Способ уменьшения, стабилизации и предупреждения разрыва богатой липидами бляшки

Способ уменьшения, стабилизации и предупреждения разрыва богатой липидами бляшки

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу уменьшения богатой липидами бляшки, стабилизации богатой липидами бляшки и предупреждения разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении. Точнее, данное изобретение относится к способу уменьшения, стабилизации и предупреждения разрыва богатой липидами бляшки, включающему одновременное введение или раздельное введение с интервалом времени эффективного количества 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина для достижения не только количественного изменения, такого как уменьшение площади бляшки, а также качественного изменения, такого как ингибирование накопления макрофагов и увеличение коллагена.

Уровень техники изобретения

В последние годы в результате изменения стиля жизни, связанного с повышением жизненного уровня, т.е. в результате потребления высококалорийных продуктов и продуктов с высоким содержанием холестерина, недостаточной физической нагрузки, ожирения, напряжения усложненной общественной жизни и старения населения и т.п., происходит быстрое увеличение артериосклеротических заболеваний. Факторы риска развития упомянутых артериосклеротических заболеваний классифицируют в несколько групп: курение, ожирение, гипертензия, гиперурикемия, диабет и гиперлипидемия. Из их числа положительная динамика при гиперлипидемии, включающей гипертриглицеридемию, снижение HDL (HDL: липопротеин высокой плотности) и повышение LDL (LDL: липопротеин низкой плотности) привлекают внимание. В частности, снижению высокого содержания холестерина отдают приоритет как мишени лекарственной терапии и с этой целью пытаются применять различные способы лечения. Из их числа в качестве терапевтического лекарственного средства, которое является наиболее эффективным при лечении гиперхолестеринемии, можно упомянуть лекарственное средство (статин), которое ингибирует HMG-CoA(HMG-CoA: 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А)-редуктазу, являющуюся ограничивающим скорость ферментом биосинтеза холестерина. Применение снижающей содержание холестерина терапии с использованием статина позволяет достигать конкретных результатов при лечении различных артериосклеротических заболеваний, являющихся следствием гиперлипидемии, таких как инфаркт миокарда и инфаркт головного мозга. В частности, с точки зрения положительной динамики коэффициента выживаемости пациентов в течение пяти лет, эффективность статина в отношении заболеваний коронарных артерий, таких как острый инфаркт миокарда, подтверждают результаты крупномасштабных клинических испытаний, таких как 4S (Скандинавское исследование выживаемости при использовании симвастатина) и WOS (COPS) (исследование предупреждения коронарных заболеваний в Западной Шотландии) (см. Circulation, 96(12): 4424-4430, 1997; N. Engl. J. Med., 317(20): 1301-1307, 1995; Lancet, 344(19): 1383-1389, 1994). Как отмечают выше, хотя препараты статина, которые представлены симвастатином (см. патент США № 4444784) и правастатином (см. патент США № 4346227), несомненно эффективны, соотношение ингибирования к частоте случаев заболевания коронарных артерий составляет самое большое приблизительно только 30%, что никоим образом не является удовлетворительным с точки зрения медицинской помощи. Кроме того, относительно механизма проявления лечебного действия статина известно, что статин не только ингибирует биосинтез холестерина в организме, но также снижает содержание холестерина в печени, что повышает экспрессию рецепторов LDL, тем самым ускоряет поглощение LDL из крови увеличенным количеством рецепторов LDL, таким образом, приводит к снижению содержания общего холестерина (ТС) в плазме. Поэтому в случае гомозиготных или гетерозиготных пациентов, у которых отсутствуют рецепторы LDL, например пациентов с наследственной гиперхолестеринемией (FH), нельзя ожидать, что холестерин LDL будет снижаться в достаточной степени. Кроме того, установлено, что комбинированное введение волокнистого лекарственного средства и статина пациенту, также имеющему гипертриглицеридемию, индуцирует острый некроз скелетных мышц, что в последнее время заставило прекратить продажу церивастатина (см. патент США № 5177080), так как острый некроз скелетных мышц представляет собой тяжелое побочное явление. При данных обстоятельствах полагают, что лекарственное средство, которым можно лечить артериосклероз прямым воздействием на артериосклеротическое повреждение, является более привлекательным, чем лекарственное средство, которое оказывает антиартериосклеротическое действие, обусловленное снижением ТС, а поэтому существует потребность в таком лекарственном средстве, которое действует непосредственно на артериосклеротическое повреждение.

