Производное фенилуксусной кислоты и его применение

Производное фенилуксусной кислоты и его применение

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным фенилуксусной кислоты, полезным для лечения гиперлипидемии и т.п., к препаратам на их основе и к их применению.

В последнее время уделяется большое внимание исследованию факторов транскрипции, ассоциированных с маркерными генами, которые вовлекаются в индукцию экспрессии при дифференциации адипоцитов, через активацию пролиферации пероксисомального рецептора (сокращенно и далее как PPAR), который является одним из внутриядерных рецепторов. кДНК для PPAR были клонированы в разных видах животных, и было обнаружено множество изоформ генов, в частности известны три типа таких изоформ у млекопитающих (α, δ и γ) (см. J.Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression, 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992)). Известно также, что γ-изоформа PPAR преимущественно экспрессируется в жировой ткани, в иммунных клетках, в надпочечнике, селезенке, тонком кишечнике, α-изоформа PPAR в основном экспрессируется в жировой ткани, печени, сетчатке, а δ-изоформа PPAR экспрессируется повсеместно без специфической привязки к какой-либо ткани (см. Endocrinology, 137, 354 (1996)).

Следует отметить в этой связи, что тиазолидиновые производные, такие как пиоглитазон, циглитазон, розиглитазон, троглитазон и т.п., известны как средства для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) и представляют собой гипогликемические средства, которые используются для снижения гипергликемии у пациентов, страдающих сахарным диабетом. Они также эффективны для целей ослабления или коррекции гиперинсулинемии, улучшения состояния, вызванного толерантностью глюкозы, и для снижения уровня сывороточных липидов, и поэтому их можно рассматривать как потенциальное средство, способное улучшить состояние, определяемое инсулинрезистентностью.

Кроме того, один из внутриклеточных целевых белков из данной группы тиазолидиновых производных четко представляет собой γ-изоформу PPAR, и считается, что они повышают транскрипционную активность PPAR-γ (см., Endocrynology, 137, 4189 (1996); Cell, 83, 803 (1995); Cell, 83, 813 (1995); J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995)). В этой связи, активатор (агонист) PPAR-γ, который будет усиливать его транскрипционную активность, может рассматриваться как гипогликемический агент и/или гиполипидемический агент. Кроме того, поскольку известно, что агонист PPAR-γ усиливает экспрессию самого белка PPAR-γ (Genes & Development, 10, 974 (1996)), то агент, который будет повышать экспрессию самого белка PPAR-γ, а также агент, активирующий PPAR-γ, тоже будут клинически полезными. Внутриклеточный рецептор PPAR-γ связан с процессом дифференциации адипоцитов (см. J. Biol. Chem., 272, 5637 (1997) и Cell, 83, 803 (1995)). Известно, что тиазолидиновые производные, которые активируют данный рецептор, усиливают дифференциацию адипоцитов. Недавно появилось сообщение о том, что тиазолидиновые производные повышают содержание жира в организме, приводя к тому, что человек набирает вес и становится тучным (см. Lancet, 349, 952 (1997)). Исходя из этого, активаторы (агонисты) PPAR-γ и регуляторы экспрессии PPAR-γ, которые могут повышать уровень экспрессии самого белка, обладают гипогликемическим эффектом, гиполипидемическим эффектом, и ожидается, что они могут быть полезными в качестве средств для профилактики и/или лечения таких состояний, как расстройство метаболизма глюкозы и липидного метаболизма (например, диабета, гиперлипидемии (гиперхолестеринемии, гипо-ЛПВП (липопротеин высокой плотности)-холестеринемии, гипер-ЛПНП (липопротеин низкой плотности)-холестеринемии, гипертриглицеридемии и т.п.), атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии, заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, и т.п.

Дополнительно известно, что фибратное соединение (например, клофибрат) является гиполипидемическим агентом. Считается также, что один из внутриклеточных целевых белков фибратных соединений представляет собой PPAR-α (см. Nature, 347, 645 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Biochemistry, 32, 5598 (1993)). Из этих фактов следует, что регуляторы PPAR-α обладают гиполипидемическим эффектом, и можно полагать, что они будут полезными в качестве средств для профилактики и/или лечения гиперлипидемии и т.п.

