Новые 2-пиридинилэтилбензамидные соединения

Новые 2-пиридинилэтилбензамидные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным N-[2-(2-пиридинил)этил]бензамида, к способу их получения, к их применению в качестве фунгицидов, в особенности в виде фунгицидных композиций, и к способам борьбы с фитопатогенными грибами растений с применением указанных соединений или их композиций.

В международной заявке на патент WO 01/11965 раскрыто широкое семейство фунгицидных соединений, в которых 2-пиридильная группа замещена, по крайней мере, одной галогеналкильной группой.

Для сельского хозяйства всегда представляет большой интерес применение новых пестицидов для предупреждения или для борьбы с возникновением линий грибов, устойчивых к действию применяемых земледельцем активных ингредиентов. Для сельского хозяйства также представляет большой интерес применение новых соединений, более активных по сравнению с уже известными соединениями, с целью снижения количеств необходимого для применения земледельцем активного вещества, и в то же время поддержание эффективности, по крайней мере, эквивалентной уже известным соединениям.

Авторами было обнаружено новое семейство соединений, которые обладают приведенными выше характеристиками.

Таким образом, настоящее изобретение относится к производному N-[2-(2-пиридинил)этил]бензамида общей формулы (I):

в которой:

n равно 1, 2 или 3;

X является одинаковым или различным и представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу,

гидроксигруппу, аминогруппу, сульфанильную группу,

пентафтор-λ⁶-сульфанильную группу, формильную группу,

формилоксигруппу, формиламиногруппу, карбоксигруппу,

карбамоильную группу, N-гидроксикарбамоильную группу,

карбаматную группу, гидроксиимино-C₁-C₆алкильную группу,

C₁-C₈алкил, C₂-C₈алкенил, C₂-C₈алкинил, C₁-C₈алкиламиногруппу,

ди-C₁-C₈алкиламиногруппу, C₁-C₈алкоксигруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкоксигруппу,

C₁-C₈алкилсульфанил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфанил,

C₂-C₈алкенилоксигруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₂-C₈галогеналкенилоксигруппу,

C₃-C₈алкинилоксигруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₃-C₈галогеналкинилоксигруппу,

C₃-C₈-циклоалкил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₃-C₈-галогенциклоалкил,

C₁-C₈алкилкарбонил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилкарбонил,

C₁-C₈алкилкарбамоил, ди-C₁-C₈алкилкарбамоил,

(N-C₁-C₈алкил)оксикарбамоил, C₁-C₈алкоксикарбамоил,

(N-C₁-C₈алкил)-C₁-C₈алкоксикарбамоил, C₁-C₈алкоксикарбонил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкоксикарбонил,

C₁-C₈алкилкарбонилоксигруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилкарбонилоксигруппу,

C₁-C₈алкилкарбониламиногруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилкарбониламиногруппу,

C₁-C₈алкиламинокарбонилоксигруппу,

ди-C₁-C₈алкиламинокарбонилоксигруппу,

C₁-C₈алкилоксикарбонилоксигруппу, C₁-C₈алкилсульфенил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфенил,

C₁-C₈алкилсульфинил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфинил,

C₁-C₈алкилсульфонил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфонил,

(C₁-C₆алкоксиимино)-C₁-C₆алкил, (C₁-C₆алкенилоксиимино)-C₁-C₆алкил,

(C₁-C₆алкинилоксиимино)-C₁-C₆алкил, (бензилоксиимино)-C₁-C₆алкил,

бензилоксигруппу, бензилсульфанил, бензиламиногруппу,

феноксигруппу, фенилсульфанил или фениламиногруппу;

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу,

сульфанильную группу, пентафтор-λ⁶-сульфанильную группу,

формильную группу, формилоксигруппу, формиламиногруппу,

карбоксигруппу, карбамоильную группу,

N-гидроксикарбамоильную группу, карбаматную группу,

(гидроксиимино)-C₁-C₆алкильную группу, C₁-C₈алкил, C₂-C₈алкенил,

C₂-C₈алкинил, C₁-C₈алкиламиногруппу, ди-C₁-C₈алкиламиногруппу,

C₁-C₈алкоксигруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкоксигруппу,

C₁-C₈алкилсульфанил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфанил,

C₂-C₈алкенилоксигруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₂-C₈галогеналкенилоксигруппу,

