Репеллентное средство

Репеллентное средство

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению в предпочтительном случае на животных репеллентной по отношению к членистоногим компоненты из класса пиретроидов/пиретринов в комбинации с агонистами никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов членистоногих, обладающей эффективным и продолжительным репеллентным действием на членистоногих.

Применение наружных препаративных форм, содержащих перметрин, (3-феноксифенил)метиловый эфир 3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропан-карбоновой кислоты (CAS №[52645-53-1]), для борьбы с паразитирующими на животных насекомыми известно (см., например, заявку на международный патент №95/17090, патент Японии №07247203, заявки на европейские патенты № 567368 А, № 461962 А, патенты США №5236954 и №5074252).

Агонисты никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых известны, например, из европейских заявок на патент №464830, №428941, №425978, №386565, №383091, №375907, №364844, №315826, №259738, №254859, №235725, №212600, №192060, №163855, №154178, №136636, №303570, №302833, №306696, №189972, №455000, №135956, №471372, №302389; заявок на патент ФРГ №3639877, №3712307; заявок на патент Японии №03220176, №02207083, №63307857, №63287764, №03246283, №049371, №03279359, №03255072; патентов США №5034524, №4948798, №5039686, №5034404; заявок на международные патенты №91/17659, №92/4965; заявки на патент Франции №2611114; заявки на патент Бразилии №8803621. Использование препаративных форм для наружного применения, содержащих агонисты или антагонисты никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых, для борьбы с паразитирующими на животных насекомыми известно (см., например, заявку на международный патент №98/27817, заявки на европейские патенты № 682869 А и №0976328).

Из уровня техники уже известны также комбинации перметрина с агонистами или с антагонистами никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых для борьбы с паразитами (см., например, патент Канады №1245637, заявку на международный патент №00/54591, патент США №6080796, заявку на европейский патент №А 981955, патент США №6033731, патент Японии №07089803). Репеллентное действие по отношению к членистоногим пиретроидов типа I описано впервые в патенте США №4178384 (Pyrethroid insect repellent. Ensing, Kenneth J., 1979, в патенте США №4178384, который относится к репелленту для тараканов); Matthewson и др. (1981, Screening techniques for the evaluation of chemicals with activity as tick repellents. Matthewson, Michael D.; Hughes, Graham; Macpherson, Ian S.; Bernard, Colette P., Pesticide Science, 12 (4), 455-62) и Shemanchuk (1981, Repellent action of permethrin, cypermethrin, and resmethrin against black flies (Simulium species) attacking cattle. Shemanchuk, Joseph A., Pesticide Science, 12 (4), 412-16) описали репеллентное действие пиретроидов типа I и типа II по отношению к клещам или соответственно к мухам.

Недостаток препаративных форм для наружного применения на основе, например, перметрина состоит в том, что они малоэффективны по отношению к блохам, комарам и мухам.

Препаративные формы для наружного применения на основе агонистов или антагонистов никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов (см., например, заявку на международный патент №96/17520) показывают, как правило, очень хорошую эффективность по отношению к насекомым. Однако их недостаток состоит в том, что они практически не действуют на клещей и не проявляют репеллентного действия.

На этом основании для успешной борьбы с клещами и с блохами, а также для защиты от комаров и мух до настоящего времени нужно было проводить многократные обработки животных различными препаративными формами. По экологическим и экономическим соображениям желательно заменить эти препаративные формы такими, которые хорошо переносятся кожей и не вызывают опасений с токсикологической точки зрения, которые также при нанесении их в небольшом объеме (например, 0,1 мл на 1,0 кг массы тела обрабатываемого животного) отличаются хорошим продолжительным действием в течение времени от трех до четырех недель в первую очередь на клещей, блох, комаров и мух. Кроме того, такая препаративная форма должна быть достаточно стабильной при хранении ее во всех климатических зонах, например, в обычных тюбиках для наружного применения, обычно в течение не менее трех лет.

В заявке на международный патент №02/087338 описывается получение содержащей перметрин и агонисты или антагонисты никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых препаративной формы для накожного применения, которая хорошо переносится кожей и не загрязняет окружающую среду, которая приятна в использовании и эффективна по отношению к паразитирующим насекомым, в частности к клещам и блохам.