Кроме того, недавно появилось сообщение о том, что PPAR-α обладает активностью, направленной против ожирения (см. WO97/36579). Дополнительно сообщается, что эффект липида по метаболической стимуляции (в отношении холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицерида и т.п.) индуцируется агонистами PPAR-α (см. J. Lipid Res., 39, 17 (1998)). В этом контексте имеются сообщения о том, что они приводят к повышению уровня холестерина типа липопротеина высокой плотности (ЛПВП) и способствуют снижению холестерина типа липопротеина низкой плотности (ЛПНП), холестерина типа липопротеина очень низкой плотности (VLDL) и триглицерида. Также сообщается, что состояния, связанные с наличием жирных кислот в крови, с гипертензией и инсулинрезистентностью, улучшаются при введении безафибрата, одного из фибратных соединений (см. Diabetes, 46, 348 (1979)). Исходя из этого, поскольку агонисты, которые активируют PPAR-α, и регуляторы PPAR-α, которые усиливают экспрессию самого белка PPAR-α, обладают гиполипидемическим эффектом, то можно надеяться, что они будут средствами, полезными для лечения и/или профилактики состояний, связанных с нарушением метаболизма липидов (например, гиперлипидемии (гиперхолестеринемии, гипо-ЛПВП-холестеринемии, гипер-ЛПНП-холестеринемии, гипертриглицеридемии и т.п.), атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, тучности, метаболического синдрома, и т.п.), гипертензии, заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, и т.п.

Иногда PPAR-δ называют как PPAR-β или также как NUC1 у людей. В том, что касается активности PPAR-δ, к настоящему времени было показано, что hNUC1B (подтип PPAR, структура которого отличается от человеческого NUC1 по одной аминокислоте) ингибирует транскрипционную активность человеческого PPAR-α и рецептора гормона щитовидной железы (см. WO9604130). Недавно появилось сообщение об обнаружении соединений, которые обладают высокой афинностью к белку PPAR-δ и которые могут в существенной мере активировать PPAR-δ (то есть являются агонистами), и что они обладают активностью повышения уровня ЛПВП (липопротеин высокой плотности) холестерина и снижения уровня холестерина, отличного от липопротеина высокой плотности (см. WO9728149, WO0100603, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 5306 (2001)). Оказалось, что при введении окисленного ЛПНП происходит вспенивание макрофагов и осаждение на эндотелии сосудов, с последующим нарушением липидного метаболизма. В этой связи агонисты, которые могут активировать PPAR-δ, снижают количество пенистых клеток по механизму, вовлекающему повышение уровня ЛПВП-холестерина и снижение уровня ЛПНП-холестерина, так что можно ожидать, что они будут полезными в качестве профилактического и/или терапевтического средства при расстройстве липидного метаболизма (например, при гиперлипидемии (гиперхолестеринемии, гипо-ЛПВП-холестеринемии, гипер-ЛПНП-холестеринемии, гипертриглицеридемии и т.п.), при атеросклерозе, сердечно-сосудистом заболевании, ожирении, метаболическом синдроме и т.п.), гипертензии, заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, и т.п.

Недавно появилось сообщение о том, что активация PPAR-δ усиливает окисление жирных кислот, особенно в скелетных мышцах (см. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 15924 (2003)). Этот факт также позволяет полагать, что агонисты PPAR-δ могут быть полезны для улучшения состояния липидного метаболизма и для лечения ожирения.

