Противовирусное терапевтическое средство

Противовирусное терапевтическое средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения и лечения заболеваний печени, вызванных вирусными инфекциями и, конкретно, ВГС-инфекцией.

Уровень техники

Во всем мире от 100 до 200 миллионов человек инфицированы вирусом гепатита C (ВГС) (HCV), и, по некоторым оценкам, более 2 миллионов инфицированных живут в Японии. Приблизительно у 50% таких больных развивается хронический гепатит, приблизительно у 20% из них развиваются цирроз и рак печени через 30 или более лет после инфицирования. Полагают, что примерно 90% случаев рака печени вызвано гепатитом C. Каждый год в Японии более 20000 больных умирает от рака печени, сопутствующего ВГС-инфекции.

ВГС был открыт в 1989 г. как первичный вирус-возбудитель посттрансфузионного гепатита, не относящегося ни к А-, ни к В-типу. ВГС представляет собой имеющий оболочку РНК-содержащий вирус, и его геном составлен из одноцепочечной (+)РНК. Он классифицируется как гепацивирус гепатита, относящийся к семейству Flavivirus.

Так как иммунный механизм не действует в случае ВГС по причинам, которые пока не ясны, имеется много примеров, когда устойчивая инфекция развивается, даже если вирусом инфицированы взрослые, обладающие развитым иммунным механизмом. Затем инфекция развивается в хронический гепатит, цирроз печени и рак печени, и известно, что большое число больных, у которых наблюдается рецидив рака печени даже после хирургического вмешательства из-за воспаления, которое имеет место на не пораженных раком участках.

Следовательно, существует потребность в создании эффективного способа лечения гепатита С, и, помимо симптоматических способов, которые подавляют воспаление с помощью противовоспалительных средств, особенно сильна потребность населения в разработке лекарства, которое способно ослабить или уничтожить ВГС в пораженном участке печени.

В настоящее время лечение интерфероном представляет собой единственный известный способ, который эффективен для уничтожения ВГС. Однако интерферон эффективен только в отношении примерно одной трети больных. Эффективность интерферона в отношении конкретно ВГС генотипа lb крайне низка. Таким образом, крайне желательно разработать лекарственное средство против ВГС, которое можно использовать вместо интерферона или в сочетании с интерфероном.

В последнее время, хотя рибавирин (1-β-D-рибофуранозил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид) выпускается и продается в качестве терапевтического средства против гепатита С для применения в сочетании с интерфероном, его эффективность остается низкой, и продолжается поиск новых лекарств против гепатита С. Кроме того, хотя предпринимались попытки уничтожить вирус за счет повышения иммунитета больного путем применения агонистов интерферона, агонистов интерлейкина-12 и т.п., ни один из них, как было показано, не оказался эффективным.

С тех пор как ген ВГС был клонирован, несмотря на то, что методы анализа в молекулярной биологии быстро развиваются, механизмы и функции вирусных генов и функции различных вирусных белков, механизмы репликации вирусов в клетках-хозяевах, хронического инфицирования, патогенности и т.п. до сих пор полностью не изучены. В настоящее время еще не созданы надежные тест-системы для определения ВГС-инфицирования, в которых используются культуры клеток. Таким образом, до сих пор необходимо использовать заместительные методы тестирования вируса, в которых для оценки лекарственных средств против ВГС применяют другие родственные вирусы.

Однако недавно стало возможно наблюдать репликацию ВГС in vitro с помощью неструктурного домена ВГС. В результате теперь лекарственные средства против ВГС можно легко оценивать посредством репликон-теста (непатентный Документ 1). Полагают, что механизм репликации РНК ВГС в этой системе такой же, как и в случае репликации генома РНК ВГС полной длины, который инфицирует гепатоциты. Таким образом, считается, что указанная система является системой анализа на основе клеток, применимой для идентификации соединений, которые ингибируют репликацию ВГС.

Соединения, описанные в настоящей заявке, представляют собой соединения, которые ингибируют репликацию ВГС, что было установлено упомянутым выше методом репликон-анализа. Полагают, что такие ингибиторы имеют высокий потенциал в качестве терапевтических лекарственных средств против ВГС.