Неожиданно было обнаружено, что средства, содержащие активные вещества из группы пиретроидов/пиретринов в комбинации с активными веществами, которые действуют на никотиновый рецептор членистоногих как агонисты, проявляют очень хорошие репеллентные свойства против таких членистоногих, как, например, клещи, комары и мухи, они превосходят по репеллентному эффекту препаративные формы, содержащие только пиретроид/пиретрин. Это относится как к относительному времени контакта эктопаразитов с обработанным животным, так и ко времени контакта, требуемому для достижения 100%-ной летальности в результате контакта. При этом, как следует из сравнительных исследований in vitro, такой эффект нельзя свести к препаративной форме.

Такие комбинированные препаративные формы представленного далее типа могут не только контролировать численность уже напавших на животное паразитов, но и очень эффективно предотвращают, что оказалось неожиданным, массированное нападение и возможный перенос возбудителей болезней членистоногими, в частности клещами, комарами и кровососущими мухами.

Далее перечисляются позиции, к которым имеет отношение настоящее изобретение.

1. Применение пиретроида или пиретрина в комбинации с никотиновым агонистом для отпугивания членистоногих.

2. Применение по п.1, в соответствии с которым пиретроид выбирают из группы:

I. Пиретроиды типа I.

II. Пиретроиды типа II.

III. Пиретроиды без сложноэфирных групп.

IV. Натуральные пиретрины.

3. Применение по п.1, в соответствии с которым никотиновый агонист выбирают из группы:

V. Неоникотиноиды.

VI. Нитиазин.

VII. Спинозины.

4. Применение по п.1 на теплокровных животных для отпугивания клещей, блох, комаров и/или мух.

5. Способ отпугивания членистоногих от теплокровных, в соответствии с которым на теплокровное животное наносят наружно пиретроид или пиретрин в композиции с никотиновым агонистом.

6. Способ удерживания членистоногих на расстоянии от мест и материалов, на которых их присутствие нежелательно, в соответствии с которым на место или на материал, на расстоянии от которых должны удерживаться членистоногие, наносят пиретрин или пиретроид в комбинации с никотиновым агонистом.

В предпочтительном случае соответствующие изобретению средства представляют собой жидкости и используются для накожного применения, в частности, в виде препаративных форм для полива или опрыскивания. Возможны и другие формы применения (см. ниже).

Обычно они содержат пиретроид или пиретрин в указанных далее количествах.

I. Пиретроиды типа I, например перметрин, от 15 до 75 мас.%, в предпочтительном случае от 33 до 55 мас.%.

II. Пиретроиды типа II, например циперметрин, от 1 до 20 мас.%, в предпочтительном случае от 5 до 15 мас.%.

III. Пиретроиды без сложноэфирных групп, например этофенпрокс, силафлуофен, от 15 до 75 мас.%, в предпочтительном случае от 40 до 60 мас.%.

IV. Натуральные пиретрины, например пиретрин I, жасмолин I, цинерин I, пиретрин II, жасмолин II, цинерин II, от 25 до 75 мас.%, в предпочтительном случае от 30 до 50 мас.%.

Применяемые в соответствии с изобретением средства содержат активное вещество из класса никотиновых агонистов V-VII в приведенных далее количествах.

V. Неоникотиноиды в количестве от 1 до 25 мас.%, в предпочтительном случае от 5 до 15 мас.%. В качестве примеров здесь следует назвать имидаклоприд, тиаклоприд, клотианидин, нитенпирам, динотефуран, тиаметоксам.

VI. Нитиазин в количестве от 20 до 40 мас.%, в предпочтительном случае от 25 до 35 мас.%.

VII. Спинозины в количестве от 1 до 25 мас.%, в предпочтительном случае от 5 до 15 мас.%. В качестве примеров здесь следует назвать спиносад, бутилспиносад.

Кроме того, применяемые в соответствии с изобретением средства содержат, как правило, обычные растворители и средства, улучшающие растекаемость, а также в соответствующих случаях обычные вспомогательные вещества.

Данные по процентам массовым относятся к общей массе состава.

Разделение пиретроидов/пиретринов на пиретроиды типа I, пиретроиды типа II, пиретроиды без сложноэфирных групп и натуральные пиретрины более подробно рассмотрено в Encyclopedic Reference of Parasitology 2-е изд., Disease, Treatment, Therapy (H.Mehlhorn, ред.), 2001, страницы 91-96, для ознакомления с таким подходом следует обратиться к этой ссылке.

