 атомами углерода или, в случае необходимости, 2-3 или 2-4 атомами углерода.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, можно назвать первую подгруппу соединений, которые отвечают общей формуле (I'):

в которой

R₁ означает атом водорода или галогена, (С₁-С₄)-алкил, трифторэтил, гидроксил, (С₁-С₄)-алкоксил, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, (С₃-С₈)-циклоалкилоксигруппу, аллилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, (С₁-С₄)-алкилтиогруппу;

R₂ означает атом водорода или галогена, (С₁-С₈)-алкил, трифторэтил, перфтор-(С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил, фенил, (С₁-С₈)-алкоксил, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, аллилоксигруппу, (С₃-С₈)-циклоалкилметоксигруппу, (С₃-С₈)-циклоалкилоксигруппу, (С₃-С₈)-циклоалкилметил;

R₃ означает группу, выбранную из:

а) а1) -О-(С₂-С₄)-alk-A;

a2) -O-(C₁-C₄)-alk-B;

a3) -O-E;

b) -(C₁-C₄)-alk-A;

c) -B;

d) d1) -(C₁-C₄)-alk-NR₄-(C₂-C₃)-alk-A;

d2) -(C₁-C₄)-alk-NR₄-(C₁-C₃)-alk-B;

e) e1) -CONR₄-(C₂-C₄)-alk-A;

e2) -CONR₄-(C₁-C₄)-alk-B;

e3) -CONR₄-E;

f) f1) -CO-D-(C₁-C₂)-alk-A;

f2) -CO-G-A;

f3)

f4)

f5)

f6)

R₄ означает атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

А означает группу NR₅R₆;

В означает группу

D означает группу

Е означает группу

G означает группу

R₅ и R₆, каждый, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С₁-С₆)-алкил, аллил, (С₂-С₄)-alk-О-(С₁-С₄)-алкил, (С₂-С₄)-alk-OH, (C₁-C₃)-alk-CON(R₄)₂, (C₂-C₃)-alk-NHCO-(C₁-C₄)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, (С₃-С₇)-циклоалкилметил, бензил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранилметил, диметилтетрагидропиранил, тетрагидрофурил, тетрагидрофурилметил;

или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепинила, морфолинила, пиперазинила, тропанила, хинуклидинила, 2-азабицикло[2,2,1]гептанила, 2-азабицикло[2,2,2]-октанила, причем вышеуказанные гетероциклические радикалы незамещены или замещены фенилом, галогенфенилом, триформетилфенилом, трифторметилом, гидроксилом, метоксигруппой, гидроксиметилом, метоксиметилом, формамидогруппой, трифторацетиламиногруппой, группой -NR₄R₇, тетрагидропиран-4-ил-аминогруппой, группой -CON(R₄)₂, -CONR₄R'₄, -CH₂CON(R₄)₂, (C₁-C₄)-алкил-CONR₄-, (C₁-C₄)-алкил-OCONR₄-, (С₁-С₄)-алкил-СОО-; или замещены метильными группами;

R'₄ означает группу (СН₂)_s, связанную с атомом углерода-носителя -CONR₄R'₄;

R₇ означает атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, или

R₄ и R₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинильный или пиперидинильный радикал;

Р означает 1, 2, 3, 4 или 5;

Q означает 0, 1 или 2;

R означает 1 или 2;

S означает 2 или 3;

причем

р+q меньше или равно 5;

p+r меньше или равно 5;

alk означает алкилен;

при условии, что R₁ и R₂ одновременно не означают атом водорода.

Из соединений формулы (I), являющихся объектами изобретения, можно назвать вторую подгруппу соединений, которые определяются следующим образом:

R₁ находится в положении 2 фенила, и/или R₂ находится в положении 5, и/или R₃ находится в положении 4 другого фенила; также, более предпочтительно, можно назвать соединения формулы (Ia):

в которой R₁, R₂, R₃ имеют указанные для формулы (I) значения.

Из этих соединений другую подгруппу соединений формулы (Ia) составляют такие соединения, в которой:

R₁ означает атом галогена, (С₁-С₄)-алкил, гидроксил, (С₁-С₄)-алкоксил, (С₃-С₈)-циклоалкилоксигруппу, аллилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, (С₁-С₄)-алкилтиогруппу;

и/или R₂ означает атом галогена, (С₁-С₈)-алкил, трифторметил, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил, (С₁-С₈)-алкоксил, аллилоксигруппу, (С₃-С₈)-циклоалкилметоксигруппу, (С₃-С₈)-циклоалкилоксигруппу, (С₃-С₈)-циклоалкилметил;

и/или R₃ означает группу, выбранную из групп а), b), c), d), e), f), таких, как указанные выше для формулы (I).

