Пиразоло[3,4-b]пиридиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстераз

Пиразоло[3,4-b]пиридиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстераз

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пиразолопиридиновым соединениям, способам их получения, промежуточным соединениям, используемым в этих способах, и фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Данное изобретение также относится к применению пиразолопиридиновых соединений в терапии, например, в качестве ингибиторов фосфодиэстераз (ФДЭ) и/или для лечения и/или профилактики воспалительных и/или аллергических заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма, ревматоидный артрит или аллергический ринит.

В US 3979399, US 3840546 и US 3966746 (E.R.Squibb & Sons) раскрыты 4-аминопроизводные пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамидов, где 4-аминогруппа NR₃R₄ может быть ациклической аминогруппой, где R₃ и R₄ может каждый представлять собой водород, низший алкил (например бутил), фенил и так далее; альтернативно, NR₃R₄ может представлять собой 3-6-членную гетероциклическую группу, такую как пирролидино, пиперидино и пиперазино. Эти соединения раскрыты как депрессанты центральной нервной системы, полезные в качестве успокоительных, анальгетических и гипотензивных агентов.

В US 3925388, US 3856799, US 3833594 и US 3755340 (E.R.Squibb & Sons) раскрыты 4-аминопроизводные пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновых кислот и сложных эфиров. 4-Аминогруппа NR₃R₄ может представлять собой ациклическую аминогруппу, где R₃ и R₄ может каждый представлять собой водород, низший алкил (например бутил), фенил и так далее; альтернативно, NR₃R₄ может представлять собой 5-6-членную гетероциклическую группу, в которой присутствует дополнительный атом азота, такую как пирролидино, пиперидино, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил или пиперазинил. Эти соединения упомянуты как являющиеся депрессантами центральной нервной системы, полезные в качестве успокоительных агентов или транквилизаторов, как имеющие противовоспалительные и анальгетические свойства. Эти соединения упомянуты как увеличивающие внутриклеточную концентрацию аденозин-3',5'-циклического монофосфата и для облегчения симптомов астмы.

В Н. Hoehn et al., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9(2), 235-253 раскрыт ряд производных 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты с заместителями 4-гидрокси, 4-хлоро, 4-алкокси, 4-гидразино и 4-амино.

В СА 1003419, СН 553799 и T.Denzel, Archiv der Pharmazie, 1974, 307(3), 177-186 раскрыты 4,5-дизамещенные 1H-пиразоло[3,4-b]пиридины, незамещенные по положению 1.

В US 3833598 и GB 1417489 (E.R.Squibb & Sons) раскрыты 4-аминопроизводные пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновых кислот и сложных эфиров. 4-Аминогруппа NR₃R₄ может быть ациклической аминогруппой, где R₃ и R₄ может каждый представлять собой водород, низший алкил, R₆, R₇-фенил и так далее; или NR₃R₄ может представлять собой 5-6-членную гетероциклическую группу, в которой присутствует дополнительный атом азота, то есть возможно замещенный пирролидино, пиперидино, пиразолил, дигидропиридазинил или пиперазинил. В 5-м положении пиразоло[3,4-b]пиридина есть группа R₅, которая представляет собой водород, низший алкил, фенил, фенил-низший алкил) или галоген; R₅ предпочтительно представляет собой водород, метил или хлор. Эти соединения упомянуты как являющиеся депрессантами центральной нервной системы, полезные в качестве транквилизаторов или успокоительных агентов для облегчения тревожных состояний и состояний напряженности. Эти соединения также упомянуты как увеличивающие внутриклеточную концентрацию аденозин-3',5'-циклического монофосфата и для облегчения симптомов астмы. Эти соединения также упомянуты как имеющие противовоспалительные свойства и как являющиеся полезными в качестве противовоспалительных агентов, например, для уменьшения местных воспалительных состояний, таких как те, которые имеют отечную природу или являются результатом пролиферации соединительной ткани у различных видов млекопитающих, таких как крысы и собаки.