Пиретроидами типа I являются, например, аллетрин, биоаллетрин, перметрин, фенотрин, ресметрин, тетраметрин.

Пиретроидами типа II являются, например, альфациперметрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, тауфлувалинат.

Пиретроидами без сложноэфирных групп являются, например, этофенпрокс, силафлуофен.

Натуральными пиретринами являются, например, пиретрин I, пиретрин II, цинерин I, цинерин II, жасмолин I, жасмолин II.

В качестве агонистов никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов насекомых следует назвать в первую очередь неоникотиноиды.

В частности, к неоникотиноидам относятся соединения формулы (I)

где

R означает атом водорода, незамещенные или замещенные остатки из группы ацильная, алкильная, арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная или гетероциклилалкильная группа;

А означает монофункциональную группу из ряда атом водорода, ацильная, алкильная, арильная группа или означает бифункциональную группу, которая связана с остатком Z;

Е означает электроноакцепторный остаток;

Х означает остатки -СН= или =N-, причем остаток -СН= может быть связан с остатком Z вместо атома водорода;

Z означает монофункциональную группу из ряда алкильная группа, группы -O-R, -S-R, -NR₂,

причем

R означает одинаковые или разные остатки и имеет приведенное выше значение,

или

Z означает бифункциональную группу, которая связана с остатком А или с остатком X.

Особое предпочтение отдается соединениям формулы (1), в которой остатки имеют следующее значение:

R означает атом водорода, а также незамещенные или замещенные остатки из ряда ацильная, алкильная, арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклилалкильная группа.

В качестве ацильных остатков следует назвать формильную группу, алкилкарбонильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до восьми, арилкарбонильную группу с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до десяти, алкилсульфонильную группу с числом атомов углерода от одного до восьми, арилсульфонильную группу с числом атомов углерода от шести до десяти, алкиларилфосфорильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до восьми и с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до десяти, которые, в свою очередь, могут быть замещены.

В качестве алкильной группы следует назвать алкильную группу с числом атомов углерода от одного до десяти, в частности алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, например метильную, этильную, изопропильную, вторбутильную или третбутильную группу, которые, в свою очередь, могут быть замещены.

В частности, арильная группа представлена арильной группой с числом атомов углерода от шести до десяти, в качестве примеров следует назвать фенильную, нафтильную группу, в частности фенильную группу.

В частности, арилалкильная группа представлена арилалкильной группой с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до десяти и в алкильном остатке от одного до четырех, в качестве примеров следует назвать фенилметильную, фенилэтильную группу.

В качестве гетероарильной группы следует назвать гетероарильную группу с числом атомов в цикле до десяти и с атомами азота, кислорода, серы, в частности азота, в качестве гетероатомов. Например, следует назвать тиенильную, фурильную, тиазолильную, имидазолильную, пиридильную, бензтиазолильную группу.

В частности, гетероарилалкильная группа представлена гетероарилалкильной группой с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до четырех, причем определение гетероарильной группе дано выше. В качестве примеров следует назвать гетероарилметильную, гетероарилэтильную группу с числом атомов в цикле до шести и с атомами азота, кислорода, серы, в частности азота, в качестве гетероатомов.

В частности, гетероциклильная группа представлена ненасыщенным, но не ароматическим, или насыщенным гетероциклом с числом атомов в кольце до шести, содержащим до трех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода, серы, например это тетрагидрофурильная группа.

В частности, гетероциклилалкильная группа представлена гетероциклилалкильной группой с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до двух, например это тетрагидрофуранилметильная и тетрагидрофуранилэтильная группа.