В частности, из этих соединений можно назвать соединения, в которых:

R₁ означает (C₁-C₄)-алкоксил, циклопропилметоксигруппу или (С₁-С₄)-алкилтиогруппу; и/или R₂ означает атом галогена, (С₁-С₈)-алкил, трифторметил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил или (С₁-С₈)-алкоксил;

и/или R₃ означает группу f2 или e2.

Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать, в частности, следующие соединения:

- 4-((4-[3-(R)-(ацетиламино)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-ил)-карбонил)-N-[4-(5-бутил-2-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]бензамид;

- этиловый эфир (1-(1-(4-(4-(5-бутил-2-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты;

- N-(4-(5-бутил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-ацетиламинопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-бутил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(тетрагидропиран-4-иламино)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(2-(тетрагидропиран-4-иламино)этокси)бензамид;

- N-(4-(5-этил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(3-(тетрагидропиран-4-иламино)пропил) бензамид;

- N-(4-(5-циклогексил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-N'-пирролидин-2-илметилтерефталамид;

- N-(4-(5-бутил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-(циклопропанкарбониламино)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-бутил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-изобутириламинопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-бутил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-гидроксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-бутил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-N'-((S)-(1-этилпирролидин-2-ил)метил)терефталамид;

- N-(4-(5-бутил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-бутил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(S)-ацетил-аминопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-этил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил)-N'-пиперидин-3-ил-терефталамид;

- N-(4-(5-этил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-гидроксипирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-этил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил)-N'-((S)-(1-этил-пирролидин-2-ил)метил)терефталамид;

- N-(4-(5-циклогексил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил)-N'-((S)-(1-этилпирролидин-2-ил)метил)терефталамид;

- N-(4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-N'-((S)-(1-этилпирролидин-2-ил)метил)терефталамид;

- N-(4-(5-циклопентил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(тетрагидропиран-4-иламино)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-гексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(тетрагидропиран-4-иламино)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-ацетиламинопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-бутил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-формиламинопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(S)-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-пропил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-ацетиламинопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-циклопентил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-ацетиламинопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- этиловый эфир 1-(1-(4-(4-(5-бутил-2-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)бензоил)пиперидин-4-ил)пирролидин-3-(R)-ил-пропионовой кислоты;

- N-(4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-пропиониламинопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-бутириламинопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-циклогексил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-ацетиламинопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-этил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-этил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил)-N'-((R)-(1-этил-пирролидин-2-ил)метил)терефталамид;

- метиловый эфир 1-(1-(4-(4-(5-бутил-2-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты;

- N-(4-(5-циклопентил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-пропиониламинопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-бутил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-пропиониламинопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- N-(4-(5-циклопентил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил)-4-(4-(3-(R)-пропиониламинопирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бензамид;

- этиловый эфир 1-(1-(4-(4-(5-циклопентил-2-этоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты.

Некоторые из соединений формулы (I) также могут служить в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений формулы (I), так, как представлено в нижеприводимых примерах.

В нижеследующем контексте под защитной группой Pg понимают группу, которая позволяет, с одной стороны, защищать реакционноспособную функциональную группу, такую, как гидроксил или аминогруппа, во время синтеза и, с другой стороны, регенерировать незатронутую реакционноспособную функциональную группу по окончании синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и удаления защитных групп представлены в "Protective Groups in Organic Synthesis", Green и др., второе издание (John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк).

Под удаляемой группой в нижеследующем контексте понимают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы путем разрыва гетеролитической связи с удалением электронной пары. Эта группа также может быть легко заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Таким удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая, как мезил, тозил, трифлат, ацетил и т.д. Примеры удаляемых групп, а также ссылки на их получение представлены в "Advances in Organic Chemistry" J. March, третье издание, Wiley Interscience, c. 310-316.

Согласно изобретению можно получать соединения общей формулы (I) нижеследующим способом.

