Гидроксиалкилзамещенные пиридо-7-пиримидин-7-оны

Гидроксиалкилзамещенные пиридо-7-пиримидин-7-оны

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пиридопиримидинам и их производным. В частности, настоящее изобретение относится к 2,6-дизамещенным 7-оксо-пиридо[2,3-d]пиримидинам, к способу их получения, содержащим их фармацевтическим препаратам и к способам их применения.

Активированные митогеном протеинкиназы (АМП) представляют собой группу управляемых пролином серин/треонинкиназ, которые активируют свои субстраты путем двойного фосфорилирования. Киназы активируются множеством сигналов, включая обусловленные питательным и осмотическим стрессом, ультрафиолетовым излучением, факторами роста, эндотоксином и воспалительными цитокинами. Одной группой АМП киназ является группа киназ р38, которая включает различные изоформы (например, р38α, р39β, р38γ и р38δ). Киназы р38, а также другие киназы ответственны за фосфорилирование и активирование факторов транскрипции, и они активируются механическим и химическим стрессом, вызывающими воспаление цитокинами и бактериальным липополисахаридом.

Важнее, что было показано, что продукты фосфорилирования р38 опосредуют продуцирование воспалительных цитокинов, включая TNF и IL-1, и циклооксигеназы-2. Каждый из этих цитокинов участвует в многочисленных заболеваниях и патологических состояниях. Например, TNF-α является цитокином, продуцируемым преимущественно активированными моноцитами и макрофагами. Показано, что его избыточное и нерегулируемое продуцирование играет причинную роль в патогенезе ревматоидного артрита. Недавно было показано, что ингибирование продуцирования TNF можно широко использовать при лечении воспаления, воспалительной болезни кишечника, рассеянного склероза и астмы.

TNF также участвует в вирусных инфекциях, таких как ВИЧ, вирус гриппа и вирус герпеса, включая, наряду с другими, вирус простого герпеса типа 1 (ВПГ-1), вирус простого герпеса типа 2 (ВПГ-2), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус ветряной оспы (ВВО), вирус Эпштейна-Барра, вирус 6 герпеса человека (ВГЧ-6), вирус 7 герпеса человека (ВГЧ-7), вирус 8 герпеса человека (ВГЧ-8), ложное бешенство и ринотрахеит.

Аналогичным образом, IL-1 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и играет роль во многих патофизиологических реакциях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и снижение резорбции костей.

Кроме того, обнаружено участие р38 в ударе, болезни Альцгеймера, остеоартрите, повреждении легких, септическом шоке, ангиогенезе, дерматите, псориазе и атопическом дерматите. J. Exp.Opin. Ther. Patents, 2000, 70(1).

Ингибирование этих цитокинов путем ингибирования киназы р38 благоприятно при лечении, ослаблении и облегчении протекания многих из этих патологических состояний.

В публикации WO 96/34867 некоторые 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидин-7-оны, -7-имины и -7-тионы описаны как ингибиторы опосредуемой протеинтирозинкиназой пролиферации клеток. В публикации WO 96/15128 другие 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидины и нафтиридины также описаны как ингибиторы протеинтирозинкиназы. В публикации WO 98/33798 6-алкилпиридо[2,3-d]пиримидин-7-оны описаны как ингибиторы циклинзависимых киназ. В заявке ЕР 0278686 А1 некоторые 4-амино-пиридопиримидины описаны как ингибиторы дигидрофолатредуктазы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

Х¹ обозначает О, С=O или S(O)_n, где n равно 0, 1 или 2;

Ar¹ обозначает арил или гетероарил;

R¹ обозначает алкоксиалкил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гидроксиалкил или гидроксициклоалкил и

R² обозначает гидроксиалкил, оксоалкил или гидроксициклоалкил.

Хотя по данным ферментативного анализа in vitro известно, что некоторые замещенные пиридо-7-пиримидин-7-оны активны по отношению к р38 (см., например, патент US-2003-0171584-А1, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки), автор настоящего изобретения неожиданно и непредвиденно установил, что при анализе вызванного липополисахаридом (ЛПС) продуцирования цистеина в цельной крови человека соединения формулы I обладают значительно большей активностью, чем соединения, описанные ранее.

