Химические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение (варианты) и способ связывания er и er -эстрогеновых рецепторов

Химические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение (варианты) и способ связывания er и er -эстрогеновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I): ,включая его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сложные эфиры и амиды,где R¹ представляет собой Н, ОН или С_1-12алкокси, или галоген;R² представляет собой Н, ОН или галоген;R³ представляет собой С_1-12алкил, галогено-С_1-12алкил, С_3-10циклоалкил, С_1-12алкокси или С_1-12алкоксиС_1-12алкил;R⁴ представляет собой Н или С_1-12алокси;R⁵ представляет собой Н, галоген или галогено-С_1-12алкил;R⁶ представляет собой -(Y)_z-R⁷;z равно 0 или 1;Y представляет собой -CR^e=CR^f-;когда z равно 0, тогда R⁷ представляет собой циано, -CO₂R^a, -(CH₂)_tCO₂R^a, -O(CH₂)_tCO₂R^a, -(CH₂)_tOH, -O(CH₂)_tOH, -O(CH₂)_tO(CH₂)_tOH, -CONR^aR^b, -NR^aSO₂R^d или -NR^aC(O)R^c;когда z равно 1, тогда R⁷ представляет собой -CO₂R^a, -(CH₂)_tCO₂R^a, -(CH₂)_tOH,-CONR^aR^b или -PO₃HR^a;t равно от 1 до 8;R⁸ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий N, О или S в качестве гетероатома, где указанные фенил и гетероарил возможно замещены ОН, галогено, галогеноС_1-12алкилом или С_1-12алкокси;R^a представляет собой Н или С_1-12алкил;R^b представляет собой Н или С_1-12алкил;R^c представляет собой С_1-12алкил, возможно замещенный -CO₂Н или -CO₂СН₃;R^d представляет собой С_1-12алкил, галогено-С_1-12алкил или фенил, возможно замещенный С_1-12алкилом;или R^a и R^b могут быть объединены с атомами, с которыми они связаны, с образованием 5- или 6-членной гетероциклильной группы, содержащей атом N в качестве гетероатома, возможно замещенной -CO₂Н или С_1-12алкилом; икаждый из R^e и R^f независимо друг от друга выбран из Н, С_1-12алкила, галогена и галогено-С_1-12алкила.

2. Соединение по п.1, включая его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сложные эфиры и амиды,где когда z равно 0, тогда R⁷ представляет собой циано, -CO₂H, -(CH₂)_tCO₂H, -O(CH₂)_tCO₂H, -(CH₂)_tOH, -O(CH₂)_tOH, -O(CH₂)_tO(CH₂)_tOH, -CONR^aR^b, -NR^aSO₂R^d или -NR^aC(O)R^c;когда z равно 1, тогда R⁷ представляет собой -CO₂H, -(CH₂)_tCO₂H, -(CH₂)_tOH, -CONR^aR^b или -PO₃HR^a;R^a представляет собой С_1-12алкил;R^b представляет собой С_1-12алкил;R^c представляет собой С_1-12алкил; иR^d представляет собой С_1-12алкил или фенил, возможно замещенный С_1-12алкилом.

3. Соединение по п.1, где указанный алкил представляет собой С_1-9алкил, и алкокси представляет собой С_1-8алкокси.

4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой Н или ОН.

5. Соединение по п.4, где R¹ представляет собой ОН.

6. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой Н.

7. Соединение по п.1, где R⁵ представляет собой галоген или галогено-C_1-12алкил.

8. Соединение по п.7, где R⁵ представляет собой галогено-С_1-12алкил.

9. Соединение по п.1, где R⁶ представляет собой -СН=СН-CO₂Н.

10. Соединение по п.1, где z равно 0, и R⁷ представляет собой -СО₂Н.

11. Соединение по п.1, где R⁸ представляет собой фенил, 3-фторфенил или 4-фторфенил.