Этот способ отличается тем, что функциональное производное кислоты формулы (II):

в которой R'₃ означает R₃, такой, как указанный выше для формулы (I), или предшественник R₃, обрабатывают производным 2-аминотиазола формулы (III):

в которой R'₁ и R'₂ означают соответственно R₁ и R₂ или предшественники R₁ и R₂, такие, как указанные для формулы (I);

затем, в случае необходимости, таким образом полученное соединение формулы (IV):

в которой R'₁, R'₂ и R'₃ означают соответственно R₁, R₂ или R₃ или предшественники R₁, R₂ и R₃, превращают в соединение формулы (I).

Под предшественником R₁, R₂ и, соответственно, R₃ понимают заместитель, который может быть превращен в R₁, R₂ и, соответственно, R₃ путем одной или нескольких химических реакций.

Под функциональным производным кислоты формулы (II) понимают хлорангидрид кислоты, смешанный или симметричный ангидрид или еще кислоту, надлежащим образом активированную, например, с помощью бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (ВОР) или О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (HBTU) или О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторбората (TBTU).

Первую стадию осуществляют в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран или диметилформамид, в щелочной среде.

Соединения формулы (II) получают известными способами, которые изменяют в зависимости от значения заместителя R₃ или R'₃ в соединении формулы (II).

В нижеприводимых схемах учитывают, что группы R'₁ и R'₂, которые означают соответственно R₁ и R₂ или предшественник R₁ и R₂, на последующей стадии могут быть подвергнуты превращению путем использования известных специалисту реакций.

Когда один или несколько заместителей R'₁, R'₂ и/или R'₃ означают группу, содержащую аминогруппу или гидроксил, эти функциональные группы могут быть промежуточно защищены: аминогруппа может быть защищена, например, алканоильной, бензильной, трет-бутоксикарбонильной (Вос), бензилоксикарбонильной или 9-флуоренилметоксикарбонильной (Fmoc) группой; гидроксил может быть защищен, например, в форме простого или сложного эфира.

Для получения соединения формулы (I), в которой R₃ означает группу а), такую, как указанная для формулы (I), можно получать соединение формулы (II), в которой R₃ означает группу а), поступая согласно нижеприводимой схеме реакции, где приведен пример для а1), затем использовать способ согласно изобретению.

СХЕМА 1

Y - удаляемая группа;

R - (С₁-С₄)-алкил.

Можно также поступать согласно схеме 1, но заменяя в соединении формулы (V) удаляемую группу Y гидроксильной группой согласно реакции Mitsunobu, Bull. Chem. Soc. Japan, 40, 2380 (1967).

Альтернативно, для получения соединения формулы (I), в которой R₃ означает группу а), можно получать соединение формулы (IV), содержащее группу R'₃, предшественник R₃, затем на последующей стадии превращать ее в группу R₃ согласно следующей схеме реакции:

СХЕМА 2

Y - удаляемая группа;

Pg - защитная для кислорода группа, такая, как, например, трет-бутил, бензоил или арилсульфонил.

Заменяя соединение формулы (V) соединением формулы Y-E, в которой Е имеет вышеуказанное значение, причем заместитель R₅ может быть замещен защитной для азота группой, получают соединение формулы (I), в которой R₃=а3).

Соединение формулы (I), в которой R₃ означает а), также можно получать из соединения, включающего группу R'₃, предшественника R₃, согласно нижеприводимой схеме реакции:

СХЕМА 3

На последней стадии присоединение амина осуществляют согласно Synth. Commun., 28 (10), 1897-1905 (1998); J. Org. Chem., 57 (11), 3218-3225 (1992); J. Org. Chem., 61, 3849-3862 (1996); Tetrahedron Lett., 31, 5595-5598 (1990).

Другой способ получения соединения формулы (I), в которой R₃ означает группу а), исходя из соединения формулы (IV), содержащем R'₃, предшественник R₃, представлен на нижеприводимой схеме реакции:

СХЕМА 4

R' - метил или толил;

ТНР - тетрагидропиран-2-ил.

Превращение соединения формулы (XVIII) путем окисления может быть осуществлено, например, окислением по Swern.

Пример получения соединения формулы (II), в которой R'₃=а1), приводится ниже:

СХЕМА 5

Из таким образом полученного соединения формулы (XX) затем можно получать различные соединения формулы (II) путем замещения надлежащим образом первичного амина.