Непатентный Документ 1:

V.Lohmann, et al., ed., Science, 1999, Vol.285, p.110-113.

Цель настоящего изобретения состоит в создании фармацевтической композиции для предотвращения и лечения заболеваний печени, вызванных вирусными инфекциями и, конкретно, ВГС-инфекцией.

В результате серьезного исследования, проведенного для решения вышеуказанных задач, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения по данному изобретению обладают исключительно высокой активностью в отношении ВГС-репликона и действием, ингибирующим пролиферацию ВГС, проявляют только умеренную цитотоксичность in vitro и являются чрезвычайно полезными в качестве профилактических/терапевтических средств против ВГС, что обеспечивает, таким образом, окончательную доработку настоящего изобретения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к следующим объектам (1)-(3).

(1) Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения вирусных инфекционных заболеваний, таких как ВГС, содержащая соединение, представленное следующей общей формулой (I):

(где А представляет собой фенильную группу, замещенную -OX,или 3-индолильную группу;

X представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода;

B представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, оксогруппу, -N(R⁴)(R⁵), =N-OH, =N-OR⁶ или атом галогена;

R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, или R⁴ и R⁵ вместе представляют собой 3-8-членный цикл (например, пиперазиновый цикл, пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл, морфолиновый цикл или гексаметилениминовый цикл);

R⁶ представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода (которая может быть замещена аминогруппой, которая может быть моно- или дизамещена линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода);

D представляет собой атом водорода или гидроксильную группу;

E представляет собой простую связь или двойную связь;

R¹, R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу (которая может быть моно- или дизамещена линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода), -ОZ, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-4 атома углерода; и

Z представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-4 атома углерода,

его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.

(2) Соединение, представленное приведенной выше общей формулой (I) (в которой все обозначения имеют те же значения, что в приведенной выше формуле (I), при условии, что исключены: случай, в котором А представляет собой 3-индолильную группу, случай, в котором А представляет собой фенильную группу, замещенную -OX в пара-положении, Х представляет собой 2-изопентенильную группу или атом водорода, В представляет собой оксогруппу, D является атомом водорода, Е представляет собой двойную связь, и все R¹-R³ представляют собой гидроксильные группы, и случай, в котором А представляет собой фенильную группу, замещенную -OX в пара-положении, Х представляет собой 2-изопентенильную группу, В представляет собой оксогруппу, D представляет собой атом водорода, связь Е представляет собой двойную связь и все R¹-R³ представляют собой метоксигруппы), его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

(3) Соединение, представленное приведенной выше общей формулой (I) (в которой все обозначения имеют те же значения, что в приведенной выше формуле (I), при условии, что исключены: случай, где А представляет собой 3-индолильную группу, случай, где А представляет собой фенильную группу, замещенную -OX в пара-положении, Х представляет собой атом водорода, и случай, где А представляет собой фенильную группу, замещенную -OX в пара-положении, Х представляет собой 2-изопентенильную группу, В представляет собой оксогруппу, D представляет собой атом водорода, связь Е представляет собой двойную связь и все R¹-R³ представляют собой гидроксильные группы или метоксигруппы), его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Приведенные ниже данные дают более подробное объяснение фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных вирусными инфекциями, такими как ВГС, по настоящему изобретению.

Следует отметить, что термин "лечение", используемый в настоящем описании, включает уничтожение или ослабление ВГС в результате введения фармацевтической композиции по данному изобретению тестируемому пациенту, подавление дальнейшей пролиферации ВГС и ослабление симптомов, вызванных ВГС-инфекцией. Примеры заболеваний, вызванных ВГС-инфекцией, включают гепатит С, цирроз, фиброз печени и рак печени, предпочтительно гепатит С.

Кроме того, термин "линейные или разветвленные алкенильные группы, содержащие 2-8 атомов углерода", используемый в данном описании, относится к линейным или разветвленным углеводородным группам, содержащим 2-8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Кроме того, термин "линейные или разветвленные алкинильные группы, содержащие 2-8 атомов углерода," относится к линейным или разветвленным углеводородным группам, содержащим 2-8 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь.