12. Соединение, выбранное из:1-({4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}карбонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты;1-({4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}карбонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты;4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]бензойной кислоты;(2E)-3-[4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]-2-(трифторметил)фенил]-2-пропеновой кислоты;(2Е)-3-{3-фтор-4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;1,1,1-трифтор-N-{4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}метансульфонамида;(2E)-3-[4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]-3-(трифторметил)фенил]-2-пропеновой кислоты;N-{4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-4-метилбензолсульфонамида;3-({4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}амино)-3-оксопропановой кислоты;(2E)-3-(4-{[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-{4-[(3-этил-6-гидрокси-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;7-этил-5-({4-[(1E)-3-(4-метил-1-пиперазинил)-3-оксо-1-пропен-1-ил]фенил}окси)-6-фенил-2-нафталинола;(2E)-3-(4-{[6-гидрокси-3-(1-метилэтил)-2-фенил-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-{4-[(3-бутил-6-гидрокси-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2Е)-3-{4-[(3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-{4-[(6-гидрокси-2-фенил-3-пропил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-(4-{[6-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-фенил-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;(2Е)-3-{4-[(6-гидрокси-3-пентил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-(4-{[6-гидрокси-2-фенил-3-(3,3,3-трифторпропил)-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;(2Е)-3-{4-[(7-фтор-6-гидрокси-2-фенил-3-пропил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-[4-({3-[(метилокси)метил]-2-фенил-1-нафталинил}окси)фенил]-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-{4-[(3-циклопропил-6-гидрокси-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-(4-{[3-бутил-2-(4-фторфенил)-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-(4-{[3-бутил-2-(4-гидроксифенил)-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-{4-[(7-фтор-6-гидрокси-2-фенил-3-пропил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропенамида;(2Е)-3-{4-[(3-бутил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-(4-{[2-фенил-3-(трифторметил)-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;4-{[2-(4-гидроксифенил)-3-(трифторметил)-1-нафталинил]окси}бензойной кислоты;(2Е)-3-{4-[(6-гидрокси-3-октил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;{2-[4-(6-гидрокси-3-метил-2-фенилнафталин-1-илокси)фенил]винил}фосфоновой кислоты;3-[4-(6-гидрокси-3-метил-2-тиофен-3-илнафталин-1-илокси)фенил]акриловой кислоты;3-{4-[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-метилнафталин-1-илокси]фенил}акриловой кислоты;3-{4-[6-гидрокси-3-метил-2-(3-трифторметилфенил)нафталин-1-илокси]фенил}акриловой кислоты;3-[4-(2-фуран-2-ил-6-метокси-3-метилнафталин-1-илокси)фенил]акриловой кислоты;3-[4-(6-метокси-3-метил-2-пиридин-4-илнафталин-1-илокси)фенил]акриловой кислоты;3-[4-(6-гидрокси-3-метил-2-фенилнафталин-1-илокси)фенил]-2-метилакриловой кислоты;2-[4-(6-гидрокси-3-метил-2-фенилнафталин-1-илокси)бензилиден]-3-метилмасляной кислоты;3-{4-[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-пропилнафталин-1-илокси]-2-трифторметилфенил}-2-метилакриловой кислоты;3-{4-[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-пропилнафталин-1-илокси]-2-трифторметилфенил}-2-метилакриламида;2-хлор-3-[4-(6-гидрокси-3-метил-2-фенилнафталин-1-илокси)фенил]акриловой кислоты;({4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}окси)уксусной кислоты;4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]бензонитрила;(2E)-3-[4-[(3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]-2-(трифторметил)фенил]-2-пропеновой кислоты;7-метил-5-({4-[(1E)-3-оксо-3-(1-пиперидинил)-1-пропен-1-ил]фенил}окси)-6-фенил-2-нафталинола;(2E)-3-(4-{[6-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)-3-метил-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;3-(4-{[6-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)-3-метил-1-нафталинил]окси}фенил)пропановой кислоты;3-(4-{[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-4-(метилокси)-1-нафталинил]окси}фенил)пропановой кислоты;(2E)-3-(4-{[7-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;3-(4-{[7-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-нафталинил]окси}фенил)пропановой кислоты;N-{4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}метансульфонамида;N-{4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}этансульфонамида;2,2,2-трифтор-N-{4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}этансульфонамида;N-[4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]-2-(трифторметил)фенил]метансульфонамида;N-{4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]-2-метилфенил}метансульфонамида;4-{[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-метил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)бензойной кислоты;(2E)-3-[4-{[2-(3-фторфенил)-6-гидрокси-3-метил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)фенил]-2-пропеновой кислоты;4-{[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-метил-1-нафталинил]окси}бензойной кислоты;(2E)-3-[4-{[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-пропил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)фенил]-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-[4-{[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-пропил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)фенил]-2-пропенамида;4-{[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-метил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)бензамида;метил-4-{[2-(3-фторфенил)-6-гидрокси-3-метил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)бензоата;4-[(4-{[3-метил-6-(метилокси)-2-фенил-1-нафталинил]окси}фенил)окси]бутановой кислоты;2-({2-[(4-{[3-метил-6-(метилокси)-2-фенил-1-нафталинил]окси}фенил)окси]этил}окси)этанола;5-{[4-({2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}окси)фенил]окси}-7-метил-6-фенил-2-нафталинола;6-(3-фторфенил)-5-{[4-({2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}окси)-3-(трифторметил)фенил]окси}-7-метил-2-нафталинола;{[4-{[2-(3-фторфенил)-6-гидрокси-3-метил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)фенил]окси}уксусной кислоты; и6-(3-фторфенил)-5-{[4-[(2-гидроксиэтил)окси]-3-(трифторметил)фенил]окси}-7-метил-2-нафталинола,включая его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сложные эфиры и амиды.