В US 4115394 и GB 1511006 (E.R.Squibb & Sons) раскрыты 4-аминопроизводные 6-фенил-пиразоло[3,4-b]пиридинов. 4-Аминогруппа,, NR₃R₄ представляет собой ациклическую аминогруппу, где R₃ и R₄ может каждый представлять собой водород, низший алкил, фенил, фенил-низший алкил) или замещенный фенил. В 5-ом положении пиразоло[3,4-b]пиридина есть группа R₅, которая представляет собой водород, низший алкил, фенил или фенил-низший алкил); R₃ предпочтительно представляет собой водород. Эти соединения упомянуты как имеющие противовоспалительные свойства и как являющиеся полезными в качестве противовоспалительных агентов, например, для уменьшения местных воспалительных состояний, таких как те, которые имеют отечную природу или являющиеся результатом пролиферации соединительной ткани у различных видов млекопитающих, таких как крысы и собаки. Эти соединения также упомянуты (а) как имеющие диуретическую активность и (б) как увеличивающие внутриклеточную концентрацию аденозин-3',5'-циклического монофосфата и для облегчения симптомов астмы.

В выложенной заявке Японии JP-2002-20386-A (Ono Yakuhin Кодуо КК), опубликованной 23 января 2002, раскрыты пиразолопиридиновые соединения следующей формулы:

где R¹ означает 1) группу -OR⁶, 2) группу -SR⁷, 3) группу С_2-8алкинил, 4) группу нитро, 5) группу циано, 6) группу C_1-8алкил, замещенную группой гидрокси, или группу C_1-8алкокси, 7) группу фенил, 8) группу -C(O)R⁸, 9) группу -SO₂NR⁹R¹⁰, 10) группу -NR¹¹SO₂R¹², 11) группу -NR¹³C(O)R¹⁴ или 12) группу -CH=NR¹⁵. R⁶ и R⁷ означают 1) атом водорода, 2) группу С_1-8алкил, 3) группу С_1-8алкил, замещенную группой С_1-8алкокси, 4) группу тригалогенометил, 5) группу С_3-7циклоалкил, 6) группу С_1-8алкил, замещенную фенильной группой, или 7) 3-15-членное моно-, ди- или трициклическое гетерокольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-3 атома кислорода и/или 1-3 атома серы. R² означает 1) атом водорода или 2) группу С_1-8алкокси. R³ означает 1) атом водорода или 2) группу С_1-8алкил. R⁴ означает 1) атом водорода, 2) группу С_1-8алкил, 3) группу С_3-7циклоалкил, 4) группу С_1-8алкил, замещенную группой С_3-7циклоалкил, 5) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, или 6) 3-15-членное моно-, ди- или три циклическое гетерокольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-3 атома кислорода и/или 1-3 атома серы. R⁵ означает 1) атом водорода, 2) группу С_1-8алкил, 3) группу С_3-7циклоалкил, 4) группу С_1-8алкил, замещенную группой С_3-7циклоалкил, или 5) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. В группе R³ предпочтительным является атом водорода. В группе R⁴ предпочтительными являются метил, этил, циклопропил, циклобутил или циклопентил. Соединения по JP-2002-20386-A упомянуты как имеющие ингибирующую ФДЭ-4 активность и как являющиеся полезными в предотвращении и/или лечении воспалительных заболеваний и многих других заболеваний.

В ЕР 0076035 А1 (ICI Americas) раскрыты пиразоло[3,4-b]пиридиновые производные как депрессанты центральной нервной системы, полезные в качестве транквилизаторов или успокоительных агентов для облегчения тревожных состояний и состояний напряженности.

Известно соединение картазолат, этил-1-этил-4-н-бутиламино-1H-пиразоло[3,4-b]-пиридин-5-карбоксилат. В J.W. Daly et al., Med. Chem. Res., 1994, 4, 293-306 и D. Shi et al., Drug Development Research, 1997, 42, 41-56 раскрыт ряд 4-(амино)замещенных производных 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, включая этил-4-циклопентиламино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат, и их аффинности и антагонистические активности в отношении А₁- и А_2А-аденозиновых рецепторов, и в последней статье раскрыты их аффинности в отношении различных сайтов связывания GABA_A-рецепторного канала. В S. Schenone et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2529-2531, и F. Bondavalli et al., J. Med. Chem., 2002, vol. 45 (Issue 22, 24 October 2002, которые, как утверждают, опубликованы в Интернете 09/24/2002), pp.4875-4887, раскрыт ряд этиловых эфиров 4-амино-1-(2-хлор-2-фенилэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты в качестве лигандов А1-аденозинового рецептора.