Более того, бляшка, представляющая собой первичное атеросклеротические повреждение, состоит из липидного ядра, заполненного холестерином и сложными эфирами холестерина, и волокнистого материала, который называют внеклеточным матриксом. Именно богатую липидами бляшку, которая обогащена липидами и воспалительными клетками, такими как макрофаг, и покрыта тонким волокнистым покрытием, называют «нестабильной бляшкой». Такая богатая липидами бляшка может разрываться. Если богатая липидами бляшка разрывается, содержимое бляшки контактирует с сосудистым кровотоком, что стимулирует образование тромба. Полагают, что образование тромба в результате разрыва бляшки является причиной острого коронарного синдрома (ACS), такого как нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда и ишемическая внезапная смерть (см. N. Engl. J. Med., 326(4): 242-250, 1992). Действительно, в результате исследования установлено, что компрометирующее повреждение поражение присутствует приблизительно у 75% пациентов, которые погибли от ACS, является следствием образования тромба, обусловленного разрывом бляшки (см. Circulation, 92(3): 657-671, 1995). Кроме того, стало ясно, что большинство из компрометирующих поражений инфаркта миокарда с точки зрения степени стеноза сосуда, т.е. размера бляшки, находятся в сосудах со степенью стеноза менее 50% (см. Circulation, 92(3): 657-671, 1995). Приведенный факт указывает, что причина разрыва бляшки зависит от качества бляшки скорее, чем от размера бляшки.

Кроме того, предполагают, что матриксная металлопротеиназа (ММР), секретируемая большим количеством агрегированных макрофагов, непосредственно вовлечена в разрыв бляшки. В этом случае полагают, что ММР расщепляет коллагеновые волокна, тем самым истончая и ослабляя волокнистое покрытие (см. Nature Med., 8(11): 1257-1262, 2002). Кроме того, отмечают, что макрофаги экспрессируют тканевый фактор, таким образом, способствуя образованию тромба в участках разрыва (см. Ann. N.Y. Acad. Sci., 902: 140-152, 2000).

Поэтому можно считать, что предупреждение разрыва «нестабильной бляшки» является важным для борьбы с ACS. Примеры способа предупреждения разрыва «нестабильной бляшки» включают ингибирование макрофагальных функций, ингибирование самой аккумуляции макрофагов, ингибирование расщепления коллагеновых волокон и увеличение содержания коллагена волокнистого покрытия для укрепления волокнистого покрытия. Т.е. можно сказать, что в качестве способа предупреждения или лечения ACS лекарственная терапия в отношении стабилизации богатой липидами бляшки посредством ингибирования аккумуляции макрофагов и увеличения количества коллагена является более предпочтительной, чем терапия, направленная на регрессию бляшки посредством снижения ТС.

При данных обстоятельствах ингибитор ацилкоэнзим А: холестерин О-ацилтрансферазы (АСАТ) привлекает внимание в качестве снижающего содержание холестерина лекарственного средства с механизмом действия, отличающимся от механизма действия статина.

Имеется большое количество сообщений относительно действия ингибитора АСАТ на регрессию бляшки, но во всех сообщениях отмечают, что величины ТС также значительно снижены. Поэтому возникают сомнения, оказывает ли ингибитор АСАТ прямое влияние на уменьшение бляшки, в связи с этим вызывая замешательство при интерпретации данных упомянутых сообщений (см. Exp. Opin. Invest. Drugs, 4(5): 353-387, 1995; Drug Discovery Today, 3: 19-25, 1998).

Однако в последнее время описано несколько ингибиторов АСАТ, которые вызывают регрессию бляшки без воздействия на ТС. Например, в патентной заявке Японии, оставшейся незащищенной, № 2002-255808, описывают ингибитор АСАТ, который следует использовать в качестве средства для регрессии бляшки, а в WO 01/034127 обсуждают ингибитор АСАТ для ингибирования аккумуляции макрофагов в бляшке и снижения экспрессии ММР. В обоих патентных документах, хотя описывают количественное изменение, такое как уменьшающее бляшку действие, не приводят никакого описания качественного изменения, такого как увеличение или уменьшение коллагеновых волокон, которые являются одним из важных факторов, участвующих в стабилизации бляшки (Circ. Res. 86(1): 101-108, 2000). В WO 01/034127 рассматривают влияние соединения (авасимиб, в дальнейшем упоминаемый как CI-1011) на уменьшение бляшки, но в WO 01/034127 нет никакого указания, позволяющего предположить, что CI-1011 может стабилизировать бляшку в результате качественного изменения, такого как увеличение коллагеновых волокон.

Из приведенного выше изложения ясно, что все еще не известен ингибитор АСАТ, отличающийся от общепринятого ингибитора, т.е. ингибитор АСАТ, который может независимо предотвращать разрыв бляшки посредством снижения процента площади бляшки, оккупированной макрофагами, и увеличения процента площади бляшки, занимаемой коллагеном, без воздействия на колебания ТС.