13. (2E)-3-[4-{[2-(3-фторфенил)-6-гидрокси-3-метил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)фенил]-2-пропеновая кислота, ее фармацевтически приемлемые соли, сольваты или сложные эфиры или амиды.

14. Соединение по п.1, выбранное из1-({4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}карбонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты;4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]бензойной кислоты;(2Е)-3-[4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]-2-(трифторметил)фенил]-2-пропеновой кислоты;(2Е)-3-{3-фтор-4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;1,1,1-трифтор-N-{4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}метансульфонамида;(2Е)-3-[4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]-3-(трифторметил)фенил]-2-пропеновой кислоты;N-{4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-4-метилбензолсульфонамида;3-({4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}амино)-3-оксопропановой кислоты;(2E)-3-(4-{[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;(2Е)-3-{4-[(3-этил-6-гидрокси-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;7-этил-5-({4-[(1E)-3-(4-метил-1-пиперазинил)-3-оксо-1-пропен-1-ил]фенил}окси)-6-фенил-2-нафталинола;(2E)-3-(4-{[6-гидрокси-3-(1-метилэтил)-2-фенил-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;(2Е)-3-{4-[(3-бутил-6-гидрокси-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2Е)-3-{4-[(3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-{4-[(6-гидрокси-2-фенил-3-пропил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-(4-{[6-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-фенил-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-{4-[(6-гидрокси-3-пентил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-(4-{[6-гидрокси-2-фенил-3-(3,3,3-трифторпропил)-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;(2Е)-3-{4-[(7-фтор-6-гидрокси-2-фенил-3-пропил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-[4-({3-[(метилокси)метил]-2-фенил-1-нафталинил}окси)фенил]-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-{4-[(3-циклопропил-6-гидрокси-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-(4-{[3-бутил-2-(4-фторфенил)-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-(4-{[3-бутил-2-(4-гидроксифенил)-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-{4-[(7-фтор-6-гидрокси-2-фенил-3-пропил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропенамида;(2E)-3-{4-[(3-бутил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-(4-{[2-фенил-3-(трифторметил)-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;4-{[2-(4-гидроксифенил)-3-(трифторметил)-1-нафталинил]окси}бензойной кислоты;(2E)-3-{4-[(6-гидрокси-3-октил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}-2-пропеновой кислоты;{2-[4-(6-гидрокси-3-метил-2-фенилнафталин-1-илокси)фенил]винил}фосфоновой кислоты;3-[4-(6-гидрокси-3-метил-2-тиофен-3-илнафталин-1-илокси)фенил]акриловой кислоты;3-{4-[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-метилнафталин-1-илокси]фенил}акриловой кислоты;3-{4-[6-гидрокси-3-метил-2-(3-трифторметилфенил)нафталин-1-илокси]фенил}акриловой кислоты;3-[4-(2-фуран-2-ил-6-метокси-3-метилнафталин-1-илокси)фенил]акриловой кислоты;3-[4-(6-метокси-3-метил-2-пиридин-4-илнафталин-1-илокси)фенил]акриловой кислоты;3-[4-(6-гидрокси-3-метил-2-фенилнафталин-1-илокси)фенил]-2-метилакриловой кислоты;2-[4-(6-гидрокси-3-метил-2-фенилнафталин-1-илокси)бензилиден]-3-метилмасляной кислоты;3-{4-[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-пропилнафталин-1-илокси]-2-трифторметилфенил}-2-метилакриловой кислоты;3-{4-[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-пропилнафталин-1-илокси]-2-трифторметилфенил}-2-метилакриламида;2-хлор-3-[4-(6-гидрокси-3-метил-2-фенилнафталин-1-илокси)фенил]акриловой