Соединения формулы I являются ингибиторами протеинкиназ и обладают эффективной активностью по отношению к р38 in vivo. Они являются селективными по отношению к киназе р38 по сравнению с циклинзависимыми киназами и тирозинкиназами. Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения заболеваний, опосредуемыми провоспалительными цитокинами, такими как TNF и IL-1. Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения опосредуемых р38 заболеваний или патологических состояний, в котором пациенту вводится терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

Если не указано иное, то приведенные ниже термины, использующиеся в описании и формуле изобретения, имеют указанные ниже значения.

"Алкоксиалкил" означает фрагмент формулы R^a-O-R^b-, в которой R^a обозначает алкил и R^b обозначает алкилен, определенные в настоящем изобретении. Типичные алкоксиалкильные группы включают, например, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

"Алкил" означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.п.

"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

"Арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, который необязательно независимо замещен одним или большим количеством заместителей, предпочтительно - одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу и ацил. Особенно предпочтительным заместителем арила является галоген. Более предпочтительно, если термин "арил" включает, но не ограничивается только ими, фенил, хлорфенил, фторфенил, дифторфенил (такой как 2,4- и 2,6-дифторфенил), метоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

"Циклоалкил" означает насыщенный одновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий в кольце от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, пиклогексил, 4-метил-циклогексил и т.п. Циклоалкил необязательно может быть замещен одним или большим количеством заместителей, предпочтительно - одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительно, если заместитель циклоалкила выбран из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, галоген, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу и анил. Особенно предпочтительная группа заместителей циклоалкила включает алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу и галоген. Наиболее предпочтительная группа заместителей циклоалкила включает алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу и галоген.

"Циклоалкилалкил" означает фрагмент формулы R^c-R^d-, в котором R^c обозначает циклоалкил и R^d обозначает алкилен, определенные в настоящем изобретении.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными галогенами являются фтор и хлор, фтор является особенно предпочтительным галогеном.

"Галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или большим количеством одинаковых или разных атомов галогенов, например -СН₂CF₃, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃ и т.п.

"Гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический радикал, содержащий в кольце от 5 до 12 атомов, включающий по меньшей мере одно ароматические кольцо, содержащее в кольце 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О, или S (предпочтительно - N или О), а остальными атомами кольца являются С, причем следует понимать, что положение присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо необязательно независимо замещено одним или большим количеством заместителей, предпочтительно - одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галогеналкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу и цианогруппу. Точнее, термин "гетероарил" включает, но не ограничивается только ими, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидроизохинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил и бензотиенил, имидазо[1,2-а]-пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил и их производные.

"Гетероциклил" означает насыщенный или ненасыщенный неароматический циклический радикал, содержащий в кольце от 3 до 8 атомов, в котором 1 или 2 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из группы, включающей N, О и S(O)_n (где n является целым числом, равным от 0 до 2), предпочтительно - N и О, а остальными атомами кольца являются С, где 1 или 2 атома С необязательно могут быть заменены на карбонильную группу. Гетероциклильное кольцо может быть необязательно независимо замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, цианоалкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, арилалкил, -(X)_n-C(O)R^e (где Х обозначает О или NR^f, n равно 0 или 1, R^e обозначает водород (где Х обозначает NR^f), алкил, галогеналкил, гидроксигруппу (где n равно 0), алкоксигруппу, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу или необязательно замещенный фенил и R^f обозначает Н или алкил), -алкилен-С(O)R^g (где R^g обозначает алкил, -OR^h или NRⁱR^j и R^h обозначает водород, алкил или галогеналкил и Rⁱ и R^j независимо обозначают водород или алкил), или - S(O)_nR^k (где n является целым числом, равным от 0 до 2), так что, если n равно 0, то R^k обозначает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и если n равно 1 или 2, то R^k обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу. Особенно предпочтительная группа заместителей гетероциклила включает алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, арилалкил и -S(O)_nR^k. Точнее, термин "гетероциклил" включает, но не ограничивается только ими, тетрагидрофуранил, пиридинил, тетрагидропиранил, пиперидиноил, N-петилпиперидин-3-ил, пиперазиноил, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидиноил, морфолиноил, тиоморфолиноил, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, 4-(1,1-диоксотетрагидро-2H-тиопиранил), пирролинил, имидазолинил, N-метансульфонилпиперидин-4-ил и их производные, каждый из которых необязательно может быть замещенным.