Активация PPAR-δ оказывает эффект не только на состояние, связанное с нарушением липидного метаболизма, но также усиливает клеточную дифференциацию кератиноцитов и вовлекается в поддержание клеточной структуры, выполняющей барьерную функцию в организме. Показано, что на коже у дефицитных по PPAR-δ мышей после обработки TPA (12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат) происходят изменения, связанные с усиленной пролиферацией (см. Mol. Cell Biol., 20, 5119 (2000)). Кроме того, было показано, что он обладает противовоспалительной активностью при воспалении дермы (см. J. Invest. Dermatol., 122, 971 (2004)). В этой связи агонисты PPAR-δ будут полезны в качестве профилактических и/или терапевтических средств при воспалительном заболевании кожи (например, при дерматите (атопический дерматит и т.п.), эритромелалгии, зуде и т.п.) и ожидается, что они будут оказывать эффект в качестве лекарственных средств, облегчающих заживление ран (например, ожоговых ран, наружных ран и т.п.). Кроме того, было показано, что у дефицитных PPAR-δ мышей наблюдаются патологические изменения в миелине, покрывающем мозолистое тело (см. Mol. Cell. Biol., 20, 5119 (2000)), и агонисты PPAR-δ могут быть полезными в качестве профилактических и/или терапевтических средств при некоторых нервных заболеваниях.

Однако сообщалось, что некоторые средства из числа агонистов PPAR-γ оказывают неблагоприятное воздействие на печень и требуется осторожность при использовании их в качестве медикаментов. Кроме того, считается, что гепатотоксическое побочное действие такого рода определяется тиазолидиновой структурой, однако отсутствуют сообщения относительно того, какая именно структура указанных соединений позволяет избежать гепатотоксичности. Очень полезно, что в этой связи ведутся поиски структуры, позволяющей избежать токсичности при разработке агонистов PPAR.

Показано, что соединения описываемой формулы (A)

(где А^1А обозначает C1-4 алкилен и т.п.; А^2А обозначает -О-; А^3А обозначает CH и т.п.; nA равно 1-5; R^1А обозначает атом галогена, тригалогенметил, тригалогенметокси и т.п.; R^2А обозначает С1-4 алкил, тригалогенметил и т.п.; Cyc1^A обозначает 1,3-тиазолилен, 1,3-оксазолилен и т.п.; Cyc2^A обозначает карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо и т.п.; R^3А обозначает атом водорода, С1-8 алкил и т.п.; R^4А обозначает -A^4A-CR^8AR^9A-COOR^7A (где A^4A обозначает одинарную связь; R^7A, R^8A, R^9A обозначают атом водорода, С1-4 алкил) и т.п.) известны как соединения, используемые в качестве регуляторов PPAR (см., WO9946232).

Задачей настоящего изобретения является разработка безопасных агонистов PPAR, которые были бы полезны в качестве профилактических и/или терапевтических средств при гиперлипидемии и т.п. и которые обладали бы сниженными побочными эффектами.

В результате проведенных исследований авторы настоящего изобретения показали, что соединения, описываемые приведенной ниже формулой (I) из числа соединений, описываемых указанной выше формулой (А), обладают чрезвычайно низкой токсичностью и в особенности позволяют избежать гепатотоксичности, что и составило суть настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующим объектам:

1. Соединение, описываемое формулой (I)

где R¹ и R², каждый, независимо обозначает атом водорода, С1-8 алкил, атом галогена, С1-4 алкокси, нитро, тригалогенметил, тригалогенметокси, тригалогенметилтио, циано, С1-4 алкилтио или NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸, каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-4 алкил); R³ обозначает С1-8 алкил, который может быть замещен 1-3 атомом(ами) галогена или фенилом; R⁴ обозначает атом водорода или С1-8 алкил; R⁵ и R⁶, каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-4 алкил или R⁵ и R⁶ вместе с соседним атомом углерода могут образовывать карбоциклическое кольцо; Х обозначает атом серы, атом кислорода или атом азота, который может иметь заместитель(и); кольцо А обозначает циклическую группу, которая может иметь заместитель(и), его соль или его сольват, или его пролекарство.

2. Соединение в соответствии с указанным выше п.1, в котором циклическая группа, представленная кольцом А, является 4-(трифторметил)фенилом, 4-(трифторметокси)фенилом, 4-(трифторметил)пиперидин-1-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-илом, 4-фенилпиперидин-1-илом, 4-фенилпиперазин-1-илом, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илом, 4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-илом или 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илом.

3. Соединение в соответствии с указанным выше п.2, в котором циклическая группа, обозначенная кольцом А, представляет собой 4-(трифторметил)пиперидин-1-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил или 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил.