В качестве примеров заместителей, которым отдается предпочтение, следует назвать алкильную группу с числом атомов углерода в предпочтительном случае от одного до четырех, в частности от одного до двух, например метильную, этильную, н-пропильную и изопропильную группу, н-бутильную, изобутильную и третбутильную группу; алкоксигруппу с числом атомов углерода в предпочтительном случае от одного до четырех, в частности от одного до двух, например метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу и третбутоксигруппу; алкилтиольную группу с числом атомов углерода в предпочтительном случае от одного до четырех, в частности от одного до двух, например метилтиольную, этилтиольную, н-пропилтиольную и изопропилтиольную группу, н-бутилтиольную, изобутилтиольную и третбутилтиольную группу; галогензамещенную алкильную группу с числом атомов углерода в предпочтительном случае от одного до четырех, в частности от одного до двух, и в предпочтительном случае с числом атомов галогенов от одного до пяти, в частности от одного до трех, причем атомы галогенов могут быть одинаковыми или разными, и атомы галогенов в предпочтительном случае представлены фтором, хлором или бромом, в частности фтором, например это трифторметильная группа; гидроксильную группу; атомы галогенов, в предпочтительном случае атомы фтора, хлора, брома и иода, в частности атомы фтора, хлора и брома; цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу; моноалкил- и диалкиламиногруппу с числом атомов углерода в каждой из алкильных групп от одного до четырех, в частности от одного до двух, например метиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, н-пропиламиногруппу и изопропиламиногруппу, а также метил-н-бутиламиногруппу; карбоксильную группу; карбалкоксигруппу с числом атомов углерода в предпочтительном случае от двух до четырех, в частности от двух до трех, например карбометоксигруппу и карбоэтоксигруппу; сульфогруппу (-SO₃Н); алкилсульфонильную группу с числом атомов углерода в предпочтительном случае от одного до четырех, в частности от одного до двух, например метилсульфонильную и этилсульфонильную группу; арилсульфонильную группу с числом атомов углерода, в предпочтительном случае равным шести или десяти, например фенилсульфонильную группу, а также гетероариламиногруппу и гетероарилалкиламиногруппу, например хлорпиридиламиногруппу и хлорпиридилметиламиногруппу.

А в особо предпочтительном случае означает атом водорода, а также незамещенные или замещенные остатки из ряда ацильная, алкильная, арильная группа, которые в предпочтительном случае имеют приведенные для R значения. Кроме того, А означает бифункциональную группу. Здесь следует назвать незамещенную или замещенную алкиленовую группу с числом атомов углерода от одного до четырех, в частности от одного до двух, причем в качестве заместителей следует назвать перечисленные выше заместители, и при этом цепь алкиленовых групп может прерываться гетероатомами из ряда азот, кислород, сера.

А и Z могут образовывать вместе с атомами, к которым они присоединены, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо. Это гетероциклическое кольцо может содержать еще один или два одинаковых или разных гетероатома и/или групп на основе гетероатомов. В предпочтительном случае гетероатомы представлены кислородом, серой или азотом, группы на основе гетероатомов представлены N-алкильной группой, причем алкильный остаток N-алкильной группы в предпочтительном случае включает от одного до четырех атомов углерода, в частности от одного до двух атомов углерода. В качестве алкильной группы следует назвать метильную, этильную, н-пропильную и изопропильную группу, н-бутильную, изобутильную и третбутильную группу. Гетероциклическое кольцо содержит от пяти до семи, в предпочтительном случае пять или шесть членов в цикле.

В качестве примеров гетероциклического кольца следует назвать пирролидин, пиперидин, пиперазин, гексаметиленимин, гексагидро-1,3,5-триазин, морфолин и оксадиазин, которые могут быть замещенными или незамещенными, в предпочтительном случае они могут быть замещены метильной группой.

Е означает электроноакцепторные остатки, в числе которых следует, в частности, назвать нитрогруппу, цианогруппу, галогензамещенную алкилкарбонильную группу, например галогензамещенную алкилкарбонильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до четырех и с числом атомов галогенов от одного до девяти, в частности трифторацетильную группу, а также алкилсульфонильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех и галогензамещенную алкилсульфонильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех и с числом атомов галогенов от одного до девяти, в частности трифторметилсульфонильную группу.

Х означает группу -СН= или -N=.

Z означает незамещенные или замещенные алкильные остатки, группы -OR, -SR, -NRR, причем R и заместители в предпочтительном случае имеют приведенное выше значение.