C₃-C₈алкинилоксигруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₃-C₈галогеналкинилоксигруппу,

C₃-C₈циклоалкил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₃-C₈галогенциклоалкил,

C₁-C₈алкилкарбонил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилкарбонил,

C₁-C₈алкилкарбамоил,

ди-C₁-C₈алкилкарбамоил, N-C₁-C₈алкилоксикарбамоил,

C₁-C₈алкоксикарбамоил, N-C₁-C₈алкил-C₁-C₈алкоксикарбамоил,

C₁-C₈алкоксикарбонил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкоксикарбонил,

C₁-C₈алкилкарбонилоксигруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилкарбонилоксигруппу,

C₁-C₈алкилкарбониламиногруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилкарбониламиногруппу,

C₁-C₈алкиламинокарбонилоксигруппу,

ди-C₁-C₈алкиламинокарбонилоксигруппу,

C₁-C₈алкилоксикарбонилоксигруппу, C₁-C₈алкилсульфенил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфенил,

C₁-C₈алкилсульфинил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфинил,

C₁-C₈алкилсульфонил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфонил,

(C₁-C₆алкоксиимино)-C₁-C₆алкил, (C₁-C₆алкенилоксиимино)-C₁-C₆алкил,

(C₁-C₆алкинилоксиимино)-C₁-C₆алкил, (бензилоксиимино)-C₁-C₆алкил,

бензилоксигруппу,

необязательно замещенный 1-5 атомами галогена бензилсульфанил,

бензиламиногруппу, феноксигруппу,

необязательно замещенный 1-5 атомами галогена фенилсульфанил или

фениламиногруппу;

при условии, что X и R¹ оба не являются атомом водорода;

R² и R³ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, гидроксигруппу, C₁-C₆алкил, содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₆галогеналкил, C₂-C₆алкенил, C₁-C₆алкоксигруппу, C₁-C₆алкилсульфанил, C₁-C₆алкилсульфенил, C₁-C₆алкилсульфинил, C₁-C₆алкоксикарбонил, C₁-C₆алкилкарбонилоксигруппу или C₁-C₆алкилкарбониламиногруппу;

или R² и R³ могут вместе образовывать 3-, 4-, 5- или 6-членный карбоцикл;

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C₁-C₆алкил или содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₆галогеналкил;

или R⁴ и R⁵ могут вместе образовывать 3-, 4-, 5- или 6-членный карбоцикл;

R⁶ представляет собой атом водорода, цианогруппу, формильную группу, гидроксигруппу, C₁-C₆алкил, содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₆галогеналкил, C₁-C₆алкоксигруппу, содержащую 1-5 атомов галогена C₁-C₆галогеналкоксигруппу, C₃-C₆-циклоалкил, содержащий 1-5 атомов галогена C₃-C₆-галогенциклоалкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкил, C₁-C₆-цианоалкил, C₁-C₆-аминоалкил, C₁-C₆алкиламино-C₁-C₆алкил, ди-C₁-C₆алкиламино-C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкилкарбонил, содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₆галогеналкилкарбонил, C₁-C₆алкилоксикарбонил, C₁-C₆-бензилоксикарбонил, C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкилкарбонил, C₁-C₆алкилсульфонил или содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₆галогеналкилсульфонил;

p равно 1, 2, 3 или 4;

Y является одинаковым или различным и представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу,

гидроксигруппу, аминогруппу, сульфанильную группу,

пентафтор-λ⁶-сульфанильную группу, формильную группу,

формилоксигруппу, формиламиногруппу, карбоксигруппу, C₁-C₈алкил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкил, C₂-C₈алкенил,

C₂-C₈алкинил, C₁-C₈алкиламиногруппу, ди-C₁-C₈алкиламиногруппу,

C₁-C₈алкоксигруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкоксигруппу,

C₁-C₈алкокси-C₂-C₈алкенил, C₁-C₈алкилсульфанил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфанил,

C₁-C₈алкоксикарбонил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкоксикарбонил,

C₁-C₈алкилкарбонилоксигруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилкарбонилоксигруппу,

C₁-C₈алкилсульфенил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфенил,

C₁-C₈алкилсульфинил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфинил,

C₁-C₈алкилсульфонил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфонил или