Термин "пролекарство" по настоящему изобретению относится к производному соединения формулы (I), которое превращается в соединение формулы (I) или в его фармацевтически приемлемую соль в физиологических условиях или путем сольволиза. Хотя пролекарство может быть инертным при введении больному, в организме оно превращается в активное соединение формулы (I).

Настоящее изобретение - это, как указано ниже:

1. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения вирусных инфекционных заболеваний, содержащая соединение, представленное следующей общей формулой (I):

(где А представляет собой фенильную группу, замещенную -OXили 3-индолильную группу;

X представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода;

B представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, оксогруппу, -N(R⁴)(R⁵), =N-OH, =N-OR⁶ или атом галогена;

R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, или R⁴ и R⁵ вместе представляют собой 3-8-членный цикл;

R⁶ представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода (которая может быть замещена аминогруппой, которая может быть моно- или дизамещена линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода);

D представляет собой атом водорода или гидроксильную группу;

связь E представляет собой простую связь или двойную связь;

R¹, R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу (которая может быть моно- или дизамещена линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода), -ОZ, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-4 атома углерода; и

Z представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-4 атома углерода),

его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 1, содержащая соединение формулы (I) по указанному выше пункту 1, представленное следующей общей формулой (I′),пролекарство указанного соединения или его фармацевтически приемлемую соль:

(где A, B, D, связь E, R¹, R² и R³ такие, как определено в пункте 1).

3. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 1 или 2, содержащая соединение формулы (I), его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где A представляет собой фенильную группу, замещенную -OX в положении 4, Х представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода.

4. Фармацевтическая композиция по любому из указанных выше пунктов 1-3, содержащая соединение формулы (I), его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где В представляет собой оксогруппу, атом водорода, гидроксильную группу или =N-OR⁶.

5. Фармацевтическая композиция по любому из указанных выше пунктов 1-4, содержащая соединение формулы (I), его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹, R² и R³ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу или -ОZ (где Z представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода).

6. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 1 или 2, содержащая соединение формулы (I), его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где А представляет собой фенильную группу, замещенную -ОХ в положении 4, Х представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода, В представляет собой оксогруппу, гидроксильную группу или =N-OR⁶, а R¹, R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой гидроксильную группу или -ОZ (где Z представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода).

7. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 6, содержащая соединение формулы (I), его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где Х представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода, В представляет собой оксогруппу или гидроксильную группу, а каждый из R¹, R² и R³ представляет собой гидроксильную группу.

8. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 1 или 2, содержащая соединение формулы (I), его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где А представляет собой 3-индолильную группу.

9. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 8, содержащая соединение формулы (I), его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, где В представляет собой оксогруппу или гидроксильную группу, а каждый из R¹, R² и R³ представляет собой гидроксильную группу.

10. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 1 или 2, содержащая соединение формулы (I), выбранное из соединений, указанных ниже, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 1 или 2, содержащая соединение формулы (I), выбранное из соединений, указанных ниже, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 1 или 2, содержащая соединение формулы (I), выбранное из соединений, указанных ниже, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-12, где вирусное инфекционное заболевание представляет собой инфекцию ВГС.

14. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 13, где инфекция ВГС представляет собой гепатит С.

15. Соединение, представленное следующей общей формулой (I)

(где

А представляет собой фенильную группу, замещенную -OX;

X представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода;

B представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, оксогруппу, -N(R⁴)(R⁵), =N-OH, =N-OR⁶ или атом галогена;

R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, или R⁴ и R⁵ вместе представляют собой 3-8-членный цикл;

R⁶ представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода (которая может быть замещена аминогруппой, которая может быть моно- или дизамещена линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода);

D представляет собой атом водорода или гидроксильную группу;

связь E представляет собой простую связь или двойную связь;

R¹, R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу (которая может быть моно- или дизамещена линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода), -ОZ, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-4 атома углерода; и