Z может, кроме названного выше кольца, образовывать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо вместе с атомом, с которым Z соединен, и с остатком вместо X. Гетероциклическое кольцо может содержать еще один или два одинаковых или разных гетероатома и/или групп на основе гетероатомов. В качестве гетероатомов в предпочтительном случае следует назвать кислород, серу или азот, а в качестве групп на основе гетероатомов - N-алкильные группы, причем алкильная или N-алкильная группа в предпочтительном случае содержит от одного до четырех, в частности от одного до двух, атомов углерода. В качестве алкильной группы следует назвать метильную, этильную, н-пропильную и изопропильную группу, н-бутильную, изобутильную и трет-бутильную группу. Гетероциклическое кольцо содержит от пяти до семи, в предпочтительном случае пять или шесть членов в цикле.

В качестве примеров гетероциклических колец следует назвать пирролидин, пиперидин, пиперазин, гексаметиленимин, морфолин и N-метилпиперазин.

В качестве наиболее предпочтительных для использования в соответствии с изобретением соединений следует назвать соединения общих формул (II), (III) и (IV):

где

n означает 1 или 2,

m означает 0, 1 или 2,

"Заместитель" означает один из приведенных выше заместителей, в частности атом галогена, в наиболее предпочтительном случае атом хлора,

A, Z, Х и Е имеют приведенные выше значения.

В качестве конкретных примеров приводятся следующие далее соединения.

В качестве конкретных примеров далее приводятся наиболее предпочтительные соединения.

Наряду с никотиновыми агонистами из группы неоникотиноидов в соответствии с изобретением могут быть использованы и другие никотиновые агонисты.

В качестве примеров здесь приводятся соединения из группы спинозинов, в частности спинозин А и D.

описанные в заявке на европейский патент №375316 А1, Boeck и др., и в заявке на международный патент №97/00265 А1, Deamicis и др., для ознакомления с ними следует обратиться к этим ссылкам.

Как спинозины рассматриваются здесь также синтетические и полусинтетические производные натуральных спинозинов и соответственно производные, которые выделяют из генетически модифицированных штаммов, например разновидностей Saccharopolysporan, в соответствии с материалами заявок на международные патенты №02/77004 и №02/77005, для ознакомления с ними следует обратиться к этим ссылкам.

В качестве примеров можно назвать соединения формул I и II, где R³ означает гликозид (R³=R¹), R⁴ означает атом водорода, гидроксильную группу или алкоксигруппу (обычно с числом атомов углерода от одного до восьми, в предпочтительном случае от одного до четырех); R⁵ означает атом водорода, метильную группу; R⁶ и R⁷ означают атом водорода или же оба они преобразуются в двойную связь или в эпоксидную группу; R⁸ в формуле I означает транс-1-бутенильную, 1,3-бутадиенильную, бутильную, 3-гидроксибутенильную, пропильную, 1-пропенильную, 1,2-эпокси-1-бутильную, 3-оксо-1-бутенильную группу, группы СН₃СН(ОСН₃)СН=СН-, СН₃СН=СНСН(СН₂-CO₂СН₃)- или СН₃СН=СНСН[СН₂CON(СН₃)₂]-; R⁹ означает атом водорода или гликозидный остаток (R⁹=R²).

Другие эффективные соединения, проявляющие активность в качестве агонистов никотиновых рецепторов, которые также могут с успехом комбинироваться с соединениями группы I, представлены, например, никотином или нитиазином

Неожиданно оказалось, что репеллентный эффект используемой в соответствии с изобретением комбинации активных веществ из группы никотиновых агонистов в сочетании с активными веществами из группы пиретроидов/пиретринов, а также вызываемая ею в течение короткого времени после контакта летальность значительно лучше, чем можно было ожидать от действия отдельных компонент. Вследствие этого благодаря применению этих средств можно снизить нормы расхода активного вещества и увеличить продолжительность эффекта. В соответствии с этим их применение дает экономические и экологические преимущества.

Используемые в соответствии с изобретением комбинации прекрасно подходят для защиты от паразитов и для предотвращения переноса возбудителей заболеваний, переносчиками которых являются такие паразиты. Защита от паразитов может проводиться непосредственно на человеке или на животном или же в окружающей среде. Кроме того, названные комбинации из активных веществ могут найти применение и для защиты материалов, а именно для удерживания членистоногих на расстоянии от мест и материалов, где их присутствие нежелательно.