Между тем, в последнее время также появилось некоторое количество сообщений, касающихся попытки снизить аддитивно или синергически содержание липидов в крови или воздействовать на артериосклеротическое повреждение изменением состава липопротеина крови или уменьшить площадь липидного отложения в результате комбинированного применения снижающих уровень липидов средств, характеризующихся разными механизмами действия. Однако в упомянутых сообщениях также не описывают конкретно стабилизацию бляшки (см. WO 97/16184, WO 01/22962, WO 02/20009 и публикацию патентной заявки Японии № 11-515025). Кроме того, в результате законченного исследования величин ТС у зарегистрированных пациентов в крупномасштабных клинических испытаниях установлено, что средняя величина ТС в случае CARE (исследование холестерина и случаев рецидива; N. Engl. J. Med., 335(14): 1001-1009, 1996) составляет 209 мг/дл, а средняя величина ТС в случае LIPID (продолжительное введение правастатина при ишемическом заболевании; N. Engl. J. Med., 339(19): 1349-1357, 1998) составляет 218 мг/дл. Указанные средние величины ТС не являются высокими. Результаты клинических испытаний в отношении таких пациентов указывают на ограничения при формировании действия ТС-снижающей терапии с использованием единственного лекарственного средства, тем самым повышая виды на дополнительные эффекты, достигаемые при комбинированном введении с другим лекарственным средством. Однако ясно, что такие ожидания относят к действию непрямой стабилизации «нестабильной бляшки» посредством уменьшения площади бляшки вследствие снижения ТС или уменьшения количества макрофагов и увеличения коллагеновых волокон, ассоциированного с уменьшением макрофагов (Circulation, 97(24): 2433-2444, 1998). Поэтому существует потребность в комбинировании лекарственных средств, которые могут непосредственно индуцировать стабилизацию бляшки.

Описание изобретения

При данных обстоятельствах в данном изобретении интенсивно исследовали и в результате установили, что ингибитор АСАТ, описываемый в примере 32 WO 98/54153, т.е. 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамид (в дальнейшем упоминаемый как соединение 1), его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат может оказывать действие непосредственно на стенку кровеносного сосуда с тем, чтобы уменьшить процент площади бляшки, оккупированной макрофагами, и увеличить процент площади бляшки, оккупированной коллагеном, без значительного воздействия на колебания ТС, т.е. соединение 1, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат может стабилизировать богатую липидами бляшку, чтобы предотвратить разрыв богатой липидами бляшки. Кроме того, также установлено, что такое действие можно синергически повышать комбинированным применением с питавастатином, который является ингибитором HMG-CoA-редуктазы, что приводит к завершению данного изобретения. В этом отношении следует отметить, что соединение 1, т.е. макрофагальный избирательный ингибитор АСАТ, и способ получения его описывают в WO 98/54153, а описание этого включено в заявку цитированием. В WO 98/54153 описывают не только соединение, которое следует использовать для лечения гиперхолестеринемии и атеросклероза, а также средство для (избирательного) ингибирования образования макрофагальных пенистых клеток, но совсем не описывают эффект стабилизации бляшки. С другой стороны, питавастатин обсуждают в патенте Японии № 256746, патенте США № 5856336 и ЕР 304063. Известно, что питавастатин характеризуется достаточно высокой биодоступностью и оказывает сильное действие на понижение ТС.

В данном изобретении представляют способ уменьшения, стабилизации и/или предупреждения разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, характеризующийся одновременным введением или раздельным введением с интервалом времени эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина пациенту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, в данном изобретении представляют способ уменьшения, стабилизации и/или предупреждения разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающий введение пациенту эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина в виде единого фармацевтического препарата, содержащего указанные активные ингредиенты, при необходимости такого введения.

Далее, в данном изобретении представляют фармацевтическую композицию для уменьшения, стабилизации и/или предупреждения разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающую эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом композиция предназначена для одновременного введения или раздельного введения с интервалом времени пациенту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, в данном изобретении представляют фармацевтическую композицию для уменьшения, стабилизации и/или предупреждения разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающую эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом композиция предназначена для введения пациенту при необходимости в виде одного фармацевтического препарата, содержащего указанные активные ингредиенты.