Z представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, при условии, что исключены: случай, где А представляет собой фенильную группу, замещенную -OX в пара-положении, X представляет собой 2-изопентенильную группу или атом водорода, В представляет собой оксогруппу, D является атомом водорода, Е представляет собой двойную связь и все R¹-R³ представляют собой гидроксильные группы; и случай, где А представляет собой фенильную группу, замещенную -OX в пара-положении, X представляет собой 2-изопентенильную группу, В представляет собой оксогруппу, D является атомом водорода, Е представляет собой двойную связь и все R¹-R³ представляют собой метоксигруппы),

его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение, представленное следующей общей формулой (I)

(где

А представляет собой фенильную группу, замещенную -OX;

X представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода;

B представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, оксогруппу, -N(R⁴)(R⁵), =N-OH, =N-OR⁶ или атом галогена;

R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, или R⁴ и R⁵ вместе представляют собой 3-8-членный цикл;

R⁶ представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода (которая может быть замещена аминогруппой, которая может быть моно- или дизамещена линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода);

D представляет собой атом водорода или гидроксильную группу;

связь E представляет собой простую связь или двойную связь;

R¹, R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу (которая может быть моно- или дизамещена линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода), -ОZ, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-4 атома углерода; и

Z представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, при условии, что исключены: случай, где А представляет собой фенильную группу, замещенную -OX в пара-положении, а X представляет собой атом водорода, и случай, где А представляет собой фенильную группу, замещенную -OX в пара-положении, X представляет собой 2-изопентенильную группу, В представляет собой оксогруппу, D является атомом водорода, Е обозначает двойную связь и все R¹-R³ представляют собой гидроксильные группы или метоксигруппы,

его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение формулы (I) по указанному выше пункту 15 или 16, представленное следующей общей формулой (I'), его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль:

(где А, B, D, связь E, R¹, R² и R³ такие, как описано в указанном выше пункте 15).

18. Соединение общей формулы (I) по указанным выше пунктам 15-17, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, где Х представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода, линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода, или линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода, и B представляет собой гидроксильную группу, оксогруппу или =N-OR⁶.

19. Соединение формулы (I) по любому из указанных выше пунктов 15-18, представленное следующей формулой, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение формулы (I) по любому из указанных выше пунктов 15-18, представленное следующей формулой, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из указанных выше пунктов 15-20, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 21 для предотвращения или лечения вирусных инфекционных заболеваний.

23. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 22, где вирусное инфекционное заболевание представляет собой инфекцию ВГС.

24. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 23, где инфекция ВГС представляет собой гепатит С.

В настоящем изобретении понятие "линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая 1-8 атомов углерода" включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3-этилбутил, 2-этилбутил и т.п.

В настоящем изобретении понятие "линейная или разветвленная алкенильная группа, содержащая 2-8 атомов углерода" включает, например, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), пропен-2-ил, 3-бутенил (гомоаллил), 2-изопентенил и т.п.

В настоящем изобретении понятие "линейная или разветвленная алкинильная группа, содержащая 2-8 атомов углерода" включает, например, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.п.

В настоящем изобретении термин "атом галогена" обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

В настоящем изобретении понятие "линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая 1-6 атомов углерода" включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3-этилбутил, 2-этилбутил и т.п.

В настоящем изобретении понятие "линейная или разветвленная алкенильная группа, содержащая 2-6 атомов углерода" включает, например, этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), пропен-2-ил, 3-бутенил (гомоаллил), 2-изопентенил и т.п.

В настоящем изобретении понятие "линейная или разветвленная алкинильная группа, содержащая 2-6 атомов углерода" включает, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и т.п.

В настоящем изобретении понятие "линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода" включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.

В настоящем изобретении понятие "линейная или разветвленная алкенильная группа, содержащая 2-4 атома углерода" включает, например, этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), пропен-2-ил, 3-бутенил (гомоаллил) и т.п.

В настоящем изобретении понятие "линейная или разветвленная алкинильная группа, содержащая 2-4 атома углерода" включает, например, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.п.