Для получения соединения формулы (I), в которой R₃ означает группу а2) или а3), также можно воздействовать соединением формулы (II), в которой R₃=а2) или а3), на соединение формулы (III); причем соединение формулы (II) получают согласно следующей схеме реакции, согласно приведенному примеру для а2):

СХЕМА 5BIS

Кислоты формулы:

позволяют получать соединения формулы (IV), в которой R'₃=c), путем воздействия на аминотиазол формулы (III).

Для получения соединения формулы (I), в которой R₃ означает группу b), можно воздействовать соединением формулы (II), в которой R₃=b), на соединение формулы (III); причем соединение формулы (II) или его сложный эфир получают согласно следующей схеме реакции:

СХЕМА 6

Соединение формулы (I), в которой R₃ означает группу b), также может быть получено следуя нижеприводимой схеме реакции, которая включает стадии схемы 3, адаптируя их к настоящему случаю:

СХЕМА 7

В конкретном случае, где получают соединение формулы (I), в которой R₃ означает группу b), с (C₁-C₄)-alk = (CH₂)₃, соединение формулы (IV), в которой R'₃ означает предшественник b), можно превращать в соединение формулы (I) согласно следующей схеме реакции:

СХЕМА 8

Соединение формулы (XXVII) также может быть получено путем воздействия иодбензойной кислоты на соединение формулы (III), затем путем воздействия проп-2-ен-1-ола на таким образом полученное соединение формулы (XXVIIbis):

Соединение формулы (I), в которой R₃ означает b), также может быть получено согласно следующей схеме реакции:

СХЕМА 9

Hal - атом галогена, предпочтительно, хлора.

Подобным образом также можно получать соединение формулы (I), в которой R₃=b), исходя из соединения формулы (II), получаемого согласно нижеприводимой схеме:

СХЕМА 10

Соединения формулы (II), в которой R₃=c), могут быть получены согласно Syn. Lett., 4, 379-380 (1998).

Способы получения соединений формулы (I), в которой R₃ означает группу d), осуществляют подобно таковым, описанным для получения соединений формулы (I), в которых R₃=b).

Для получения соединения формулы (I), в которой R₃ означает замещенную амидную группу (группы е) и f)), можно поступать согласно одной из нижеприводимых схем 11 или 12, которые иллюстрируют случай, где R₃=e1):

СХЕМА 11

СХЕМА 12

Согласно этой методике при использовании в качестве исходного продукта соединения формулы (XXXIIIbis), которое вводят во взаимодействие с диамином формулы NHR₄-(C₂-C₄)-alk-A, прямо получают соединение формулы (I) с R₃ = е1).

В конкретном случае, где R₃ означает группу f2) и G означает пиперидиновую группу, можно поступать согласно нижеприводимой схеме:

СХЕМА 13

Таким образом полученные соединения затем могут быть превращены в соединения, в которых NR₅R₆ имеет указанное для общей формулы (I) значение, путем удаления защиты и функционализации амина NR'₅R'₆ согласно известным специалисту способам.

Соединения формулы (XXXVIII) также могут быть получены из соединений формулы (XXXIIIbis) согласно нижеприводимой схеме:

Для получения соединения формулы (I), в которой R₃ означает группу f2) и G означает пиперидинил, также можно поступать согласно нижеприводимой схеме:

СХЕМА 14

Из таким образом полученного соединения формулы (XXXXI) затем можно получать различные соединения формулы (I), в которой R₃=f2), путем соответствующего замещения первичной аминогруппы.

Например, путем воздействия тетрагидропиран-4-она получают соединение формулы (I), в которой R₃ означает группу:

Для получения соединения формулы (I), в которой R₃ = e) или f), можно поступать согласно нижеприводимой схеме, которая иллюстрирует случай, где R₃ = f2) и G означает пиперидин:

СХЕМА 15

или, изменяя порядок первых стадий, поступают согласно следующей схеме:

СХЕМА 16

или согласно другой альтернативе:

Ph - фенил;

ТНР - тетрагидропиран-4-ил.

В способах, представленных на схемах 14, 15 и 16, в качестве защитной для азота группы можно использовать Вос, такой, как указанный, или любую другую защитную группу Gp, соответствующую, например, алканоильной группе, такой, как формил или ацетил, бензильной группе, 9-флуоренилметоксикарбонильной группе (Fmoc) или бензилоксикарбонильной группе или трет-бутоксикарбонильной группе (Вос).

Аминотиазолы формулы (III) получают известными способами, такими, как способы, описанные в документах: Европейский патент 518731, Европейский патент 611766 и Международная заявка на патент WO-99/15525.

