Новое применение

Новое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Описанное здесь изобретение относится к новому применению агонистов рецептора, активируемого пероксисомальным пролифератором (PPAR), в частности к альфа агонистам PPAR, для терапии отрицательного энергетического баланса у жвачных животных, и более конкретно, для терапии заболевания, связанного с отрицательным энергетическим балансом (NEB) у жвачных животных.

Уровень техники

Переходный период у жвачных животных определяют как период, измеряемый от последней стадии беременности до начала лактации. Его иногда определяют от 3 недель до и до трех недель после отела, но расширяют и до 30 дней до отела до 70 дней после отела (J.N. Spain and W.A. Scheer, Tri-State Dairy Nutrition Conference, 2001, 13).

Энергетический баланс определяют как разницу между потребляемой энергией и израсходованной энергией, и считают, что животное имеет отрицательный энергетический баланс, если потребляемая им энергия является недостаточной для удовлетворения потребностей содержания и производства (например, молока). Корова в состоянии NEB вынуждена изыскивать энергию для удовлетворения дефицита из резервов ее тела. Поэтому коровы в состоянии NEB обычно теряют форму тела и живой вес, причем коровы, которые испытывают больший дефицит энергии, обычно теряют форму тела и вес ускоренными темпами.

Важно, чтобы минеральный и энергетический баланс и общее здоровье коровы в переходный период поддерживалось соответствующим образом, так как этот период является чрезвычайно важным для последующего состояния здоровья, производства и доходности молочных коров.

Жвачные животные удовлетворяют их потребности в глюкозе почти исключительно за счет глюконеогенеза в печени, так как в отличие от млекопитающих с однокамерным желудком, непосредственно из желудочно-кишечного тракта абсорбируется мало глюкозы. В период отела уменьшается потребление пищи и наблюдается дефицит пропионата, главного предшественника глюкогена, образуемого в рубце. Синтезу глюкозы также значительно способствует катаболизм аминокислот из пищевого рациона или из скелетной мышцы.

Также выделяются жирные кислоты с длинной цепью (или неэтерифицированные жирные кислоты, NEFA) из телесного жира.

NEFA, уже повышенные за 7 дней до отела, являются значительным источником энергии для коровы в течение раннего послеродового периода, и чем выше энергетический дефицит, тем выше концентрация NEFA в крови. Некоторые исследователи считают, что в период ранней лактации (Bell and references therein-см. выше) усвоение молочной железой NEFA объясняется образованием некоторого количества молочного жира. Циркулирующие NEFA поглощаются печенью и окисляются в митохондриях до диоксида углерода или кетоновых тел, включая 3-гидроксибутират, или реконвертируются в результате этерификации в триглицириды и хранятся. Считают, что у млекопитающих с однокамерным желудком вход NEFA в митохондрии регулируется ферментом карнитин-пальмитоилтрансферазой (CPT-1), однако ряд исследований показал, что у жвачных животных происходит малое изменение в активности CPT-1 во время переходного периода (Drackley-см. выше). Кроме того, способность печени синтезировать липопротеины очень низкой плотности для экспорта триглицеридов из печени является ограниченной.

Существенно, что если усвоение NEFA коровьей печенью становится избыточным, накопление кетоновых тел может привести к кетозу, и избыточное хранение триглицеридов может привести к жировой инфильтрации печени. Жировая инфильтрация печени может приводить к более длительному выздоровлению от других заболеваний, повышенной частоте возникновения проблем со здоровьем и развитию состояния "падающей коровы", которое приводит к гибели коров.