″Гидроксиалкил" означает алкильный фрагмент, определенный в настоящем изобретении одним или большим количеством, предпочтительно - одной, двумя или тремя гидроксигруппами, при условии, что один и тот же атом углерода не содержит более одной гидроксигруппы. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильный фрагмент, определенный в настоящем изобретении, в котором 1, 2 или 3 атома водорода в циклоалкильном радикале замещены гидроксигруппой. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, 2-, 3- и 4-гидроксициклогексил и т.п.

"Отщепляющаяся группа" имеет значение, которое обычно связывают с ней в области синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, способную замещаться нуклеофилом, и включает галоген (такой как хлор, бром и йод), алкансульфонилоксигруппу, аренсульфонилоксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетоксигруппу), арилкарбонилоксигруппу, мезилоксигруппу, тозилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу, арилоксигруппу (например, 2,4-динитрофеноксигруппу), метоксигруппу, N,O-диметилгидроксиламиногруппу и т.п.

"Необязательно замещенный фенил" означает фенильное кольцо, которое необязательно независимо замещено одним или большим количеством заместителей, предпочтительно - одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу и ацил.

"Оксоалкил" означает алкильную группу, которая замещена одним или большим количеством фрагментов, содержащих карбонильный атом кислорода (т.е. =O), такую как фрагмент формулы R^z-C(=O)-R^Y, в котором R^Y обозначает алкилен и R^z обозначает алкил. Типичные оксоалкильные группы включают 2-пропанон-3-ил, 2-метил-3-бутанон-4-ил и т.п.

"Фармацевтически приемлемый инертный наполнитель" означает инертный наполнитель, который применим при изготовлении фармацевтической композиции, который обычно является безопасным, нетоксичным и не является биологически или в другом отношении нежелательным и включает инертные наполнители, которые приемлемы для применения в ветеринарных и фармацевтических препаратах. "Фармацевтически приемлемый инертный наполнитель" при использовании в описании и формуле изобретения включает один или более чем один такой инертный наполнитель.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) молекулярные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсульфоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образующиеся, когда кислотный протон, содержащийся в исходном соединении или замещается ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом аммония; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

Термин "пролекарство" означает любое соединение, которое выделяет активное исходное лекарственное вещество, соответствующее формуле I in vivo, когда такое пролекарство вводится млекопитающему. Пролекарства соединения формулы I получают модификацией одной или большего количества функциональных групп, содержащихся в соединении формулы I, выполняемой таким образом, что модификация(-ции) могут быть расщеплены in vivo с выделением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидроксигруппа, аминогруппа, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении формулы I связывается с любой группой, которая может быть отщеплена in vivo с восстановлением свободной гидроксигруппы, аминогруппы или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются только ими, сложноэфирные (например, ацетатные, диалкиламиноацетатные, формиатные, фосфатные, сульфатные и бензоатные производные) и карбаматные (например, N,N-диметиламинокарбонил) производные функциональных гидроксигрупп соединений формулы I, N-ацилпроизводные (например, N-ацетильные), сложноэфирные группы (например, этиловые сложноэфирные, морфолиноэтанольные сложноэфирные) функциональных карбоксигрупп, N-ацильные производные (например, N-ацетильные), N-основания Манниха, шиффовы основания и енаминоны функциональных аминогрупп, оксимы, ацетали, кетали и сложные эфиры енольных форм функциональных кетонных и альдегидных групп соединений формулы I и т.п., см. публикацию Bundegaard, Н. "Design of Prodrugs" p.1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).

"Защитная группа" означает группу атомов, которая при присоединении к реакционноспособной группе молекулы маскирует, уменьшает или исключает ее реакционную способность. Примеры защитных групп приведены в публикациях Green and Wins, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2" ed. 1991) и Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Типичные защитные группы аминогруппы включают формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (БЗК), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (ТМС), 2-триметилсилилэтансульфонил (СЭС), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоенилметилоксикарбонил (ФМОК), нитроверитрилоксикарбонил (НВОК) и т.п. Типичные защитные группы гидроксигрупп включают такие, при использовании которых гидроксигруппы ацилируются или алкилируются, так что образуются бензиловый или тритиловый простые эфиры, а также алкиловые простые эфиры, тетрагидропираниловые простые эфиры, триалкилсилиловые простые эфиры и аллиловые простые эфиры.