C₁-C₈алкилсульфонамид; и

R⁷ представляет собой атом галогена, нитрогруппу,

цианогруппу, аминогруппу, сульфанильную группу,

пентафтор-λ⁶-сульфанильную группу, формильную группу,

формилоксигруппу, формиламиногруппу, карбоксигруппу, C₁-C₈алкил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкил, C₂-C₈алкенил,

C₂-C₈алкинил, C₁-C₈алкиламиногруппу, ди-C₁-C₈алкиламиногруппу,

C₁-C₈алкоксигруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкоксигруппу,

C₁-C₈алкокси-C₂-C₈алкенил, C₁-C₈алкилсульфанил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфанил,

C₁-C₈алкоксикарбонил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкоксикарбонил,

C₁-C₈алкилкарбонилоксигруппу,

содержащую 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилкарбонилоксигруппу,

C₁-C₈алкилсульфенил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфенил,

C₁-C₈алкилсульфинил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфинил,

C₁-C₈алкилсульфонил,

содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкилсульфонил или

C₁-C₈алкилсульфонамид;

а также к его солям, N-оксидам, металлосодержащим и металлоидсодержащим комплексам.

В контексте настоящего изобретения:

- «галоген» означает фтор, бром, хлор или йод;

- «карбокси» означает -C(=O)OH, «карбонил» означает -C(=O)-, «карбамоил» означает -C (=O)NH₂, «N-гидроксикарбамоил» означает -C(=O)NHOH;

- алкильная группа, алкенильная группа и алкенильная группа, а также фрагменты, включающие эти термины, могут быть неразветвленными или разветвленными.

В контексте настоящего изобретения также следует понимать, что в случае дизамещенных амино- и дизамещенных карбамоильных радикалов два заместителя вместе с атомом азота, на котором они находятся, могут образовывать насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов.

Любое соединение по настоящему изобретению может существовать в одной или нескольких формах оптических или хиральных изомеров, в зависимости от числа асимметрических центров в соединении. Поэтому настоящее изобретение в равной степени относится ко всем оптическим изомерам и к их рацемическим или scalemic смесям (термин «scalemic» обозначает смесь энантиомеров в различных пропорциях), и к смесям всех возможных стереоизомеров во всех пропорциях. Диастереоизомеры и/или оптические изомеры могут быть разделены в соответствии с методами, известными per se обычному специалисту в данной области.

Любое соединение по настоящему изобретению может также существовать в одной или нескольких формах геометрических изомеров, в зависимости от числа двойных связей в соединении. Поэтому настоящее изобретение в равной степени относится ко всем геометрическим изомерам и ко всем возможным смесям во всех пропорциях. Геометрические изомеры могут быть разделены в соответствии с общими методами, известными per se обычному специалисту в данной области техники.

Любое соединение общей формулы (I), в которой R¹ представляет собой гидроксигруппу или сульфанильную группу, и/или X представляет собой гидроксигруппу, сульфанильную группу или аминогруппу, может быть обнаружено в своей таутомерной форме, полученной в результате сдвига протона в указанной гидроксигруппе, сульфанильной группе или аминогруппе. Такие таутомерные формы указанных соединений также составляют часть настоящего изобретения. В более общем смысле, все таутомерные формы соединений общей формулы (I), в которой R¹ представляет собой гидроксигруппу или сульфанильную группу, и/или X представляет собой гидроксигруппу, сульфанильную группу или аминогруппу, а также все таутомерные формы соединений, которые могут быть необязательно использованы в качестве промежуточных продуктов в способах получения и определения которых будут представлены в описании этих способов, также составляют часть настоящего изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением 2-пиридил замещен R¹ в положении 6 и может быть замещен (X)_n в любом другом положении, где значения X и n определены выше. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к производному N-[2-(2-пиридинил)этил]бензамида общей формулы (I), в которой различные характеристики могут быть выбраны по отдельности или в комбинации, а именно:

- что касается R¹, то R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена;

- что касается n, то n равно 1 или 2;

- что касается X, то X представляет собой атом галогена или C₁-C₈алкил;

- что касается положений, в которых 2-пиридильный фрагмент замещен X, то 2-пиридильный фрагмент замещен X в положении 3 и/или 5.