Среди паразитов следует назвать из отряда Anoplura, например Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.;

из отряда Mallophaga, например Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp;

из отряда Diptera, например Aedes spp., Culex spp., Simulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.;

из отряда Siphonaptera, например Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.;

из отряда Metastigmata, например Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.;

из отряда Mesostigmata, например Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.;

из отряда Prostigmata, например Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp.;

из отряда Astigmata, например Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp.

Соответствующие изобретению средства используются для отпугивания членистоногих, в предпочтительном случае клещей, блох, комаров и мух, от животных, в частности от теплокровных животных. Не исключено их использование и на людях.

Животные представлены, например, племенными или домашними животными; такими млекопитающими, как крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, водяные буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, такие пушные звери, как норки, шиншилла, енот, такие птицы, как, например, куры, гуси, индейки, утки и страусы.

Кроме того, это могут быть лабораторные или подопытные животные, например мыши, крысы, морские свинки, золотые хомячки, собаки и кошки.

Особое предпочтение отдается использованию на декоративных животных, например на собаках и кошках.

Поскольку обработанные животные, как правило, оставляют определенное количество использованного средства в окружающей среде, например, в результате трения или с отходами жизнедеятельности, действие соответствующего изобретению средства может проявляться не только на самом животном, но и в определенной мере на его окружении.

Само собой разумеется, что используемые в соответствии с изобретением средства наряду с вышеназванными активными веществами могут содержать и дополнительные подходящие активные вещества.

В качестве примеров можно назвать активные вещества, относящиеся к ингибиторам развития, и синергисты, например, пирипроксифен (2-[1-метил-2-(4-феноксифенокси)-этокси]пиридин, CAS №95737-68-1), метопрен ((Е,Е)-1-метилэтил-11-метокси-3,7,11-триметил-2,4-додекадиеноат, CAS №40596-69-8) и трифлумурон (2-хлор-N-[[[4-(трифторметокси)фенил]амино]карбонил]бензамид, CAS №64628-44-0).

Не исключается также прибавление других веществ с репеллентной активностью, например, таких, как DEET (ДЭТА, диэтилтолуамид), Bayrepel® (название по CAS: 1-пиперидинкарбоновая кислота, 2-(2-гидроксиэтил)-, 1-метилпропиловый эфир), 2-(октилтио)этанол или этиловый эфир 3-(N-ацетил-N-бутиламино)пропионовой кислоты.

Средства применяют на животных во всех случаях накожно непосредственно или в виде подходящей препаративной формы.

Поскольку механизм репеллентного действия пиретроидов/пиретринов осуществляется через возможность контакта с активным веществом, рекомендуется распределять активные вещества на всю защищаемую поверхность, например на все части тела обрабатываемого животного. Проникновение активных веществ в кожу для репеллентного действия нежелательно, поскольку внедрившиеся в кожу вещества не могут больше оказывать репеллентный эффект.

Накожное применение осуществляется, например, путем опрыскивания (с помощью пульверизатора) или поливанием (pouron, spoton).

Далее перечисляются соответствующие препаративные формы:

растворы или концентраты для нанесения после разбавления, используемые накожно или в углублениях на теле, препаративные формы для поливания, гели;

эмульсии и суспензии, полутвердые препаративные формы;

препаративные формы, в которых активное вещество введено в основу крема или в основу эмульсии типа "масло в воде" или "вода в масле";

такие твердые препаративные формы, как дусты, премиксы или концентраты, грануляты, частицы, аэрозоли и содержащие активные вещества формованные тела.

В качестве растворителей могут быть использованы такие физиологически приемлемые растворители, как вода, такие спирты, как этанол, бутанол, бензиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, N-метилпирролидон, 2-пирролидон и их смеси.

Активные вещества могут быть также растворены в физиологически приемлемых растительных или синтетических маслах.

К солюбилизаторам относятся растворители, которые повышают растворимость активного вещества в основном растворителе или препятствуют его осаждению. Примерами тому служат поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированные сложные эфиры сорбитана.

К консервирующим средствам относятся бензиловый спирт, трихлорбутанол, эфиры п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол.

Растворы можно наносить непосредственно. Концентраты используют после предварительного разбавления до указанной для применения концентрации.

Растворы можно наносить на кожу тампонами, с помощью кисти, их можно втирать, набрызгивать или наносить пульверизатором.