Указанное выше соединение No.1 описано в публикации международной выложенной патентной заявки WO98/56755, и известно, что оно выделено из микроорганизмов, относящихся к роду Aureobasidium, оно обладает антимикробной активностью в отношении грибов, таких как Candida albicans и Cryptococcus neoformans, и действует как ингибитор иммунных реакций. Указанное выше соединение No.9 описано в публикации международной выложенной патентной заявки WO94/18157, и известно, что оно применимо в качестве ингибитора синтеза сквалена и в качестве противогрибкового средства.

Способ получения соединений по данному изобретению

Указанное соединение No.1 можно получить культивированием штамма гифомицетов, относящихся к роду Fusarium или Aureobasidium и т.п., который продуцирует вышеуказанное соединение, и последующим его выделением из культуры указанного штамма.

Кроме того, соединения, представленные общими формулами (I) и (I'), могут быть получены способами, описанными ниже, с использованием указанного выше соединения No.1 в качестве исходного вещества.

Способ получения 1. Дигидроформа (E обозначает простую связь, например, соединение No.7) может быть получена гидрированием вышеуказанного соединения No.1 в растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или тетрагидрофуран, в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, гидроксид палладия или никель Ренея, при комнатной температуре или при нагревании.

Способ получения 2. Спиртовая форма (B обозначает гидроксильную группу, например, соединение No.8) может быть получена восстановлением вышеуказанного соединения No.1 в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол или тетрагидрофуран, в присутствии восстановителя, такого как натрийборгидрид, натрийтриметоксиборгидрид, натрийцианоборгидрид, литийборгидрид, натрийдиэтилалюмогидрид или литийалюмогидрид, при комнатной температуре или при охлаждении.

Способ получения 3. Деалкилированная форма (X обозначает водород, например, соединение No.9) может быть получена обработкой вышеуказанного соединения No.1 в растворителе, таком как метанол, диоксан, тетрагидрофуран или вода, в присутствии соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты или подобной, при комнатной температуре или при охлаждении. Кроме того, дигидроформа (E обозначает простую связь и X обозначает водород, например, соединение No.10) может быть получена гидрированием вышеуказанного соединения No.9 в таком растворителе, как метанол, этанол, этилацетат или тетрагидрофуран, в присутствии такого катализатора, как палладий на угле, гидроксид палладия, никель Ренея или оксид платины, при комнатной температуре или при нагревании.

Способ получения 4: Тетраалкильная, тетраалкинильная или тетраалкенильная форма (X = Z = алкил, алкинил или алкенил)может быть синтезирована обработкой вышеуказанного соединения No.9 таким алкилирующим агентом, как алкилгалогенид, аллилгалогенид или алкинилгалогенид, в присутствии такого основания, как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат кальция или карбонат калия, в таком растворителе, как диметилформамид (ДМФА) или тетрагидрофуран, при комнатной температуре или при нагревании. Кроме того, алкильная, алкинильная или алкенильная форма (X = алкил, алкинил или алкенил, например, соединение 16, 17, 18, 19 или 20) может быть синтезирована обработкой указанного соединения в присутствии такого основания, как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат кальция или карбонат калия, в таком растворителе, как метанол, диоксан, тетрагидрофуран или вода, при комнатной температуре или при нагревании.

Способ получения 5. Вышеуказанное соединение No.1 и различные амины обрабатывают таким конденсирующим агентом, как дициклогексилкарбодиимид (DCC), водорастворимый гидрохлорид карбодиимида (WSC^.HCl) или 1-гидроксибензотриазол (HOBt), в таком растворителе, как диметилформамид (ДМФА) или тетрагидрофуран, в присутствии такого основания, как диизопропилэтиламин или триэтиламин, при комнатной температуре или при нагревании и получают соответствующую триамидную форму (R¹ = R² = R³ = аминогруппа, например, соединение No. 11).