"Лечение" заболевания включает: (1) предупреждение заболевания, т.е. недопущение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, у которого может возникнуть заболевание или которое предрасположен к нему, но у которого не ощущаются или не наблюдаются симптомы заболевания; (2) подавление заболевания, т.е. приостановка развития заболевания или его клинических симптомов, или (3) излечение заболевания, т.е. обеспечение регрессии заболевания или его клинических симптомов.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания является достаточным для проведения лечения этого заболевания. "Терапевтически эффективное количество" будет меняться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, массы и т.п. подвергающегося лечению млекопитающего.

Термины "обработка", "приведение в соприкосновение" и "введение в реакцию" применительно к химической реакции означают прибавление или смешивание двух или большего количества реагентов при соответствующих условиях для получения указанного и/или необходимого продукта. Следует понимать, что реакция, которая приводит к указанному и/или необходимому продукту, необязательно приводит к нему непосредственно исходя из комбинации двух реагентов, которые были прибавлены первоначально, т.е. могут существовать один или большее количество промежуточных продуктов, которые образуются в смеси и которые в конечном счете приводят к образованию указанного и/или необходимого продукта.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Обычно сольватированные формы, включая гидратированные формы, эквивалентны несольватированным формам, и подразумевается, что они входят в объем настоящего изобретения. В дополнение к соединениям, описанным выше, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все таутомерные формы. Кроме того, настоящее изобретение также включает все фармацевтически приемлемые соли этих соединений и все стереоизомеры в виде чистых хиральных форм и рацемических смесей и других форм смесей.

Соединения формулы I также могут образовывать фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. Все эти формы входят в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами соединений формулы I включают соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, йодистоводородная, фосфористая и т.п., а также соли, образованные с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алканоевые кислоты, гидроксиалканоевые кислоты, алкандиоевые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.п. Такие соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п. и глюконат, галактуронат (см., например, Berge et al., J. of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)).

Молекулярные соли основных соединений с кислотами можно получить по реакции свободного основания с количеством кислоты, достаточном для получения соли, проводимой обычным образом. Свободное основание можно выделить по реакции соли с основанием с выделением полученного основания, проводимой обычным образом. Свободное основание немного отличается от соответствующей соли по своим физическим характеристикам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном для задач настоящего изобретения соли эквивалентны соответствующим свободным основаниям.

В одном варианте осуществления Ar¹ обозначает арил. Особенно предпочтительным Ar¹ является необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления Ar¹ обозначает фенил, необязательно один или большее количество раз замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом или алкоксигруппой. Более предпочтительным Ar¹ является дизамещенный фенил, такой как 2,4-дизамещенный фенил. Еще более предпочтительным Ar¹ является 2,4-дигалогензамещенный фенил. Особенно предпочтительным Ar¹ является 2,4-дифторфенил.

В еще одном варианте осуществления Х¹ обозначает О.

В другом варианте осуществления R¹ обозначает алкоксиалкил, алкил, циклоалкил, пиклоалкилалкил, гидроксиалкил или гетероциклил. В этой группе особенно предпочтительные R¹ включают необязательно замещенный тетрагидропиранил, 1-метил-2-метоксиэтил, необязательно замещенный циклопентил, необязательно замещенный циклопропил, изопропил, необязательно замещенный циклогексил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-2-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-3-гидроксипропил, 1-метилпропил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил, N-метансульфонил пиперидинил, этил, метил, 2-гидроксипропил, неопентил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 1-(гидроксиметил)пропил, 2-метилпропил, циклопропилметил, необязательно замещенный циклобутил, 1,2-диметил-2-гидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил.

В еще одном варианте осуществления предпочтительный R¹ включает гидроксиалкил, а 2-гидрокси-1-метилэтил является особенно предпочтительным R¹. Особенно предпочтительный R¹ включает энантиомерно обогащенный 2-гидрокси-1-метилэтил, т.е. (R)- и (S)- 2-гидрокси-1-метилэтил.

В одном конкретном варианте осуществления R² обозначает 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-гидроксипропил или 2-оксопропил.

В другом варианте осуществления R² обозначает гидроксиалкил. В этой группе особенно предпочтительный R² обозначает 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и 1-(2-гидроксиэтил)-3-гидроксипропил. Еще более предпочтительный R² обозначает 2-гидроксипропил. В другом варианте осуществления R² обозначает оксоалкил.