Более того, в данном изобретении предусматривают средство для уменьшения, стабилизации и/или предупреждения разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающее эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом средство предназначено для одновременного введения или раздельного введения с интервалом времени пациенту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают средство для уменьшения, стабилизации и/или предупреждения разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающее эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом средство предназначено для введения пациенту в виде одного фармацевтического препарата, содержащего указанные активные ингредиенты, при необходимости такого введения.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают применение соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина для изготовления средства для уменьшения, стабилизации и/или предупреждения разрыва богатой липидами бляшки, предназначенное для одновременного введения или раздельного введения с интервалом времени эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина.

Далее, в данном изобретении предусматривают применение соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина для изготовления средства для уменьшения, стабилизации и/или предупреждения разрыва богатой липидами бляшки, предназначенное для введения эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина в виде единого фармацевтического препарата.

Кроме того, в данном изобретении представляют способ предупреждения образования тромба, вызванного разрывом богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, характеризующийся одновременным введением или раздельным введением с интервалом времени эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина пациенту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, в данном изобретении представляют способ предупреждения образования тромба, вызванного разрывом богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, характеризующийся введением эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина в виде единого фармацевтического препарата, содержащего указанные активные ингредиенты, пациенту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают фармацевтическую композицию для предотвращения образования тромба, обусловленного разрывом богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающую эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом композиция предназначена для одновременного введения или раздельного введения с интервалом времени пациенту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают фармацевтическую композицию для предотвращения образования тромба, обусловленного разрывом богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающую эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом композиция предназначена для введения в виде одного фармацевтического препарата, содержащего указанные активные ингредиенты, пациенту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают средство для предотвращения образования тромба, обусловленного разрывом богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающее эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом средство предназначено для одновременного введения или раздельного введения с интервалом времени пациенту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают средство для предотвращения образования тромба, вызванного разрывом богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающее эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом средство предназначено для введения в виде единого фармацевтического препарата, содержащего указанные активные ингредиенты, пациенту, нуждающемуся в этом.

Более того, в данном изобретении предусматривают применение соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина для изготовления средства для предупреждения образования тромба, вызванного разрывом богатой липидами бляшки, предназначенного для использования для одновременного введения или раздельного введения с интервалом времени эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают применение соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина для изготовления средства для предупреждения образования тромба, вызванного разрывом богатой липидами бляшки, предназначенного для введения эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина в виде одного фармацевтического препарата.

Кроме того, в данном изобретении предлагают профилактический и/или терапевтический способ для острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии, который характеризуется одновременным введением или раздельным введением с интервалом времени эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина пациенту, нуждающемуся в этом.

Далее, в данном изобретении предлагают профилактический и/или терапевтический способ для острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии, который включает введение эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина в виде одного фармацевтического препарата, содержащего указанные активные ингредиенты, пациенту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают фармацевтическую композицию для предупреждения и/или лечения острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии, включающую эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом композиция предназначена для одновременного введения или раздельного введения с интервалом времени пациенту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, в данном изобретении предлагают фармацевтическую композицию для предупреждения и/или лечения острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии, включающую эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом композиция предназначена для введения пациенту в виде одного фармацевтического препарата, содержащего указанные активные ингредиенты, при необходимости такого введения.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают профилактическое и/или терапевтическое средство для острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии, включающее эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом средство предназначено для одновременного введения или раздельного введения с интервалом времени пациенту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают профилактическое и/или терапевтическое средство для острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии, включающее эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом средство предназначено для введения пациенту в виде одного фармацевтического препарата, содержащего указанные активные ингредиенты, в случае необходимости такого введения.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают применение соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина для производства профилактического и/или терапевтического средства для острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии, при этом применение соединения 1 предназначают для одновременного введения или раздельного введения с интервалом времени эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают применение соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и питавастатина для производства профилактического и/или терапевтического средства для острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии, при этом применение соединения 1 предназначают для введения эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата и эффективного количества питавастатина в виде одного фармацевтического препарата.

Кроме того, в данном изобретении предлагают средство для усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата на уменьшение, стабилизацию и/или предупреждение разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающее статины, предпочтительно питавастатин.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают фармацевтическую композицию для усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата на уменьшение, стабилизацию и/или предупреждение разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающую статины, предпочтительно питавастатин, и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают применение статинов, предпочтительно питавастатина, в качестве средства для усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата на уменьшение, стабилизацию и/или предупреждение разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают применение статинов, предпочтительно питавастатина, для изготовления средства для усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата на уменьшение, стабилизацию и/или предупреждение разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении.

Кроме того, в данном изобретении представляют способ усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата на уменьшение, стабилизацию и/или предупреждение разрыва богатой липидами бляшки, включающий введение эффективного количества статинов, предпочтительно питавастатина, пациенту, которому вводили эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата.