4. Соединение в соответствии с указанным выше п.1, где указанное соединение представляет собой:

(1) [3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусную кислоту,

(2) [3-(2-{5-изопропил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусную кислоту,

(3) [3-(2-{5-этил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусную кислоту,

(4) [3-(2-{5-изопропил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусную кислоту,

(5) (3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-изопропил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусную кислоту,

(6) [3-(2-{5-этил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусную кислоту,

(7) (3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусную кислоту,

(8) [2-фтор-3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусную кислоту,

(9) (2-фтор-3-{2-[5-метил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этокси}фенил)уксусную кислоту,

(10) (3-{2-[5-метил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этокси}фенил)уксусную кислоту,

(11) (3-{2-[2-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол-4-ил]этокси}-2-фторфенил)уксусную кислоту,

(12) [3-(2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}этокси)-2-фторфенил]уксусную кислоту или

(13) (3-{2-[2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусную кислоту.

5. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, описываемое формулой (I) в соответствии с указанным выше п.1, и его соль, или его сольват, или его пролекарство.

6. Фармацевтическая композиция согласно указанному выше п.5, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство, пригодное для лечения PPAR-опосредованного заболевания.

7. Фармацевтическая композиция согласно указанному выше п.6, отличающаяся тем, что PPAR представляет собой PPAR-δ.

8. Фармацевтическая композиция согласно указанному выше п.7, отличающаяся тем, что PPAR-δ-опосредованное заболевание представляет собой гиперлипидемию или ожирение.

9. Лекарственное средство, включающее соединение, описываемое формулой (I) в соответствии с указанным выше п.1, его соль, или его сольват, или его пролекарство, и один или более других агентов, выбранных из ингибитора MTP, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, ингибитора синтазы сквалена, фибратного лекарственного средства, ингибитора ACAT, ингибитора 5-липоксигеназы, ингибитора всасывания холестерина, ингибитора всасывания желчной кислоты, ингибитора транспорта Na⁺/желчной кислоты, активатора рецептора ЛПВП, средства, усиливающего экспрессию рецептора ЛПВП, ингибитора липазы поджелудочной железы, композиции с пробуколом, композиции с никотиновой кислотой и ингибитора транспортного белка для холестерилового эфира.

10. Способ профилактики и/или лечения PPAR-опосредованного заболевания у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения, описываемого формулой (I) в соответствии с указанным выше п.1, его соли, или его сольвата, или его пролекарства, и

11. Применение соединения, описываемого формулой (I) в соответствии с указанным выше п.1, его соли, или его сольвата, или его пролекарства при получении профилактического и/или терапевтического средства для использования при PPAR-опосредованном заболевании.

С1-8 алкил, описываемый R¹, R² и R⁴, обозначает линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.

Атом галогена, описываемый R¹ и R², обозначает фтор, хлор, бром, йод.

С1-4 алкокси, описываемый R¹ и R², обозначает линейный и разветвленный алкокси, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Тригалогенметил, описываемый R¹ и R², обозначает трехзамещенный, например, атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора метил.

Тригалогенметокси, описываемый R¹ и R², обозначает трехзамещенный, например, атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора метокси.

Тригалогенметилтио, описываемый R¹ и R², обозначает трехзамещенный, например, атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора метилтио.

С1-4 алкилтио, описываемый R¹ и R², обозначает линейный и разветвленный алкилтио, например метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.п.

С1-4 алкил, описываемый R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, обозначает линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

«С1-8 алкил» в «С1-8 алкиле, который может быть замещен 1-3 атомом(ами) галогена», описываемый R³, обозначает линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.

Атом галогена в выражении «С1-8 алкил, который может быть замещен 1-3 атомом(ами) галогена», обозначает атом фтора, хлора, брома, йода.

Карбоциклическое кольцо, которое R⁵ и R⁶ могут образовывать вместе с соседним атомом углерода, обозначает, например, С3-10 насыщенное карбоциклическое кольцо и т.п. С3-10 насыщенное карбоциклическое кольцо обозначает, например, циклопропан, циклобутан, циклогептан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен и т.п.