В WO 02/060900 A2 раскрыт в качестве антагонистов МСР-1 (моноцитарного хемотаксического белка - 1) для лечения аллергических, воспалительных или аутоиммунных расстройств или заболеваний ряд бициклических гетероциклических соединений с заместителем -C(O)-NR⁴-C(O)-N^R5R⁶, включая изоксазоло[5,4-b]пиридины и 1H-пиразоло[3,4-b]пиридины (названные как пиразоло[5,4-b]пиридины) с группой -C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶ в качестве 5-заместителя и возможно замещенных по 1-му, 3-му, 4-му и/или 6-му положениям. Бициклические гетероциклические соединения с заместителем -С(O)NH₂ вместо заместителя -C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶, как утверждается, раскрыты в WO 02/060900 в качестве промежуточных соединений в синтезе -С(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶-замещенных соединений.

В S.S.Chakravorti et al., Indian J. Chem., 1978, 16B(2), 161-3 раскрыты соединения 4-гидрокси-1,3-дифенил-5-(3',4'-дигидроизохинол-1'-ил)-пиразоло[3,4-b]пиридин и 1,3-дифенил-4-гидрокси-5-(3'-метил-3',4'-дигидроизохинол-1'-ил)-пиразоло[3,4-b]пиридин. Эти два соединения были протестированы на антифиляриальную активность, но было обнаружено, что они не имеют значительной микрофилярицидной активности.

В G. Sabitha et al., Synthetic Commun., 1999, 29(4), 655-665 раскрыт путь синтеза для 5-замещенных-6-амино-1-фенил-3-(метил или фенил)-пиразоло[3,4-b]пиридинов, где 5-заместитель пиразоло[3,4-b]пиридина представляет собой бензимидазол-2-ил, 5-хлор-бензоксазол-2-ил или бензотиазол-2-ил. Хотя было продекларировано, что эти молекулы являются "биологически интересными", однако нигде не раскрыто, что эти соединения были тестированы в каких-либо фармакологических тестах, и нигде не раскрыта какая-либо общая или специфическая биологическая активность этих соединений.

8-го апреля 2003, Chemical Abstracts (CAS) зарегистрировали в их базе данных соединение с регистрационным номером CAS 502143-17-1, имеющее химическое название "N-бутил-5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин" и имеющее лабораторный код NSC 235755. На 5-е ноября 2003 регистрация в CAS для этого соединения не была ассоциирована ни с какими литературными ссылками, и, таким образом, оказывается, что на 5-е ноября 2003 не раскрыты химический синтез и применения этого соединения. Структура этого соединения из базы данных CAS является следующей:

Желательно найти новые соединения, которые связываются с фосфодиэстеразой типа IV (ФДЭ-4) и предпочтительно ингибируют ее.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его соль (в частности, его фармацевтически приемлемая соль):

где:

R¹ представляет собой С_1-4алкил, C_1-3фторалкил или -(СН₂)₂OH;

R² представляет собой атом водорода (Н), метил или С₁фторалкил;

R³ представляет собой возможно замещенный разветвленный С_3-6алкил, возможно замещенный С_3-8циклоалкил, возможно замещенный мононенасыщенный С_5-7циклоалкенил, возможно замещенный фенил или возможно замещенную гетероциклическую группу суб-формулы (аа), (bb) или (cc):

где n¹ и n² независимо представляют собой 1 или 2; и Y представляет собой О, S, SO₂ или NR⁴; где R⁴ представляет собой атом водорода (Н), С_1-2алкил, C_1-2фторалкил, CH₂C(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)-С_1-2алкил или С(O)-С₁фторалкил;

где в R³ возможно замещенный разветвленный С_3-6алкил возможно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой оксо (=O), ОН, С_1-2алкокси или С_1-2фторалкокси, и где любой такой заместитель не является заместителем по атому углерода R³, соединенному (связанному) с группой -NH- формулы (I);

где в R³ фенил возможно замещен одним заместителем, представляющим собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси или циано, или двумя или тремя заместителями фторо;