Кроме того, в изобретении представляют способ уменьшения, стабилизации и/или предупреждения разрыва богатой липидами бляшки посредством усиления воздействия соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата на уменьшение, стабилизацию и/или предупреждение разрыва богатой липидами бляшки, включающий введение эффективного количества статинов, предпочтительно питавастатина, пациенту, которому вводили эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата.

Кроме того, в данном изобретении предлагают средство для усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата, предупреждающего образование тромба, индуцированное разрывом богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающее статины, предпочтительно питавастатин.

Кроме того, в данном изобретении представляют фармацевтическую композицию для усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата, предупреждающего образование тромба, индуцированное разрывом богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающую статины, предпочтительно питавастатин, и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают применение статинов, предпочтительно питавастатина, в качестве средства для усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата, предотвращающего образование тромба, индуцированное разрывом богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают применение статинов, предпочтительно питавастатина, для изготовления средства для усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата, предупреждающего образование тромба, индуцированное разрывом богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении.

Далее, в данном изобретении предусматривают способ усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата, предупреждающего образование тромба, индуцированное разрывом богатой липидами бляшки, включающий введение эффективного количества статинов, предпочтительно питавастатина, пациенту, которому вводили эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают способ предупреждения образования тромба, вызванного разрывом богатой липидами бляшки, посредством усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата, предупреждающего образование тромба, вызванное разрывом богатой липидами бляшки, включающий введение эффективного количества статинов, предпочтительно питавастатина, пациенту, которому вводили эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают средство для усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата, способствующего предупреждению и/или лечению острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии, включающее статины, предпочтительно питавастатин.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают фармацевтическую композицию для усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата в качестве профилактического и/или терапевтического средства для острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии, включающую статины, предпочтительно питавастатин, и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают применение статинов, предпочтительно питавастатина, в качестве средства для усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата в качестве профилактического и/или терапевтического средства для острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают применение статинов, предпочтительно питавастастина, для изготовления средства для усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата в качестве профилактического и/или терапевтического средства для острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии.

Более того, в данном изобретении предусматривают способ усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата в качестве профилактического и/или терапевтического средства для острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии, включающий введение эффективного количества статинов, предпочтительно питавастатина, пациенту, которому вводили эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают способ предупреждения и/или лечения острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии в результате усиления эффекта соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата в качестве профилактического и/или терапевтического средства для острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и/или обструкции периферической артерии, включающий введение эффективного количества статинов, предпочтительно питавастатина, пациенту, которому вводили эффективное количество соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата.

Кроме того, в данном изобретении представляют средство для усиления эффекта статинов, предпочтительно питавастатина, уменьшающего, стабилизирующего и/или предупреждающего разрыв богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающее соединение 1, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

Кроме того, в данном изобретении представляют фармацевтическую композицию для усиления эффекта статинов, предпочтительно питавастатина, приводящего к уменьшению, стабилизации и/или предупреждению разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающую соединение 1, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают применение соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата в качестве средства для усиления эффекта статинов, предпочтительно питавастатина, способствующего уменьшению, стабилизации и/или предупреждению разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают применение соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата для изготовления средства для усиления эффекта статинов, предпочтительно питавастатина, способствующего уменьшению, стабилизации и/или предупреждению разрыва богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают способ усиления эффекта статинов, предпочтительно питавастатина, на уменьшение, стабилизацию и/или предупреждение разрыва богатой липидами бляшки, включающий введение эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата пациенту, которому вводили эффективное количество статинов, предпочтительно питавастатина.

Более того, в данном изобретении предусматривают способ уменьшения, стабилизации и/или предупреждения разрыва богатой липидами бляшки в результате усиления эффекта статинов, предпочтительно питавастатина, способствующего уменьшению, стабилизации и/или предупреждению разрыва богатой липидами бляшки, включающий введение эффективного количества соединения 1, его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата пациенту, которому вводили эффективное количество статинов, предпочтительно питавастатина.

Кроме того, в данном изобретении предлагают средство для усиления эффекта статинов, предпочтительно питавастатина, на предупреждение образования тромба, вызванного разрывом богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающее соединение 1, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

Кроме того, в данном изобретении предлагают фармацевтическую композицию для усиления эффекта статинов, предпочтительно питавастатина, на предупреждение образования тромба, вызванного разрывом богатой липидами бляшки в атеросклеротическом поражении, включающую соединение 1, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, в данном изобретении предусматривают