В соответствии с настоящим изобретением фенил замещен R⁷ в ортоположении и может быть замещен (Y)_p в любом другом положении, где значения Y и p определены выше. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к производному N-[2-(2-пиридинил)этил]бензамида общей формулы (I), в которой различные характеристики могут быть выбраны по отдельности или в комбинации, а именно:

- что касается R⁷, то R⁷ представляет собой атом галогена, C₁-C₈алкил или содержащий 1-5 атомов галогена C₁-C₈галогеналкил;

- что касается p, то p равно 1 или 2; более предпочтительно p равно 1;

- что касается Y, то Y представляет собой атом водорода, атом галогена или C₁-C₈алкил; более предпочтительно Y представляет собой атом водорода;

- что касается положений, в которых фенильный радикал замещен Y, то фенильный радикал замещен Y предпочтительно сначала в параположении.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы (I). Поэтому, в соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к способу A получения соединения общей формулы (Ia)

где:

R¹, R², R⁷, X, Y, n и p определены выше;

R³ представляет собой C₁-C₆алкил;

который включает:

- первую стадию в соответствии со схемой реакции A-1:

Схема А-1

где:

R¹, R², X и n определены выше;

R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил;

U представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C₁-C₆алкилсульфоната или C₁-C₆галогеналкилсульфоната;

включающую арилирование производного цианоацетата общей формулы (III) производным пиридина общей формулы (II) в присутствии основания при температуре от 0°C до 200°C с получением производного 2-пиридилцианоацетата общей формулы (IV);

- вторую стадию в соответствии со схемой реакции A-2:

Схема А-2

где:

R¹, R², X, n определены выше;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил;

включающую гидролиз в щелочной среде, гидролиз в кислой среде или замещение галогенидом соединения общей формулы (IV) в том же самом или другом сосуде при нагревании при температуре от 40°C до температуры дефлегмации с получением производного 2-пиридилацетонитрила общей формулы (Va);

- третью стадию в соответствии со схемой реакции A-3:

Схема А-3

где:

R¹, R², X, n определены выше;

R³ представляет собой C₁-C₆алкил;

W представляет собой атом галогена, C₁-C₆алкилсульфонат, C₁-C₆галогеналкилсульфонат или 4-метилфенилсульфонат,

включающую алкилирование соединения общей формулы (Va) реагентом общей формулы (XVII) с получением соединений общей формулы (Vb);

- четвертую стадию в соответствии со схемой реакции A-4:

Схема А-4

где:

R¹, R², X, n определены выше;

R³ представляет собой атом водорода и C₁-C₆алкил;

L¹ представляет собой уходящую группу, выбранную из -OR⁸-группы или -OCOR⁸-группы, где R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил;

PG представляет собой защитную группу, которой может являться -COOR⁸-группа или -COR⁸-группа, где R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил;

включающую восстановление соединения общей формулы (Va) или (Vb) путем гидрирования или обработки гидридным донором в присутствии катализатора и в присутствии соединения общей формулы (VI) при температуре от 0°C до 150°C и при давлении от 1 бар до 100 бар с получением соединения общей формулы (VII);

- пятую стадию в соответствии со схемой реакции A-5:

Схема А-5

где:

R¹, R², X, n определены выше;

R³ представляет собой C₁-C₆алкил;

PG представляет собой защитную группу, которой может являться -COOR⁸-группа или -COR⁸-группа, где R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил;

включающую реакцию снятия защиты с соединения общей формулы (VII) в кислой или в щелочной среде с получением производного амина общей формулы (VIIIa) или одной из его солей;

- шестую стадию в соответствии со схемой реакции A-6:

Схема А-6

где:

R¹, R², R⁷, X, Y, n и p определены выше;

R³ представляет собой C₁-C₆алкил;

L² представляет собой уходящую группу, выбранную из атома галогена, гидроксильной группы, -OR⁸-группы, -OCOR⁸, где R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил, или группы формулы ,

включающую реакцию сочетания производного амина общей формулы (VIIIa) или одной из его солей с производным карбоновой кислоты формулы (IX) с получением соединения общей формулы (Ia).

