Пиримидиновые соединения, обладающие свойствами селективного ингибирования активности кдр и фрфр

Пиримидиновые соединения, обладающие свойствами селективного ингибирования активности кдр и фрфр

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли,

в которой R¹ выбирают из ряда, содержащего:

-Н,

-(СН₂)_n -5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода, серы или ее диоксида,

(С₁-С₆)алкил,

(С₃-С₆)циклоалкил,

где n означает 0, а каждая из групп гетероцикл, алкил, циклоалкил, независимо друг от

друга необязательно замещена до трех групп, выбранных из:

-OR⁹, -COR¹⁰, -CO₂R¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹ и -CN;

R² означает -Н или -ОСН₃;

R³ означает -H, -F или -ОСН₃;

R⁴, R⁵ и R⁷ означают -H,

R⁶ означает (С₁-С₆)алкил или OR¹²;

R⁸ означает -H или -F;

R⁹ означает -H и (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси;

R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга выбирают из -H и (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, и

R¹² означает -H и (С₁-С₆)алкил.

2. Соединения формулы I по п.1, в которых R¹ выбирают из циклоалкила; циклоалкила, замещенного -ОН; 5-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2-гетероатома,выбранные из азота, кислорода, серы или ее диоксида; (С₁-С₆)алкила и (С₁-С₆)алкила, замещенного -ОН.

3. Соединения формулы I по п.1, в которых R² и R³ оба означают -H.

4. Соединения формулы I по п.1, в которых R⁶ означает -ОСН₃.

5. Соединения формулы I по п.1, в которых R⁹ означает -H.

6. Соединения формулы I по п.1, в которых R¹⁰ означает -H.

7. Соединения формулы I по п.1, в которых R¹¹ означает -H.

8. Соединения формулы I по п.1, в которых R¹² означает -H.

9. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей:

1-циклогексил-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-1-пиперидин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-циклопентил-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

3-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-карбальдегид,

3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-1-(тетрагидропиран-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(±)-1-(транс-3-гидроксициклопентил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(±)-цис-1-(3-гидроксициклопентил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.

10. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей:

(R)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(R)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-1-пирролидин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(±)-7-(4-фторфениламино)-1-(транс-3-гидроксициклопентил)-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(±)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(транс-3-гидроксициклопентил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(S)-(+)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(S)-(+)-7-(4-фторфениламино)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

3-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

3-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(3,4-диметоксифениламино)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

3-(4-метоксифенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(3,4-диметоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

3-(4-метоксифенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо [4,5-d]пиримидин-2-он,

(S)-(+)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-(4-фторфениламино)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.

11. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей:

(S)-(+)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(R)-(-)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

3-(4-метоксифенил)-1-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-(2-метоксиэтоксиметил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

3-[-3-(4-метоксифенил)-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]пропионитрил,

(+)-(1R,3R)-1-(3-гидроксициклопентил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(R)-1-(2-гидроксипропил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(-)-(1S,3S)-1-(3-гидроксициклопентил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

3-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]пропионамид,

(S)-(+)-1-(2-гидроксипропил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.

12. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей:

1-(цис-3,5-дигидроксициклогексил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-(цис-3,5-дигидроксициклогексил)-3-(4-метоксифенил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-(цис-3,5-дигидроксициклогексил)-3-(4-метоксифенил)-7-(4-фтор-3-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-(цис-3,5-дигидроксициклогексил)-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он (Пример 35b),

1-(цис-3,5-дигидроксициклогексил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-(цис-3,5-дигидроксициклогексил)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-(4-фтор-3-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(R)-3-(4-этилфенил)-7-(4-фторфениламино)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(±)-3-(4-этилфенил)-7-(4-фторфениламино)-1-(транс-3-гидроксициклопентил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо [4,5-d] пиримидин-2-он, и

1-циклопропилметил-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.

13. Соединения формулы I по п.1, имеющие формулу

в которой R¹ выбирают из ряда, содержащего:

-Н,

(С₁-С₆)алкил, замещенный -ОН, COR¹⁰, -CN или -CONH₂,

-(СН₂)_n-5-6-членный гетероцикл,содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода, серы или ее диоксида,

-(СН₂)_n-5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода, серы или ее диоксида, замещенный -COR¹⁰ или -CO₂R¹⁰,

(С₅-С₆)циклоалкил,

(С₅-С₆)циклоалкил, замещенный -ОН;

R² означает Н или -ОСН₃;

R³ означает Н, F или -ОСН₃;

R⁴, R⁵ и R⁷ означают Н,

R⁶ означает -ОСН₃ или (С₁-С₆)алкил;

R⁸ означает Н или F;

R¹⁰ означает (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁-С₆)алкокси;

n означает 0 или 1.

14. Фармацевтическая композиция,обладающая свойствами селективного ингибирования активности КДР и ФРФР, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I по одному из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, предназначенная для приготовления лекарственного средства, которое является пригодным для введения больному раком.

16. Соединения формулы I по одному из пп.1-13, обладающие свойствами селективного ингибирования активности КДР и ФРФР.

17. Промежуточное соединение, выбранное из группы, включающей:

трет-бутиловый эфир 4-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты,

1-[транс-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

трет-бутиловый эфир 3-[3-(4-метоксифенил)-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты,

(±)-3-[цис-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

этиловый эфир (R)-2-метилсульфанил-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(±)-4-[транс-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид,

(±)-1-[транс-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-метоксифенил)-7-метилсульфанил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(±)-3-[транс-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-{5-[(2-фтор-4-метоксифениламино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}амин,

(±)-1-[транс-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-метоксифенил)-7-метилсульфанил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(S)-1-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-метилэтил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-[транс-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил)]-7-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-[транс-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-7-хлор-3-(4-метокифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-[транс-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-(4-метоксифенил)-7-(3,4-диметоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-[транс-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-(4-метоксифенил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(S)-1-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-метилэтил]-7-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(R)-1-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-метилэтил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

этиловый эфир (+)-(1R,3R)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(-)-(1R,3R)-1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(R)-1-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

этиловый эфир (-)-(1S,3S)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(-)-(1S,3S)-4-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентиламино]-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид,

(-)-(1S,3S)-1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-метоксифенил)-7-метилсульфанил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(-)-(1S,3S)-1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(S)-1-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-7-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-3-(4-метоксифенил)-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-3-(4-метоксифенил)-7-(4-фтор-3-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-3-(4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

1-[цис-3,5-бис(трет-бутилдифенилсиланилокси)циклогексил]-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-(4-фтор-3-метоксифениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(2,4-дихлорпиримидин-5-илметил)-(4-этилфенил)амин (Пример 38с),

(R)-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]-1-(2,4-дихлорпиримидин-5-илметил)-1-(4-этилфенил)мочевина,

(R)-1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]-7-хлор-3-(4-этилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(R)-1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]-3-(4-этилфенил)-7-(4-фторфениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он,

(±)-[транс-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-{2-хлор-5-[(4-этилфениламино)метил]пиримидин-4-ил}амин,

(±)-1-[транс-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-7-хлор-3-(4-этилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он, и

(±)-1-[транс-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентил]-3-(4-этилфенил)-7-(4-фторфениламино)-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.