Способ получения 6. Тетрагидроформа (E обозначает простую связь и Х обозначает разветвленный алкил, например, соединение No.12) может быть получена гидрированием вышеуказанного соединения No.1 в таком растворителе, как метанол, этанол, этилацетат или тетрагидрофуран, в присутствии такого катализатора, как палладий на угле, гидроксид палладия, никель Ренея или оксид платины, при комнатной температуре или при нагревании.

Способ получения 7. Вышеуказанное соединение No.1 подвергают взаимодействию с различными спиртами (R-OH), используя такой конденсирующий агент, как дициклогексилкарбодиимид (DCC) в таком растворителе, как тетрагидрофуран, ДМФА или дихлорметан, при комнатной температуре или при нагревании и получают соответствующие сложные триэфиры (R¹ = R² = R³ = R). Триметилэфирная форма (R¹ = R² = R³ = CH₃) альтернативно может быть получена обработкой вышеуказанного соединения No.1 амидодигидроформой триметилсилилдиазометана (TMSCHN₂) и т.п. в смешанном растворителе, таком как метанол и дихлорметан.

Способ получения 8. Декетоформа (B обозначает водород, например, соединение No.13) может быть получена обработкой триметилового сложного эфира, полученного по способу 7, таким производным гидразина, как 4-толуолсульфонилгидразид, в таком растворителе, как метанол, этанол или бутанол, при комнатной температуре или при нагревании, с образованием соответствующей гидразидной формы, затем обработкой данной гидразидной формы восстановителем, таким как катехолборан, с последующим омылением под действием такого основания, как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в таком растворителе, как этанол, метанол или вода, при комнатной температуре или при нагревании.

Способ получения 9: Вышеуказанное соединение No.1 обрабатывают гидроксиламином или различными O-замещенными гидроксиламинами в присутствии пиридина, триэтиламина или диизопропиламина при комнатной температуре или при нагревании и получают соответствующие простые эфиры оксима и оксим (B = N-OR⁶ и N-OH, например, соединения No.14 и No.15).

Способ получения 10. Галогенидная форма (B = фтор) может быть получена обработкой вышеуказанного соединения No.1 диэтиламиносульфуртрифторидом (DAST) и т.п. в таком растворителе, как тетрагидрофуран, дихлорметан или хлороформ.

Способ получения 11: Вышеуказанное соединение No.1 и различные амины подвергают восстановительному аминированию обработкой таким восстановителем, как натрийцианоборгидрид или натрийтриацетоксиборгидрид, в растворителе, таком как этанол, метанол или тетрагидрофуран, в нейтральных или слабокислых условиях при комнатной температуре или при нагревании и получают соответствующую аминную форму (B = -N(R⁴) (R⁵) ).

Способ получения соединений по настоящему изобретению

Не существует особых ограничений по микробным штаммам, которые могут быть использованы для получения соединения No.1, например, при условии, что они принадлежат к гифомицетам, рода Fusarium и Aureobasidium, и способны продуцировать вышеуказанное соединение; примеры штаммов включают Fusarium sp. штамм F1476 (далее обозначаемый "штамм F1476") и Aureobasidium sp. штамм TKR2449 (Публикация выложенной международной патентной заявки WO 98/56755).

Штамм F1476 характеризуется преимущественным продуцированием вышеуказанного соединения No.1. Физиологические свойства штамма F1476 приводятся ниже: температурный интервал роста от 10 до 30°С, предпочтительно от 20 до 30°С; интервал рН, при котором возможен рост, от 3 до 11, предпочтительно от 5 до 7.

Штамм F1476 также обозначают, как Fusarium sp. F1476, он депонирован под инвентарным номером FERM ВР-8290 в Международном Депозитарии запатентованных организмов Национального института передовой промышленной науки и технологии 4 февраля 2003 г.

В настоящем изобретении, наряду с указанным выше штаммом F1476, могут быть также использованы самопроизвольные или искусственные мутанты штамма F1476 или другие грибы, относящиеся к гифомицетам, таких видов, как Fusarium или Aureobasidium, которые, как и штамм F1476, обладают продуцирующей способностью.

В настоящем изобретении вышеуказанное соединение No.1 может быть получено в культуре инокуляцией штамма F1476 в среду, содержащую