Определенные преимущества могут быть получены за счет прибавления загустителей при получении. Загустителями являются такие неорганические загустители, как бентонит, коллоидная кремниевая кислота, моностеарат алюминия, такие органические загустители, как производные целлюлозы, поливиниловые спирты и их сополимеры, акрилаты и метакрилаты.

Гели наносят или намазывают на кожу или же их наносят в углубления тела. Гели получают из растворов, получение которых проводят так, как это описано для инъекционных растворов, добавляя к ним загуститель в таком количестве, чтобы образовывалась прозрачная масса с консистенцией мази. В качестве загустителей используют приведенные выше загустители.

Препаративные формы для нанесения в жидком виде наливают или наносят в виде капель на ограниченные участки кожи, при этом активное вещество проникает через кожу и оказывает системное действие.

Препаративные формы для нанесения в жидком виде получают, растворяя, суспендируя или эмульгируя активное вещество в подходящем растворителе или в смеси растворителей, которые хорошо переносятся кожей. В отдельных случаях прибавляют другие вспомогательные вещества, например красители, вещества, ускоряющие ресорбцию, антиоксиданты, светозащитные средства, средства, улучшающие адгезию.

В качестве растворителей могут выступать вода, алканолы, гликоли, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин, такие ароматические спирты, как бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, такие сложные эфиры, как эфиры уксусной кислоты, бутилацетат, бензилбензоат, такие простые эфиры, как алкиловые эфиры алкиленгликолей, как монометиловый эфир дипропиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, такие кетоны, как ацетон, метилэтилкетон, такие циклические карбонаты, как пропиленкарбонат, этиленкарбонат, а также ароматические и/или алифатические углеводороды, растительные или синтетические масла, диметилформамид, диметилацетамид, такие н-алкилпирролидоны, как н-метилпирролидон, н-бутилпирролидон или н-октилпирролидон, N-метилпирролидон, 2-пирролидон, 2,2-диметил-4-оксиметилен-1,3-диоксолан и глицеринформаль.

Красители представлены всеми допущенными к применению на животных красителями, которые могут быть растворены или суспендированы.

Средствами, улучшающими ресорбцию, являются, например, диметилсульфоксид, такие улучшающие растекание масла, как изопропилмиристат, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовые масла или соответственно их сополимеризаты с простыми полиэфирами, а также эфиры жирных кислот, триглицериды, жирные спирты.

Антиоксидантами являются такие сульфиты или метабисульфиты, как метабисульфит калия, а также аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, токоферол.

Светозащитным средством является, например новантизоловая кислота.

Средствами, улучшающими адгезию, являются, например производные целлюлозы, производные крахмала, полиакрилаты, такие натуральные полимеры, как альгинаты, желатина.

Эмульсии относятся либо к типу "вода в масле", либо к типу "масло в воде". Их получают растворением активного вещества в гидрофобной или в гидрофильной фазе и гомогенизацией с растворителем другой фазы с помощью соответствующих эмульгаторов и с возможным добавлением других вспомогательных веществ, например красителей, веществ, улучшающих ресорбцию, консервантов, антиоксидантов, светозащитных средств, веществ, повышающих вязкость.

В роли гидрофобной фазы (масла) можно назвать:

парафиновые масла, силиконовые масла, такие натуральные растительные масла, как кунжутное масло, миндальное масло, касторовое масло, такие синтетические триглицериды, как биглицерид каприловой/каприновой кислоты, смесь триглицеридов с жирными кислотами из растительных масел с длиной цепи от восьми до двенадцати атомов углерода или с другими специально подобранными натуральными жирными кислотами, смеси неполных глицеридов насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, которые могут также содержать гидроксильные группы, моно- и диглицериды жирных кислот состава С₈/С₁₀;

такие эфиры жирных кислот, как этилстеарат, ди-н-бутириладипат, гексиловый эфир лауриновой кислоты, пеларгонат дипропиленгликоля, сложные эфиры жирной кислоты с разветвленной цепью средней длины и насыщенных жирных спиртов с цепью из шестнадцати-восемнадцати атомов углерода, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, эфиры каприловой/каприновой кислоты и насыщенных жирных спиртов с цепью из двенадцати-восемнадцати атомов углерода, изопропилстеарат, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, этилолеат, этиловый эфир молочной кислоты, такие воскообразные эфиры жирных кислот, как искусственный жир сальной ж