Первую стадию (схема A-1) способа A по настоящему изобретению проводят в присутствии основания. Предпочтительно, основание выбирают из неорганического или органического основания. Подходящими примерами таких оснований могут являться, например, гидриды, гидроксиды, амиды, алкоголяты, карбонаты или гидрокарбонаты, ацетаты щелочноземельных или щелочных металлов, или третичные амины.

Первую стадию (схема A-1) способа A по настоящему изобретению проводят при температуре от 0°C до 200°C. Предпочтительно, первую стадию (схема A-1) проводят при температуре от 0°C до 120°C, более предпочтительно при температуре от 0°C до 80°C.

Первая стадия (схема A-1) способа A по настоящему изобретению может быть проведена в присутствии растворителя. Предпочтительно, растворитель выбирают из воды, органического растворителя или их смеси. Подходящим органическим растворителем может, например, являться алифатический, алициклический или ароматический растворитель.

Первая стадия (схема A-1) способа A по настоящему изобретению может быть также проведена в присутствии катализатора. Предпочтительно, катализатор выбирают из солей и комплексов палладия. Более предпочтительно, катализатор выбирают из комплексов палладия. Подходящий катализатор на основе комплекса палладия может быть, например, получен непосредственно в реакционной смеси путем раздельного добавления к реакционной смеси соли палладия и комплексообразующего лиганда. Подходящими лигандами могут, например, являться большей частью фосфиновые или арсиновые лиганды, такие как (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин и его соответствующий энантиомер или их смесь; (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилдифенилфосфин и его соответствующий энантиомер или их смесь; (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклофенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин и его соответствующий энантиомер или их смесь; или (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклофенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин и его соответствующий энантиомер или их смесь.

Четвертую стадию (схема A-4) способа A по настоящему изобретению проводят в присутствии гидридного донора. Предпочтительно, гидридный донор выбирают из гидридов металлов или металлоидов, таких как LiAlH₄, NaBH₄, KBH₄, B₂H₆.

Четвертую стадию (схема A-4) способа A по настоящему изобретению проводят в присутствии катализатора. Предпочтительно, катализатор выбирают из хлорида Co(II), хлорида Ni(II), аммиака или одной из его солей, палладия на угле, никеля Ренея, кобальта Ренея или платины.

Четвертую стадию (схема A-4) способа A по настоящему изобретению проводят при температуре от 0°C до 150°C. Предпочтительно, температура составляет от 10°C до 120°C. Более предпочтительно, температура составляет от 10°C до 80°C.

Четвертую стадию (схема A-4) способа A по настоящему изобретению проводят при давлении от 1 бар до 100 бар. Предпочтительно, давление составляет от 1 бар до 50 бар.

Четвертая стадия (схема A-4) способа A по настоящему изобретению может быть проведена в присутствии органического растворителя, воды или их смеси. Предпочтительно, растворитель выбирают из эфира, спирта, карбоновой кислоты или их смеси с водой, или чистой воды.

Настоящее изобретение также относится к другому способу получения соединения общей формулы (I). Поэтому, в соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится ко второму способу B получения соединения общей формулы (Ia)

в которой:

R¹, R², R⁷, X, Y, n и p определены выше;

R³ представляет собой C₁-C₆алкил;

который включает:

- первую стадию в соответствии со схемой реакции B-1:

Схема В-1

где:

R¹, R², X и n определены выше;

R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил;

U представляет собой уходящую группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆алкилсульфоната или C₁-C₆галогеналкилсульфоната;

включающую арилирование производного цианоацетата общей формулы (III) производным пиридина общей формулы (II) с получением производного 2-пиридилцианоацетата общей формулы (IV);

- вторую стадию в соответствии со схемой реакции B-2:

Схема В-2

где:

R¹, R², X, n определены выше;

R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил;

включающую гидролиз в щелочной среде, гидролиз в кислой среде или замещение галогенидом соединения общей формулы (IV) в том же самом или другом сосуде при нагревании при температуре от 40°C до температуры дефлегмации с получением производного 2-пиридилацетонитрила общей формулы (Va);

- третью стадию в соответствии со схемой реакции B-3:

Схема В-3

где:

R¹, R², X, n определены выше;

R³ представляет собой C₁-C₆алкил;

W представляет собой атом галогена, C₁-C₆алкилсульфонат, C₁-C₆галогеналкилсульфонат или 4-метилфенилсульфонат,