где в R³ С_3-8циклоалкильная или гетероциклическая группа суб-формулы (аа), (bb) или (cc) возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой (например, представляющими собой) оксо (=O); ОН; С_1-2алкокси; С_1-2фторалкокси; NHR²¹, где R²¹ представляет собой атом водорода (Н) или С_1-4алкил с прямой цепью; С_1-2алкил; С_1-2фторалкил (например, С₁фторалкил, такой как -CH₂F или -CHF₂); -СН₂ОН; -СН₂CH₂ОН; -CH₂NHR²², где R²² представляет собой Н или С_1-2алкил; -C(O)OR²³, где R²³ представляет собой Н или С_1-2алкил; -C(O)NHR²⁴, где R²⁴ представляет собой Н или С_1-2алкил; -C(O)R²⁵, где R²⁵ представляет собой С_1-2алкил; фторо; гидроксиимино (=N-OH); или (С_1-4алкокси)имино (=N-OR²⁶, где R²⁶ представляет собой С_1-4алкил); и где любой заместитель ОН, алкокси, фторалкокси или NHR²¹ не является замещенным по кольцевому атому углерода R³, соединенному (связанному) с группой -NH- формулы (I), и не является замещенным по любому кольцевому атому углерода R³, связанному с группой Y гетероциклической группы (аа), (bb) или (cc);

и где если R³ является возможно замещенным мононенасыщенным С_5-7циклоалкенилом, то этот циклоалкенил возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо или С_1-2алкил, при условии, что если имеются два заместителя, то они оба не представляют собой С₂алкил, и кольцевой атом углерода R³, связанный с группой -NH-формулы (I), не участвует в двойной связи циклоалкенила;

и R^3a представляет собой атом водорода (Н) или C_1-3алкил с прямой цепью;

при условии, что если R^3a представляет собой С_1-3алкил, то R³ представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, циклогексил (то есть незамещенный), 3-гидрокси-циклогексил, 4-оксо-циклогексил или 4-(гидроксиимино)-циклогексил;

и где Het соответствует суб-формуле (i), (ii), (iii), (iv) или (v):

где:

W¹, W², W⁴ и W⁵ представляют собой N; и W³ представляет собой NR^W;

X¹, X³ и X⁴ представляют собой N или CR^X; X² представляет собой О, S или NR^X; и X⁵ представляет собой CR^X1R^X2 или CR^X3R^X4;

Y¹, Y² и Y³ представляют собой CR^Y или N; Y⁴ представляет собой О, S или NR^Y; и Y⁵ представляет собой CR^Y1R^Y2;

Z¹ и Z⁵ представляют собой О, S или NR²; и Z², Z³ и Z⁴ представляют собой N или CR^Z,

где:

R^W представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил;

R^X, R^X2, R^Y и R^Y2 независимо представляют собой:

атом водорода (Н);

C_1-8алкил;

С_3-6циклоалкил, возможно замещенный одной или двумя С_1-2алкильными группами и/или одной группой оксо (=O);

-(CH₂)_n ^2a-C_3-6циклоалкил, возможно замещенный по группировке -(CH₂)_n ^2a- или по С_3-6циклоалкильной группировке С_1-2алкильной группой или возможно замещенный по С_3-6циклоалкильной группировке группой -СН₂С(O)NHC_1-2алкил, где n^2a представляет собой 1, 2 или 3;

-(CH₂)n³-S(O)₂-R⁵, -СН(С_1-2алкил)-S(O)₂-R⁵, -CMe₂-S(O)₂-R⁵ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -S(O)₂-R⁵, где n³ представляет собой 1 или 2;

и R⁵ представляет собой С_1-4алкил (например C_1-3алкил), -NR¹⁵R¹⁶, фенил, пиридинил, связанный с атомом углерода, или бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо, хлоро, C_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси, С₁фторалкокси или ОН, и где пиридинил возможно замещен одной группой метил, метокси или ОН (включая его любой таутомер);

где R¹⁵ представляет собой Н, С_1-4алкил (например С_1-2алкил), фенил, бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси), СН(Ме)Ph или пиридинил, связанный с атомом углерода, возможно замещенный одной группой метил, метокси или ОН (включая его любой таутомер);

и R¹⁶ представляет собой Н или С_1-2алкил;