Кроме того, комбинации предпочтительных групп, описанных в настоящем изобретении, образуют другие предпочтительные варианты осуществления. Например, в одном особенно предпочтительном варианте осуществления R¹ обозначает (R)- или (S)-2-гидрокси-1-метилэтил, R² обозначает (R)- или (S)-2-гидроксипропил или 2-оксопропил, Х¹ обозначает О и Ar¹ обозначает 2,4-дифторфенил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой Ar¹ обозначает арил и Х¹ обозначает О. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой Ar¹ обозначает арил, Х¹ обозначает О и R¹ обозначает алкоксиалкил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил или гетероциклил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой Аг¹ обозначает арил, Х¹ обозначает О и R¹ обозначает тетрагидропиранил, 1-метил-2-метоксиэтил, циклопентил, циклопропил, изопропил, циклогексил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-2-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-3-гидроксипропил, 1-метилпропил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил, N-метансульфонил пиперидинил, этил, метил, 2-гидроксипропил, неопентил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 1-(гидроксиметил)пропил, 2-метилпропил, циклопропилметил, циклобутил, 1,2-диметил-2-гидроксипропил или 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой Ar¹ обозначает арил, Х¹ обозначает О, R¹ обозначает тетрагидропиранил, 1-метил-2-метоксиэтил, циклопентил, циклопропил, изопропил, циклогексил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-2-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-3-гидроксипропил, 1-метилпропил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил, N-метансульфонил пиперидинил, этил, метил, 2-гидроксипропил, неопентил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 1-(гидроксиметил)пропил, 2-метилпропил, циклопропилметил, циклобутил, 1,2-диметил-2-гидроксипропил или 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил и R² обозначает 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-гидроксипропил или 2-оксопропил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой Ar¹ обозначает арил, Х¹ обозначает О, R¹ обозначает (R)-2-гидрокси-1-метилэтил или (S)-2-гидрокси-1-метилэтил и R² обозначает 2-оксопропил, (R)-2-гидроксипропил или (S)-2-гидроксипропил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой Ar¹ обозначает арил, Х¹ обозначает О и R¹ обозначает гидроксиалкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой Ar¹ обозначает арил, Х¹ обозначает О, R¹ обозначает гидроксиалкил и R² обозначает гидроксиалкил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой Ar¹ обозначает арил, Х¹ обозначает О, R¹ обозначает гидроксиалкил и R² обозначает 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил или 1-(2-гидроксиэтил)-3-гидроксипропил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой Ar¹ обозначает арил, Х¹ обозначает О, R¹ обозначает (R)-2-гидрокси-1-метилэтил и R² обозначает (R)-2-гидроксипропил;

R¹ обозначает (R)-2-гидрокси-1-метилэтил и R² обозначает (S)-2-гидроксипропил;

R¹ обозначает (S)-2-гидрокси-1-метилэтил и R² обозначает (R)-2-гидроксипропил или

R¹ обозначает (S)-2-гидрокси-1-метилэтил и R² обозначает (S)-2-гидроксипропил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой R¹ обозначает гидроксиалкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой R¹ обозначает гидроксиалкил и R² обозначает гидроксиалкил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой R¹ обозначает гидроксиалкил, R² обозначает гидроксиалкил и Ar обозначает арил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой R² обозначает гидроксиалкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут иметь формулу

в которой

m равно от 0 до 4;

все R³ обозначают алкил, галоген, алкоксигруппу или галогеналкил и

R¹ и R² являются такими, как описано в настоящем изобретении.

В конкретных вариантах осуществления m равно 1 и R³ обозначает галоген.