включающую алкилирование соединения общей формулы (Va) реагентом общей формулы (XVII) с получением соединения общей формулы (Vb);

- четвертую стадию в соответствии со схемой реакции B-4:

Схема В-4

где:

R¹, R², R⁷, X, Y, n и p определены выше;

R³ представляет собой C₁-C₆алкил;

L³ представляет собой уходящую группу, выбранную из -OCOR⁸, где R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил; -OCHO, -SCSN(Me)₂ или группы формулы

,

включающую восстановление соединения общей формулы (Va) или соединения общей формулы (Vb) путем гидрирования или обработки гидридным донором в присутствии катализатора и в присутствии соединения общей формулы (IX) при температуре от 0°C до 150°C и при давлении от 1 бар до 100 бар с получением соединения общей формулы (Ia).

Соединение общей формулы (Ia) по настоящему изобретению может быть получено в соответствии со способом B.

Предпочтительные условия, в которых проводят стадию B-1 способа B, аналогичны условиям, в которых проводят стадию A-1 приведенного выше способа A.

Предпочтительные условия, в которых проводят стадию B-2 способа B, аналогичны условиям, в которых проводят стадию A-2 приведенного выше способа A.

Предпочтительные условия, в которых проводят стадию B-3 способа B, аналогичны условиям, в которых проводят стадию A-3 приведенного выше способа A.

Предпочтительные условия, в которых проводят стадию B-4 способа B, аналогичны условиям, в которых проводят стадию A-4 приведенного выше способа A.

Настоящее изобретение также относится к другому способу получения соединения общей формулы (I). Поэтому, в соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к третьему способу C получения соединения общей формулы (Ia)

в которой:

R¹, R², R³, R⁷, X, Y, n и p определены выше;

который включает:

- первую стадию в соответствии со схемой реакции C-1:

Схема С-1

где:

R¹, R², R³, X и n определены выше;

U представляет собой уходящую группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆алкилсульфоната или C₁-C₆галогеналкилсульфоната;

включающую арилирование соединения общей формулы (IIIb) производным пиридина общей формулы (II) в присутствии основания при температуре от -100°C до 200°C с получением производного 2-пиридилацетонитрила общей формулы (Vb);

- вторую стадию в соответствии со схемой реакции C-2:

Схема С-2

где:

R¹, R², R³, X и n определены выше;

L¹ представляет собой уходящую группу, выбранную из -OR⁸-группы или -OCOR⁸-группы, где R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил;

PG представляет собой защитную группу, которой может являться -COOR⁸-группа или -COR⁸-группа, где R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил;

включающую восстановление соединения общей формулы (Va) или (Vb) путем гидрирования или обработки гидридным донором в присутствии соединения общей формулы (VI) с получением соединения общей формулы (VII);

- третью стадию в соответствии со схемой реакции C-3:

Схема С-3

где:

R¹, R², R³, X и n определены выше;

PG представляет собой защитную группу, которой может являться -COOR⁸-группа или -COR⁸-группа, где R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил;

включающую реакцию снятия защиты с соединения общей формулы (VII) в кислой или в щелочной среде с получением производного амина общей формулы (VIIIa) или одной из его солей;

- четвертую стадию в соответствии со схемой реакции C-4:

Схема С-4

где:

R¹, R², R³, R⁷, X, Y, n и p определены выше;

L⁴ представляет собой уходящую группу, выбранную из атома галогена, гидроксильной группы, -OCHO, -SCSN(Me)₂, -OR⁸-группы, -OCOR⁸, где R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил, или группы формулы ,

включающую реакцию сочетания производного амина общей формулы (VIIIa) или одной из его солей с производным карбоновой кислоты формулы (IX) с получением соединения общей формулы (Ia).

Первую стадию (схема C-1) способа C по настоящему изобретению проводят при температуре от -100°C до 200°C. Предпочтительно, первую стадию (схема C-1) проводят при температуре от -80°C до 120°C, более предпочтительно при температуре от -80°C до 80°C.

Первую стадию (схема C-1) способа C по настоящему изобретению проводят в присутствии основания. Предпочтительно, основание выбирают из неорганического или органического основания. Подходящими примерами таких оснований могут являться, например, гидриды, гидроксиды, амиды, алкоголяты, карбонаты или гидрокарбонаты, ацетаты щелочноземельных или щелочных металлов, или третичные амины.