или где R¹⁵ и R¹⁶ вместе представляют собой -(СН₂)_n ^3a-Х^3a-С(CH₂)_n ^3b-, где n^3b и n³'⁰ независимо представляют собой 2 или 3, и X³³ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR^8a, где R^8a представляет собой Н или С_1-2алкил, ацетил, -S(O)₂Me или фенил, и где кольцо, образованное NR¹⁵R¹⁶, возможно замещено по кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой метил или оксо (=O);

-(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, -СН(C_1-2алкил)-NR⁶R⁷, -CMe₂-NR⁶R⁷ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -NR⁶R⁷, где n⁴ представляет собой 0, 1, 2 или 3;

и R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, С_1-6алкил (например, С_1-4алкил), С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, -C(O)R¹⁷, -S(O)₂R¹⁸, фенил, бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси) или пиридинил, связанный с атомом углерода, возможно замещенный одной группой метил, метокси или ОН (включая его любой таутомер);

и где R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляют собой С_1-6алкил (например, С_1-4алкил, или С_1-2алкил, или изопропил, или н-пропил), С_3-6циклоалкил, возможно замещенный 5-членный гетероарил, представляющий собой фурил (фуранил, например 2-фурил), или 1,3-оксазолил, или изоксазолил, или оксадиазолил, или тиенил (например, 2- или 3-тиенил), или 1,3-тиазолил, или изотиазолил, или пирролил, или имидазолил, или пиразолил (все независимо возможно замещены одной группой оксо и/или одной либо двумя группами метил), или фенил, или бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси, С₁фторалкокси или ОН), или пиридинил, связанный с атомом углерода, возможно замещенный одной группой метил, метокси или ОН (включая его любой таутомер);

или R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁵-X⁵-(CH₂)_n ⁶-, где n⁵ и n⁶ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁵ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR⁸, где R⁸ представляет собой Н, С_1-2алкил, ацетил, -S(O)₂Me или фенил, и где кольцо, образованное NR⁶R⁷, возможно замещено по кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой метил или оксо (=O);

-(CH₂)_n ⁷-O-R⁹; где n⁷ представляет собой 0, 1, 2 или 3, и R⁹ представляет собой Н, C_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, -C(O)R¹⁷, фенил или бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной или двумя группами фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси); где n⁷ представляет собой О, только когда -(CH₂)_n ⁷-O-R⁹ связан с атомом углерода в кольце Het; и где n⁷ не представляет собой 0, когда Het соответствует суб-формуле (v) (то есть, n⁷ не представляет собой 0 для R^X2 и для R^Y2);

-(CH₂)_n-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -СН(С_1-2алкил)-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -CMe₂-C(O)-NR¹⁰R¹¹ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -C(O)-NR¹⁰R¹¹, где n¹¹ представляет собой 0, 1 или 2;

и где R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой: Н; С_1-6алкил; С_1-4фторалкил; С_2-4алкил, замещенный одной группой ОН или -ОС_1-2алкил по положению, отличному от точки присоединения; С_3-6циклоалкил, возможно замещенный одной или двумя группами метил; -СН₂-С_3-6циклоалкил, возможно замещенный одной группой метил, NH₂ или NHMe; -(CH₂)_n ¹⁷-Het²; пиридинил, связанный с атомом углерода, возможно замещенный одной группой метил, метокси или ОН (включая его любой таутомер); фенил; бензил; или -СН(С_1-2алкил)Ph [где фенил, бензил и -СН(С_1-2алкил)Ph независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой: фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси, С₁фторалкокси, ОН, -NR^10aR^10b (где R^10a представляет собой Н или С_1-2алкил, и R^10b представляет собой Н, С_1-2алкил, -С(O)-С_1-2алкил или -S(O)₂-С_1-2алкил), -C(O)-NR^10cR^11d (где R^10c и R^10d независимо представляют собой Н или С_1-2алкил) или -S(O)₂-R^10e (где R^10e представляет собой С_1-2алкил, NH₂, NHMe или NMe₂)],

где n¹⁷ представляет собой 0, 1 или 2, и где Het² представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один кольцевой атом О или S или одну кольцевую группу NR²⁷, где R²⁷ представляет собой Н, С_1-2алкил, -С(O)Ме или -S(O)₂Me, где кольцо Het² возможно замещено по кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой метил или оксо (=O);