«Циклическая группа» в выражении «циклическая группа, которая может иметь заместитель(и)», представленная кольцом А, обозначает, например, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо и т.п. Карбоциклическое кольцо обозначает, например, С3-15 моно-, би- или триароматическое карбоциклическое кольцо и карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком и т.п. С3-15 моно-, би- или триароматическое карбоциклическое кольцо и карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком обозначает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол, пентален, инден, нафталин, азулен, флуорен, фенантрен, антрацен, аценафтилен, бифенилен, пергидропентален, индан (дигидроинден), пергидроинден, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, пергидроазулен, пергидрофлуорен, пергидрофенантрен, пергидроантрацен, пергидроаценафтилен, пергидрофенилен, бициклопентан, бициклогексан, бициклогептан ([2.2.1])бициклогептан), бициклооктан, бициклононан, бициклодекан, адамантан и т.п. Гетероциклическое кольцо обозначает, например, 4-18-членное моно-, би- или триароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть частично или полностью насыщенным и которое содержит 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или атома серы. 4-18-членное моно-, би- или триароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть частично или полностью насыщенным и которое содержит 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1 атом серы, обозначает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, пирролопиридин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, бета-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, ксантин, дибензотиофен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, фенантридин, фенантролин, пиримидин, пиридонафтиридин, пиразолоизохинолин, пиразолонафтиридин, пиримидоиндол, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, театразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин (дигидроиндол), изоиндолин (дигидроизоиндол (например, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол и т.п.)), дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин (например, 3,4-дигидро-1Н-изохинолин и т.п.), пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, тетрагидропирролопиридин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, пергидрокарбазол, дигидроакридин, тетрагидроакридин, пергидроакридин, дигидродибензофуран, дигидродибензотиофен, тетрагидродибензофуран, тетрагидродибензотиофен, пергидродибензофуран, пергидродибензотиофен, тетрапиридонафтиридин, тетрагидро-бета-карболин, дигидроазепиноиндол, гексагидроазепиноиндол, тетрагидропиразолоизохинолин, тетрагидропиразолонафтилидин, дигидроазепиноиндазол, гексагидроазепиноиндазол, дигидропиразолопиридоазепин, гексагидропиразолопиридоазепин, тетрагидропиримидоиндол, дигидротиазиноиндол, тетрагидротиазиноиндол, дигидрооксазиноиндол, тетрагидрооксазиноиндол, диоксолан, диоксан, бензодиоксол (например, 1,3-бензодиоксол и т.п.), бензодиоксан, хромен, хроман и т.д.

«Заместитель» в «циклической группе, которая может иметь заместитель(и)», изображаемой кольцом А, обозначает, например, С1-8 алкил (линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), атом галогена (фтор, хром, бром, йод), С1-4 алкокси (линейный и разветвленный алкокси, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.), нитро, тригалогенметил (например, трехзамещенный, например, атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора и т.п. метил), тригалогенметокси (например, трехзамещенный, например, атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора и т.п. метокси), тригалогенметилтио (например, трехзамещенный, например, атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора и т.п. метилтио), циано, С1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.п.), NR⁹R¹⁰ (где R⁹ и R¹⁰, каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-4 алкил (линейный и разветвленный алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.)), карбоциклическое кольцо, которое может иметь заместитель(и), гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместитель(и), и т.п. Указанные необязательные заместители могут быть далее замещены по 1-5 замещаемым положениям. Карбоциклическое кольцо и гетероциклическое кольцо в «карбоциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», и «гетероциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», включают заместитель с теми же значениями, что и карбоциклическое кольцо и гетероциклическое кольцо в циклической группе, показанной в виде кольца А. Заместитель в «карбоциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», и в «гетероциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», включают в качестве заместителя, например, С1-8 алкил (линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), атом галогена (фтор, хром, бром, йод), С1-4 алкокси (линейный и разветвленный алкокси, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.), нитро, тригалогенметил (например, трехзамещенный атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора и т.п. метил), тригалогенметокси (например, трехзамещенный атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора и т.п. метокси), тригалогенметилтио (например, трехзамещенный атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора и т.п. метилтио), циано, С1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.п.), NR¹¹R¹² (где R¹¹ и R¹², каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-4 алкил (линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.)) и т.д. Указанные необязательные заместители могут быть далее замещены по 1-5 замещаемым положениям.