Первая стадия (схема C-1) способа C по настоящему изобретению может быть проведена в присутствии растворителя. Предпочтительно, растворитель выбирают из воды, органического растворителя или их смеси. Подходящим органическим растворителем может, например, являться алифатический, алициклический или ароматический растворитель.

Первая стадия (схема C-1) способа C по настоящему изобретению может быть также проведена в присутствии катализатора. Предпочтительно, катализатор выбирают из солей и комплексов палладия. Более предпочтительно, катализатор выбирают из комплексов палладия. Подходящий катализатор на основе комплекса палладия может быть, например, получен непосредственно в реакционной смеси путем раздельного добавления к реакционной смеси соли палладия и комплексообразующего лиганда. Подходящими лигандами могут, например, являться большей частью фосфиновые или арсиновые лиганды, такие как (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин и его соответствующий энантиомер или их смесь; (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилдифенилфосфин и его соответствующий энантиомер или их смесь; (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклофенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин и его соответствующий энантиомер или их смесь; или (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклофенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин и его соответствующий энантиомер или их смесь.

Предпочтительные условия, в которых проводят стадию C-2 способа C, аналогичны условиям, в которых проводят стадию A-4 приведенного выше способа A.

Предпочтительные условия, в которых проводят стадию C-3 способа C, аналогичны условиям, в которых проводят стадию A-5 приведенного выше способа A.

Предпочтительные условия, в которых проводят стадию C-4 способа C, аналогичны условиям, в которых проводят стадию A-6 приведенного выше способа A.

Настоящее изобретение также относится к другому способу получения соединения общей формулы (I). Поэтому, в соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к четвертому способу D получения соединения общей формулы (Ia)

в которой:

R¹, R², R⁷, X, Y, n и p определены выше;

R³ представляет собой C₁-C₆алкил;

который включает:

- первую стадию в соответствии со схемой реакции D-1:

Схема D-1

где:

R¹, R², R³, X и n определены выше;

U представляет собой уходящую группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆алкилсульфоната или C₁-C₆галогеналкилсульфоната;

включающую арилирование соединения общей формулы (IIIb) производным пиридина общей формулы (II) в присутствии основания при температуре от -100°C до 200°C с получением производного 2-пиридилацетонитрила общей формулы (Vb);

- вторую стадию в соответствии со схемой реакции D-2:

Схема D-2

где:

R¹, R², R⁷, X, Y, n и p определены выше;

R³ представляет собой C₁-C₆алкил;

L³ представляет собой уходящую группу, выбранную из -OCOR⁸, где R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил; -OCHO, -SCSN(Me)₂ или группы формулы

,

включающую восстановление соединения общей формулы (Va) или соединения общей формулы (Vb) путем гидрирования или обработки гидридным донором в присутствии соединения общей формулы (IX) с получением соединения общей формулы (Ia).

Соединение общей формулы (Ia) по настоящему изобретению может быть получено в соответствии со способом D.

Предпочтительные условия, в которых проводят стадию D-1 способа D, аналогичны условиям, в которых проводят стадию C-1 приведенного выше способа C.

Предпочтительные условия, в которых проводят стадию D-2 способа D, аналогичны условиям, в которых проводят стадию A-4 приведенного выше способа A.

Настоящее изобретение также относится к другому способу получения соединения общей формулы (I). Поэтому, в соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к пятому способу E получения соединения общей формулы (Ia)

в которой:

R¹, R², R³, R⁷, X, Y, n и p определены выше;

R⁴ представляет собой атом водорода, C₁-C₆алкил или C₁-C₆галогеналкил;

R⁵ представляет собой C₁-C₆алкил или C₁-C₆галогеналкил;

L⁴ представляет собой уходящую группу, выбранную из атома галогена, гидроксильной группы, -OCHO, -SCSN(Me)₂, -OR⁸-группы, -OCOR⁸, где R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, бензил, 4-метоксибензил или пентафторфенил, или группы формулы

которая включает:

- первую стадию в соответствии со схемой реакции E-1:

Схема E-1

где:

R¹, R², R³, X и n