В общем, тиомочевину вводят во взаимодействие с галогенсодержащим кетоном формулы 4 согласно следующей схеме реакции:

СХЕМА 17

Заместители R'₁ и R'₂ имеют вышеуказанные значения, то есть R'₁ и R'₂ означают соответственно R₁ и R₂, такие, как указанные для формулы (I), или группы-предшественники R₁ и R₂; Hal означает атом галогена, предпочтительно атом брома, хлора или иода.

Галогенсодержащие кетоны формулы 4 могут быть получены известными специалисту способами. Например, бромкетоны могут быть получены путем воздействия брома, бромида двухвалентной меди или фенилтриметиламмонийтрибромида (РТТ) на ацетофенон формулы 5:

в которой R'₁ и R'₂ имеют вышеуказанные значения, в органическом растворителе, таком, как этилацетат, хлорсодержащий растворитель или их смесь или еще спирт.

Когда производное ацетофенона формулы 5 является коммерчески недоступным, его можно получать различными способами:

- реакция по Фриделю-Крафтсу при использовании бензола, замещенного группами R'₁ и R'₂, который вводят во взаимодействие с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом в присутствии кислоты Льюиса, такой, как, например, AlCl₃ или TiCl₄;

- воздействие ацетилхлорида в присутствии палладия на бензол, замещенный группами R'₁ и R'₂, после депротонирования бензола, например, путем воздействия бутиллития, затем добавления хлорида цинка или иодида марганца. Эту методику используют для получения производного ацетофенона формулы 5, в которой R'₂ = R₂ = (С₁-С₄)-перфторалкил;

- перегруппировка по Fries: из производного ацетоксибензола формулы 6:

путем воздействия кислоты Льюиса получают производное гидроксиацетофенона формулы 7:

Гидроксильная функциональная группа соответствует группе R'₁, которую на последующей стадии можно превращать в группу -О-Z, такую, как (С₁-С₈)-алкоксил, трифторметоксигруппа, трифторэтоксигруппа, аллилоксигруппа, (С₃-С₈)-циклоалкилметоксигруппа, (С₃-С₈)-циклоалкилоксигруппа.

Превращение R'₁ в R₁ может быть осуществлено либо в случае аминотриазола формулы (III), либо в случае соединения формулы (I).

Производные бензола, замещенные группами R'₁ и R'₂, коммерчески доступны или их можно получать известными специалисту способами.

Например, для получения соединения, в котором R₁ означает группу -О-Z, такую, как указанная выше, поступают следующим образом:

СХЕМА 18

Можно также замещать производное галогенбензола согласно нижеприводимой схеме:

СХЕМА 19

В конкретном случае, где R₂ означает (С₁-С₄)-перфторалкил, можно также поступать согласно нижеприводимой схеме реакции:

СХЕМА 20

Кислоты формулы (II), в которой R'₃ означает R₃, представляющий собой простую эфирную группу, такую, как указанная для формулы (I) в виде а), описаны, в частности, в Arch. Pharm., 295, 292-304 (1962); Eur. J. Med. Chem., 26 (9), 675-686 (1994); J. Med. Chem., 45 (16), 3406-3417 (2002); и в документах: WO-02/53534; WO-01/00206; WO-96/21656; WO-00/39087; заявка на Европейский патент А-62504; заявка на Европейский патент А-393607; заявка на Европейский патент А-997465.

Кислоты формулы (II), в которой R'₃ означает R₃, представляющий собой группу b) или с), такую, как указанная для формулы (I), как правило, являются новыми. Эфиры 4-(1-метилпиперидин-4-ил)метилбензойной кислоты и 4-(1-этилпиперидин-4-ил)метилбензойной кислоты описываются в Pesticide Sciences, 44 (1), 96-102 (1995).

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (IIb):

в которой R'₃ означает R₃, выбираемый из группы b): (С₁-С₄)-alk-A или с): В, где группы А и В имеют указанные для формулы (I) значения, при условии, что, когда (С₁-С₄)-alk означает метилен, В отличается от пиперидинила; или R'₃ означает предшественник R₃, в частности, группу, в которой возможно имеющиеся аминогруппы и/или гидроксильные группы защищены.

Эфиры, в частности, (С₁-С₄)-алифатические или бензиловые эфиры, незамещенные или замещенные по фенилу метоксигруппой, кислот формулы (IIb), также являются новыми и составляют часть изобретения.