Заместитель в «атоме азота, которой может иметь заместитель(и)», представленный значением Х, обозначает, например, С1-8 алкил (линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), арилалкил (например, бензил, фенетил), фенил, алкоксикарбонил (трет-бутоксикарбонил) и т.д.

Если не оговорено иначе, все изомеры включены в объем настоящего изобретения. Например, алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси, алкилтио, алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группа включает как линейную, так и разветвленную группу. Кроме того, в объем настоящего изобретения также входят изомеры по двойной связи, кольцу, конденсированному кольцу (E-, Z- цис-, транс-изомер), изомеры, получаемые на основе асимметричного(ых) атома(ов) углерода (R-, S-изомер, α-, β-конфигурация, энантиомер, диастереомер), оптически активные изомеры (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, полученные при хроматографическом разделении (более полярные соединения, менее полярные соединения), равновесные соединения, оптически активные изомеры, их смеси в произвольном соотношении и рацемические смеси.

Соли соединений, описываемые формулой (I), включают все фармацевтически приемлемые соли. В качестве фармацевтически приемлемых солей предпочтительны нетоксичные водорастворимые соли. Соответствующие соли включают, например, соли щелочных металлов (например, калия, натрия, лития и т.п.), соли щелочно-земельных металлов (например, кальция, магния и т.п.), соли аммония (например, соль тетраметиламмония, соль тетрабутиламмония и т.п.), фармацевтически приемлемые соли органического амина (например, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенэтиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.п.), аддитивной соли кислоты (соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, нитрат и т.п.) и соли органических кислот (например, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.п.).

N-оксид соединения формулы (I) указывает на то, что атом азота в соединении, описываемом формулой (I), окислен. N-оксид может дополнительно представлять собой указанные выше соли щелочных (щелочно-земельных) металлов, соли аммония, соли органического амина и аддитивные соли кислоты.

Приемлемые сольваты соединения, описываемого формулой (I), включают, например, гидраты, спиртовые сольваты (например, этанола и т.п.) и т.д. Сольваты предпочтительно являются нетоксичными и водорастворимыми. Кроме того, сольват соединения по настоящему изобретению включает растворители для солей щелочных (щелочно-земельных) металлов, солей аммония, солей органического амина, аддитивных солей кислоты и N-оксидов и т.п. соединения по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению превращают в указанную выше соль, указанный выше N-оксид или указанный выше сольват по известным методикам.

Пролекарство соединений, описываемых формулой (I), относится к соединению, которое превращается в соединение формулы (I) в ходе реакции с ферментами, кислотами желудка и аналогичными соединениями в организме. Пролекарства соединений, описываемых формулой (I), включают, в том случае, когда соединения формулы (I) имеют аминогруппы, такие пролекарства, которые представлены соединениями, в которых аминогруппа ацилируется, алкилируется, фосфорилируется (например, соединениями формулы (I), в которых аминогруппу подвергают реакции с эйкозосоединением, аланином, пентиламинокарбонилом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метоксикарбонилом, тетрагидрофураном, пирролидилметилом, пивалоилоксиметилом, ацетоксиметилом, трет-бутилом и т.п.); в том случае, когда соединения формулы (I) имеют гидроксильную группу, пролекарства представлены соединениями, в которых гидроксильная группа ацилируется, алкилируется, фосфорилируется, борируется (например, соединениями формулы (I), в которых гидроксил ацилирован, пальмитоилирован, пропаноилирован, пивалоилирован, сукцинилирован, фумарилирован, аланилирован, диметиламинометилкарбонилирован и т.п.); в том случае, когда соединения формулы (I) имеют карбоксильные группы, пролекарства представлены соединениями, в которых карбоксил этерифицируется, амидируется (например, соединениями, формулы (I), в которых карбоксил подвергают реакции этерификации с этильной группой, реакции этерификации с изопропильной группой, реакции этерификации с фенильной группой, реакции этерификации с карбоксиметильной группой, реакции этерификации с диметиламинометильной группой, реакции этерификации с пивалоилоксиметильной группой, реакции этерификации с этоксикарбонилоксиэтильной группой, реакции этерификации с фталидильной группой, реакции этерификации с (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильной группой, реакции этерификации с циклогексилоксикарбонилэтильной группой, метиламидированию и т.п.); и т.д. Указанные соединения могут быть получены в соответствии с известными методиками. Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может представлять собой гидрат или соединение, отличное от гидрата. Дополнительно, пролекарство соединения формулы (I) может быть превращено в соединение, описываемое формулой (I), в физиологических условиях, которые описаны в соответствующем руководстве по разработке лекарственных средств («The Development of Medicine» vol. 7 «Molecular Design» опубликовано в 1991, Hirokawa shoten p.p.163-198). Кроме того, соединение формулы (I) может быть меченным изотопами (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и т.п.) и т.д.