В других вариантах осуществления m равно 2 и R³ обозначает галоген.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы II, в которой R¹ обозначает алкоксиалкил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил или гетероциклил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы II, в которой R¹ обозначает тетрагидропиранил, 1-метил-2-метоксиэтил, циклопентил, циклопропил, изопропил, циклогексил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-2-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-3-гидроксипропил, 1-метилпропил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил, N-метансульфонил пиперидинил, этил, метил, 2-гидроксипропил, неопентил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 1-(гидроксиметил)пропил, 2-метилпропил, циклопропилметил, циклобутил, 1,2-диметил-2-гидроксипропил или 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы II, в которой R¹ обозначает тетрагидропиранил, 1-метил-2-метоксиэтил, циклопентил, циклопропил, изопропил, циклогексил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-2-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-3-гидроксипропил, 1-метилпропил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил, N-метансульфонил пиперидинил, этил, метил, 2-гидроксипропил, неопентил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 1-(гидроксиметил)пропил, 2-метилпропил, циклопропилметил, циклобутил, 1,2-диметил-2-гидроксипропил или 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил и R² обозначает 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-гидроксипропил или 2-оксопропил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы II, в которой R¹ обозначает (R)-2-гидрокси-1-метилэтил или (S)-2-гидрокси-1-метилэтил и R² обозначает 2-оксопропил, (R)-2-гидроксипропил или (S)-2-гидроксипропил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы II, в которой R¹ и R² обозначают гидроксиалкил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы II, в которой

R¹ обозначает (R)-2-гидрокси-1-метилэтил и R² обозначает (R)-2-гидроксипропил;

R¹ обозначает (R)-2-гидрокси-1-метилэтил и R² обозначает (S)-2-гидроксипропил;

R¹ обозначает (S)-2-гидрокси-1-метилэтил и R² обозначает (R)-2-гидроксипропил или

R¹ обозначает (S)-2-гидрокси-1-метилэтил и R² обозначает (S)-2-гидроксипропил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы II, в которой R¹ и R² обозначают гидроксиалкил, n равно 1 и R³ обозначает галоген.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы II, в которой R¹ и R² обозначают гидроксиалкил, n равно 2 и R³ обозначает галоген.

Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, приведены в таблице I.

Хотя формы настоящего изобретения образуют предпочтительные в настоящее время варианты осуществления, возможны и многие другие. В настоящем описании не предполагается указать все возможные эквивалентные формы и модификации настоящего изобретения. Следует понимать, что положения, использованные в настоящем описании, являются лишь описательными, а не ограничивающими, и что можно вносить различные изменения без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с помощью множества методик, включая методики, приведенные в переуступленном патенте US-2003-0171584-A1, который ранее был включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. В одном варианте осуществления настоящего изобретения используется методика получения соединений формулы I, представленная ниже на схеме 1. Следует понимать, что, хотя на схеме часто приведены конкретные структуры, способы, предлагаемые в настоящем изобретении, широко применимы к аналогичным соединениям формулы I с учетом введения защитных групп в реакционноспособные функциональные группы и удаления этих групп по методикам, стандартным для органической химии. Например, гидроксигруппы для исключения нежелательных побочных реакций иногда необходимо защитить (например, превратить в простые или сложные эфирные) при химических реакциях, затрагивающих другие центры молекулы. Затем защитная группа гидроксигруппы удаляется с получением свободной гидроксигруппы. Аналогичным образом, аминогруппы и карбоксигруппы (например, путем получения производных) можно защитить от нежелательных побочных реакций. Типичные защитные группы и способы из введения и отщепления полностью описаны в указанных выше публикациях Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, и Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996).

Схема 1

Обработка соединения формулы Ia гидроксиалкиламином (R²-NH₂) дает соединение формулы Ib. Эту реакцию обычно проводят в растворителе, который является инертным при условиях проведения реакции, предпочтительно - галогенированном алифатическом углеводороде, предпочтительно - дихлорметане, необязательно галогенированном ароматическом углеводороде или циклическом или простом эфире с открытой цепью, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), формамиде или низшем алканоле. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от примерно -20 до примерно 120°С, обычно - примерно при 0°С. К реакционной смеси часто прибавляют основание, такое как триалкиламин, предпочтительно - триэтиламин.

Восстановление соединения формулы Ib дает спирт формулы Ic. Это восстановление обычно проводят с использованием алюмогидрида лития способом, хорошо известным специалистам в данной области техники (например, в растворителе, который является инертным при условиях проведения восстановления, предпочтительно - в циклическом или простом эфире с открытой цепью, предпочтительно - ТГФ, при температуре от примерно -20 до примерно 70°С, предпочтительно - от примерно 0°С до примерно комнатной температуры (КТ)).

Окисление спирта формулы Ic дает карбоксальдегид формулы Id. Окисление обычно выполняют диоксидом марганца, хотя можно использо