и где, если n¹⁷ представляет собой 2, то кольцо Het² может возможно содержать один дополнительный кольцевой атом N по положению кольца Het², связанному с группировкой -(СН₂)_n ¹⁷-; при условии, что если Het² содержит один(одну) кольцевой(ую) атом/группу О или S или NR²⁷ и один дополнительный кольцевой атом N, то этот(эта) кольцевой(ая) атом/группа O/S/NR²⁷ и этот один дополнительный кольцевой атом N не связаны непосредственно друг с другом и разделены более чем одним атомом углерода;

или R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой -(СН₂)_n ⁸-Х⁶-(CH₂)_n ⁹-, где n⁸ и n⁹ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁶ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR¹², где R¹² представляет собой Н, С_1-2алкил, ацетил, -S(O)₂Me или фенил, и где кольцо, образованное NR¹⁰R¹¹, возможно замещено по кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой метил или оксо (=O);

-(CH₂)_n ¹²-C(O)-OR¹³, где n¹² представляет собой 0, 1 или 2; и где R¹³ представляет собой Н, С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-C_3-6циклоалкил, фенил или бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной или двумя группами (независимо) фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси);

-(CH₂)_n ¹³-C(O)-R^13a, где n¹³ представляет собой 0, 1 или 2; и где R^13a представляет собой атом водорода (Н), C_1-6алкил, С_1-2фторалкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-C_3-6циклоалкил, бензил или фенил; где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной или двумя группами (независимо) фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси;

-(CH₂)_n ¹⁴-Het¹, -СН(С_1-2алкил)-Het¹, -CMe2-Het¹ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой Het¹, где n¹⁴ представляет собой 0, 1 или 2, и где Het¹ представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

где указанное гетероциклическое кольцо Het¹ содержит один кольцевой атом О или S и/или одну кольцевую группу NR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой Н, С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, бензил, фенил, -C(O)R¹⁹ или -S(O)₂R¹⁹;

где R¹⁹, независимо от любого другого R¹⁹, представляет собой C_1-6алкил (например С_1-4алкил или С_1-3алкил), С_3-6циклоалкил, тиенил (например 2-тиенил), фурил (фуранил, например фуран-2-ил) или фенил или бензил; где фенил и бензил независимо возможно замещены одной или двумя группами (независимо) фторо, метил или метокси;

и где указанное гетероциклическое кольцо Het¹ возможно замещено (по положению или положениям, отличному(ым) от любого положения NR¹⁴) одним или двумя заместителями оксо (=O) и/или одним заместителем С_1-4алкил;

при условии, что если гетероциклическое кольцо Het¹ содержит один кольцевой атом О или S и одну кольцевую группу NR¹⁴, то: (а) этот кольцевой атом O/S и эта кольцевая группа NR¹⁴ не связаны непосредственно друг с другом, и (б) этот кольцевой атом O/S и эта кольцевая группа NR¹⁴ разделены более чем одним атомом углерода, если только Het¹ не содержит группировку -NR¹⁴-C(O)-O- или -NR¹⁴-(O)-S- как часть кольца; или

-(CH₂)_n ¹⁰-Ar, -СН(С_1-2алкил)-Ar, -СМе₂-Ar или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой Ar, где n¹⁰ представляет собой 0, 1 или 2, и

(1) Ar представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо, хлоро, бромо, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, С_1-2алкокси, С₁фторалкокси, ОН, -NR^11aR^11b (где R^11a представляет собой Н или С_1-2алкил, и R^11b представляет собой Н, С_1-2алкил, -С(O)-С_1-2алкил или -S(O)₂-С_1-2алкил), циано, -С(O)-NR^11cR^11d (где R^11c и R^11d независимо представляют собой Н или С_1-2алкил), -C(O)-OR^11e, где R^11e представляет собой Н или С_1-2алкил, или -S(O)₂-R^11f (где R^11f представляет собой С_1-2алкил, NHz, NHMe или NMe2); или фенил Ar возможно замещен по двум смежным кольцевым атомам Ar двумя концами цепи, которая представляет собой: -(СН₂)₄-, -(СН₂)₃- или -СН=СН-СН=СН-; или