В контексте настоящего изобретения агонист и антагонист PPAR включают все способы действия, а именно способы, относящиеся к действию агониста и антагониста PPAR α, γ, δ, α+γ, α+δ, γ+δ и α+γ+δ. Кроме того, предпочтительным способом действия согласно настоящему изобретению является действие агониста PPAR-δ.

Формула (I) описывает соединения по настоящему изобретению, где каждое определение, относящееся к кольцу А, X, R¹, R² и R³, является предпочтительным. Предпочтительные группы и предпочтительные кольца перечислены ниже, при этом все символы, используемые в перечислении, имеют указанные выше значения.

В качестве R¹ или R² предпочтителен атом водорода, С1-8 алкил или атом галогена. Атом водорода, метил, этил или фтор более предпочтительны.

В качестве R³ предпочтителен С1-5 алкил, С1-2 алкил, замещенный 1-3 атомом(ми) галогена, или фенил. Более предпочтителен метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, фенил или 2,2,2-трифторэтил.

В качестве R⁴ предпочтителен атом водорода или С1-4 алкил. Более предпочтительны атом водорода, метил или этил.

В качестве R⁵ или R⁶ предпочтительны атом водорода или С1-4. Атом водорода, метил или этил более предпочтительны. Особенно предпочтителен атом водорода.

В качестве карбоциклического кольца, в котором R⁵ и R⁶ могут вместе с соседним атомом углерода образовывать насыщенное С3-7 карбоциклическое кольцо. Более предпочтительны циклопропан, циклобутан или циклопентан.

В качестве Х предпочтителен атом серы или кислорода. Атом серы более предпочтителен.

В качестве карбоциклического кольца, представленного кольцом А, С3-10 моно- или бикарбоциклическое кольцо предпочтительно. Более предпочтительны циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан или бензол. Наиболее предпочтителен бензол.

В качестве гетероциклического кольца, представленного кольцом А, предпочтительно 5-10-членное моно- или биароматическое гетероциклическое кольцо, может быть частично или полностью насыщенным и которое содержит 1-2 атома(ов) азота, 1-2 атома(ов) кислорода и/или атом серы. Пиперидин, пиперазин, 1,3-бензодиоксол, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол, 3,4-дигидро-1Н-изохинолин или 3,6-дигидро-2Н-пиридин более предпочтительны. Особенно предпочтительны пиперидин и пиперазин.

В качестве заместителя в «циклической группе, которая может иметь заместитель(и)», представленной кольцом А, предпочтителен атом галогена, тригалогенметил, тригалогенметокси, тригалогенметилтио, фенил, который может иметь заместитель(и) (где заместителями могут быть атом галогена, С1-4 алкил, С1-4 алкокси), пиридил, который может иметь заместитель(ли), тиенил или фурил. Предпочтительны атом фтора, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, фенил, пиридин-2-ил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, фуран-2-ил, 4-метилфенил, 4-меткосифенил или 5-трифторметилпиридин-2-ил.

Способы получения соединения по настоящему изобретению

Соединение по настоящему изобретению, описываемое формулой (I), может быть получено при сочетании известных способов, например в соответствии с описанными ниже способами или способами, показанными в примерах, которые представляют собой усовершенствованный способ, описанны