Кислоты формулы (II), в которой R'₃ означает R₃, представляющий собой группу е) или f), такие, как указанные для формулы (I), являются, как правило, новыми. Соединения формулы (II), в которой R₃ означает группу е1), описываются в документах: Международная заявка на патент WO-98/56760 и патент США 5411984.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (IIe):

в которой R'₃ означает R₃, выбираемый из группы, состоящей из е2), е3), f1), f2), f3), f4), f5), f6), таких, как указанные для формулы (I); или R'₃ означает группу-предшественник R₃, в частности, группу, в которой возможно присутствующие аминогруппы и/или гидроксильные группы защищены.

Эфиры, в частности, (С₁-С₄)-алифатические или бензиловые эфиры, незамещенные или замещенные по фенилу метоксигруппой, кислот формулы (IIe) также являются новыми и составляют часть изобретения.

В частности, кислоты формулы:

в которой G'p означает атом водорода или защитную для азота группу, такую, как Вос, Fmoc, бензилоксикарбонил, бензил или (С₁-С₄)-алканоил, а также их (С₁-С₄)-алкиловые эфиры формулы (XXXXIV) или их бензиловые эфиры, незамещенные или замещенные по фенилу метоксигруппой, являются новыми и составляют особый объект настоящего изобретения.

Промежуточные соединения формул (XXXXVI), (XXXXVII) и (XXXXVIII), пригодные для получения соединения формулы (XXXXV), также являются новыми.

Так, объектом настоящего изобретения также является соединение формулы (XXXXVIIIbis):

в которой аминогруппы являются свободными или защищены защитной группой, такой, как, например, группа Fmoc, бензил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или (С₁-С₄)-алканоил.

2-Аминотиазолы формулы (III), как правило, известны, в частности, из следующих документов: заявка на Европейский патент А-819681, заявка на Европейский патент А-44442 или Indian J. Chem., часть В, 26В (3), 287-289 (1987).

Промежуточные соединения формулы (IV), а именно соединения формулы Х, XIII, XIV, XVII, XVIII, XIX, XXVI, XXVII, XXVIIbis, XXIX, XXXIII, XXXIIIbis, XXXIV, XXXIVbis, XXXVIII, XXXX, XXXXIX, являются новыми и составляют другой объект настоящего изобретения.

Кроме того, промежуточные соединения формулы (IV), в которой группа R'₃ включает защищенную аминогруппу, а именно группу -NGp вместо группы -NR₅, также являются новыми.

Объектом изобретения также являются соединения формулы (IV):

в которой:

R'₁ и R'₂ означают соответственно R₁ или R₂ или предшественники R₁ и R₂, такие, как указанные для соединений формулы (I); в особенности R'₁ и R'₂ означают соответственно, R₁ и R₂;

R'₃ означает группу, выбираемую среди:

- -OPg, причем Pg означает защитную группу, такую, как трет-бутил, бензоил или арилсульфонил (фенилсульфонил, толилсульфонил или нафтилсульфонил);

- -О-(С₁-С₃)-alk-Q, причем Q означает диметоксиметил, диэтоксиметил или формил;

- -О-(С₂-С₄)-alk-ОХ, причем Х означает атом водорода, тетрагидропиранил или группу SO₂R', где R' является метилом или толилом;

- -(С₁-С₃)-alk-Q;

- -(C₁-C₄)-alk-Hal, причем Hal означает атом галогена;

- -I;

- -COOH; -COOR, где R означает атом водорода, (С₁-С₄)-алкил или бензил, незамещенный или замещенный по фенилу метоксигруппой;

- -CONH-(C₁-C₃)-alk-Q;

-

-

причем Gp означает защитную для азота группу, такую, как Fmoc, (С₁-С₄)-алканоил, бензил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил;

-

- а) а1) -О-(С₂-С₄)-alk-A';

a2) -O-(C₁-C₄)-alk-B';

a3) -O-E';

- b) -(C₁-C₄)-alk-A';

- c) -B';

- d) d1) -(C₁-C₄)-alk-NR₄-(C₂-C₃)-alk-A';

d2) -(C₁-C₄)-alk-NR₄-(C₁-C₃)-alk-B';

- e) e1) -CONR₄-(C₂-C₄)-alk-A';

e2) -CONR₄-(C₁-C₄)-alk-B';

e3) -CONR₄