(2) Ar представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома (например, 1, 2 или 3 гетероатома), выбранные из О, N или S; и где если гетероциклическое ароматическое кольцо Ar содержит 2, 3 или 4 гетероатома (например, 2 или 3 гетероатома), то один выбран из О, N и S и оставшийся(еся) гетероатом(ы) представляет(ют) собой N; и где гетероциклическое ароматическое кольцо Ar возможно замещено одной или двумя группами, независимо представляющими собой С_1-4алкил (например, С_1-2алкил) или ОН (включая любой кето-таутомер ОН-замещенного ароматического кольца), или гетероциклическое ароматическое кольцо Ar возможно замещено по двум смежным кольцевым атомам Ar двумя концами цепи, которая представляет собой: -(СН₂)4-, -(СН₂)₃- или -СН=СН-СН=СН-;

R^X1 и R^Y1 независимо представляют собой атом водорода (Н), С_1-2алкил или С₁фторалкил;

R^X3 и R^X4 вместе представляют собой -(CH₂)_n ¹⁵-Х⁷-(СН₂)_n ¹⁶-, где n¹⁵ и n¹⁶ независимо представляют собой 1 или 2, и X⁷ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR^X5, где R^X5 представляет собой Н, С_1-2алкил, ацетил или -S(O)₂Me; и

R^Z представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил,

при условии, что:

если R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (bb), n¹ представляет собой 1, и Y представляет собой NR⁴, то R⁴ не представляет собой С_1-2алкил, С_1-2фторалкил или СН₂С(O)NH₂.

Предпочтительно R^3a представляет собой атом водорода (Н) или метил.

Особенно предпочтительно, когда R^3a представляет собой атом водорода (Н).

В одном возможном воплощении данного изобретения R³ представляет собой возможно замещенный разветвленный С_3-6алкил, возможно замещенный С_3-8циклоалкил, возможно замещенный фенил или возможно замещенную гетероциклическую группу суб-формулы (аа), (bb) или (cc):

где n¹ и n² представляют собой 1 или 2; и Y представляет собой О, S, SO₂ или NR⁴; где R⁴ представляет собой атом водорода, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, C(O)NH₂, С(O)-С_1-2алкил или С(O)-С₁фторалкил; при условии, что Y не представляет собой NR⁴, когда гетероциклическая группа соответствует суб-формуле (аа).

Альтернативно или дополнительно, в одном возможном воплощении данного изобретения в R³ разветвленный С_3-6алкил возможно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой оксо (=O), ОН, С_1-2алкокси или С_1-2фторалкокси; и где любой такой заместитель не является заместителем по атому углерода R³, присоединенному к группе -NH- формулы (I).

Альтернативно или дополнительно, в одном возможном воплощении данного изобретения в R³ фенил возможно замещен одним заместителем, представляющим собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси или циано.

Альтернативно или дополнительно, в одном возможном воплощении данного изобретения в R³ С_3-8циклоалкил или гетероциклическая группа суб-формулы (аа), (bb) или (cc) возможно замещен(а) одним или двумя заместителями, представляющими собой (=O), ОН, С_1-2алкокси С_1-2фторалкокси или С_1-2алкил; и где любой заместитель ОН, алкокси или фторалкокси не замещен по углеродному атому кольца R³, присоединенному к группе -NH- формулы (I) и не замещен по любому кольцевому атому углерода R³, связанному с группой Y гетероциклической группы (аа), (bb) или (cc).

Альтернативно или дополнительно, в одном возможном воплощении данного изобретения Het соответствует суб-формуле (i), (ii), (iii) или (iv):

где:

W¹, W² и W⁴ представляют собой N; и W² представляет собой NR^W;

X¹, X³ и X⁴ представляют собой N или CR^X; и X² представляет собой О, S или NR^X;

Y¹, Y² и Y³ представляют собой CR^Y или N; и Y⁴ представляет собой О, S или NR^Y;

Z¹ представляет собой О, S или NR^Z; и Z², Z³ и Z⁴ представляют собой N или CR^Z;

и где:

R^W представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил; и

R^Z представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил.