кислоты;({4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}окси)уксусной кислоты;4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]бензонитрила;(2E)-3-[4-[(3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]-2-(трифторметил)фенил]-2-пропеновой кислоты;7-метил-5-({4-[(1E)-3-оксо-3-(1-пиперидинил)-1-пропен-1-ил]фенил}окси)-6-фенил-2-нафталинола;(2E)-3-(4-{[6-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)-3-метил-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;3-(4-{[6-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)-3-метил-1-нафталинил]окси}фенил)пропановой кислоты;3-(4-{[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-4-(метилокси)-1-нафталинил]окси}фенил)пропановой кислоты;(2E)-3-(4-{[7-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-нафталинил]окси}фенил)-2-пропеновой кислоты;3-(4-{[7-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-нафталинил]окси}фенил)пропановой кислоты;N-{4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}метансульфонамида;N-{4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}этансульфонамида;2,2,2-трифтор-N-{4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]фенил}этансульфонамида;N-[4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]-2-(трифторметил)фенил]метансульфонамида;N-{4-[(6-гидрокси-3-метил-2-фенил-1-нафталинил)окси]-2-метилфенил}метансульфонамида;4-{[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-метил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)бензойной кислоты;(2E)-3-[4-{[2-(3-фторфенил)-6-гидрокси-3-метил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)фенил]-2-пропеновой кислоты;4-{[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-метил-1-нафталинил]окси}бензойной кислоты;(2E)-3-[4-{[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-пропил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)фенил]-2-пропеновой кислоты;(2E)-3-[4-{[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-пропил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)фенил]-2-пропенамида;4-{[2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-3-метил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)бензамида;метил-4-{[2-(3-фторфенил)-6-гидрокси-3-метил-1-нафталинил]окси}-2-(трифторметил)бензоата;4-[(4-{[3-метил-6-(метилокси)-2-фенил-1-нафталинил]окси}фенил)окси]бутановой кислоты;2-({2-[(4-{[3-метил-6-(метилокси)-2-фенил-1-нафталинил]окси}фенил)окси]этил}окси)этанола.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью связывать ERα- и ERβ-эстрогеновые рецепторы, содержащая эффективное количество соединения по пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Соединение по пп.1-14, обладающее способностью связывать ERα- и ERβ-эстрогеновые рецепторы.

17. Применение соединения по пп.1-14 в изготовлении лекарства для применения в лечении или профилактике состояний или расстройств, ассоциированных с селективной модуляцией эстрогеновых рецепторов.

18. Применение соединения по любому из пп.1-14 в изготовлении лекарства для применения в лечении или профилактике остеопороза, деминерализации костей, снижения массы, плотности или роста костной ткани, остеоартрита, ожирения, сердечно-сосудистого заболевания или сердечной дисфункции, застойной сердечной недостаточности, рака молочной железы, диабета, депрессии, депрессивных симптомов, влагалищной сухости, зуда, диспареунии, ревматоидного артрита, менопаузальных или постменопаузальных расстройств, вазомоторных симптомов, урогенитальной или вульварно-влагалищной атрофии, атрофического вагинита, эндометриоза, женской сексуальной дисфункции, для усиления полового влечения, для лечения гипоактивного сексуального расстройства, расстройства полового возбуждения, для увеличения частоты и интенсивности оргазмов.

19. Способ связывания ERα- и ERβ-эстрогеновых рецепторов, при котором вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-14.