Альтернативно или дополнительно, в одном возможном воплощении данного изобретения R^X и R^Y независимо представляют собой:

атом водорода (Н);

С_1-8алкил;

С_3-6циклоалкил;

-(CH₂)_n ³-SO₂-R⁵, где n³ представляет собой 1 или 2, и R⁵ представляет собой C_1-3алкил или -NH-С_1-2алкил;

-(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, где n⁴ представляет собой 0, 1 или 2, и R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил, например С_1-4, -С(O)-С_1-2алкил или -SO₂-C_1-2алкил; или R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(СН₂)_n ⁵-X⁵-(CH₂)_n ⁶-, где n⁵ и n⁶ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁵ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR⁸, где R⁸ представляет собой Н или С_1-2алкил;

-(CH₂)_n ⁷-О-R⁹, где n⁷ представляет собой 1 или 2, и R⁹ представляет собой Н или C_1-6алкил;

-C(O)-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой Н или C_1-6алкил; или R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁸-X⁶-(CH₂)_n ⁹-, где n⁸ и n⁹ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁶ представляет собой связь, -CH₂-, О или NR¹², где R¹² представляет собой Н или С_1-2алкил;

-C(O)-OR¹³, где R¹³ представляет собой Н или C_1-6алкил;

4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое- кольцо, содержащее один кольцевой атом О или одну кольцевую группу NR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой Н или С_1-4алкил, где указанное гетероциклическое кольцо возможно замещено (по положению или положениям, отличному(ым) от любого положения NR¹⁴) одним заместителем оксо (=O) и/или одним заместителем C_1-4алкил; или

-(СН₂)_n ¹⁰-Ar, где n¹⁰ представляет собой 0, 1 или 2, и

(1) Ar представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси или циано;

или

(2) Ar представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, N или S; и где если гетероциклическое ароматическое кольцо Ar содержит 2 или 3 гетероатома, то один выбран из О, N и S, и оставшийся(еся) гетероатом(ы) представляет(ют) собой N; и где гетероциклическое ароматическое кольцо Ar возможно замещено одной или двумя группами С_1-4алкил.

Альтернативно или дополнительно, в одном возможном воплощении данного изобретения Het соответствует суб-формуле (i), (ii), (iii), (iv) или (v):

где:

W¹, W², W⁴ и W⁵ представляют собой N; и W³ представляет собой NR^W;

X¹, X³ и X⁴ представляют собой N или CR^X; X² представляет собой О, S или NR^X; и X⁵ представляют собой CR^X1R^X2;

Y¹, Y² и Y³ представляют собой CR^Y или N; Y⁴ представляет собой О, S или NR^Y; и Y⁵ представляет собой CR^Y1R^Y2;

Z¹ и Z⁵ представляют собой О, S или NR²; и Z², Z³ и Z⁴ представляют собой N или CR²;

и где:

R^W представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил; и

R^Z представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил.

В одном возможном воплощении данного изобретения R^X, R^X2, R^Y и R^Y2 независимо представляют собой, или R^x и R^Y независимо представляют собой:

атом водорода (Н);

C_1-8алкил;

С_3-6циклоалкил, возможно замещенный С_1-2алкильной группой;

-(CH₂)_n ^2a-C_3-6циклоалкил, возможно замещенный по группировке -(CH₂)_n ^2a- или по группировке С_3-6циклоалкил группой С_1-2алкил, где n^2a представляет собой 1, 2 или 3;

-(CH₂)_n ³-SO₂-R⁵, где n³ представляет собой 1 или 2, и R⁵ представляет собой C_1-3алкил, или -NH-С_1-2алкил, или фенил;

-(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, где n⁴ представляет собой 0, 1, 2 или 3, и R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил, например С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, -С(O)-С_1-2алкил, -SO₂-C_1-2алкил, фенил или бензил (где фенил или бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной группой фторо, хлоро, C_1-2алкил, С₁фторалкил, C_1-2алкокси или С₁фторалкокси); или

R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁵-X⁵-(CH₂)_n ⁶-, где n⁵ и n⁶ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁵ представляет собой связь, -CH₂-, О или NR⁸, где R⁸ представляет собой Н или С_1-2алкил;

-(CH₂)_n ⁷-O-R⁹, где n⁷ представляет собой 0, 1, 2 или 3, и R⁹ представляет собой Н или