Таким образом, жировая инфильтрация печени является метаболическим заболеванием жвачных животных, особенно высокопродуктивных молочных коров, в переходный период, которое отрицательно влияет на устойчивость к заболеваниям (смещение сычуга, хромота), иммунную функцию (маститы, метрит), репродуктивную способность (течка, интервал между отелами, жизнеспособность плода, кисты яичников, метрит, задержка отделения плаценты), и надой молока (максимальный надой, 305-дневный надой). Жировая инфильтрация печени развивается в значительной степени ко дню после отела и предшествует индуцированному (вторичному) кетозу. Это обычно происходит в результате повышенной этерификации NEFA, абсорбированной из крови, в сочетании с низкой способностью печени жвачного животного секретировать триглицериды в виде липопротеинов очень низкой плотности.

Путем улучшения энергетического баланса, или путем лечения отрицательного энергетического баланса, степень отрицательных последствий может быть уменьшена.

Длительное применение стимуляторов активности альфа PPAR (альфа рецептор, активируемый пероксисомальным пролифератором) у людей может обеспечивать терапевтические эффекты при лечении дислипидемии, болезни коронарных артерий и определенных врожденных дефицитов ферментов (P. T. Ines, P. Gervois, B. Staels, Current Opinion Lipidology, 1999, 10, 2, 151). Однако имеется много биологических, метаболических и физиологических различий между млекопитающими с однокамерным желудком и жвачными животными. Одним типичным и важным примером в контексте этой заявки является энергетический метаболизм, так как микробы почти исключительно в рубце переваривают углеводы в пище. Главными источниками для углеводов у коров являются поэтому летучие жирные кислоты, которые ресинтезируются в глюкозу в печени.

Ген PPAR альфа был также вовлечен у млекопитающих в ряд метаболических процессов путем регуляции генов, занятых в глюконеогенезе, кетогенезе, усвоении жирных кислот и окислении (M. C. Sugden, K. Bulmer, G. F. Gibbons, B. L. Knight, M. J. Holness, Biochem J., 2002,364, 361 ).

Совсем недавно Drackley выдвинул гипотезу, что дородовой рацион с высоким содержанием жиров может увеличивать экспрессию PPAR альфа, приводя к повышенному окислению в печени и пониженной этерификации жирных кислот в ткани печени коровы в переходный период. Однако описанное взаимодействие биологических процессов является сложным, и знание важных генов, ферментов и эндогенных субстратов, требующихся для оптимизации энергетического баланса, является ограниченным. Кроме того, неизвестно, как модификация экспрессии PPAR будет влиять на надой молока или его качество, липолиз или глюконеогенез, так как NEFA являются необходимыми субстратами как для биосинтеза молока, так и для биосинтеза глюкозы.

Имеется необходимость в безопасной, эффективной терапии отрицательного энергетического баланса у жвачных животных. В частности, имеется необходимость в терапии жвачных животных, таких как овцы и крупный рогатый скот, более конкретно овцы и крупный рогатый скот перед отелом, особенно молочные коровы перед отелом.

Более конкретно, имеется необходимость в безопасной, эффективной терапии заболевания жвачного животного, связанного с отрицательным энергетическим балансом у жвачных животных, которое включает первичные и вторичные кетозы, синдром падающей коровы, расстройство пищеварения, утрату аппетита, задержку отделения плаценты, смещение сычуга, нарушение иммунной функции, мастит, (эндо-)-метрит, бесплодие, низкую фертильность, хромоту, подострый ацидоз рубца и недостаточное поглощение питательных веществ, связанное со стрессом, например периодом течки, плохими условиями содержания, перенаселенностью, перевозкой, доминированием или болезнью.

Предпочтительно, чтобы терапия легко осуществлялась путем перорального или парентерального введения, предпочтительно, чтобы не присутствовали остатки лекарственного препарата в мясе и/или молоке, и предпочтительно, чтобы не требовался период, в течение которого молоко не употребляется. Также предпочтительно, чтобы терапия не была токсичной при кормлении и ухаживании за животным.

Мы открыли новое применение соединения формулы I для паллиативной, профилактической или лекарственной терапии отрицательного энергетического баланса у жвачных животных. В частности, мы открыли новое применение соединения формулы I для паллиативной, профилактической или лекарственной терапии заболевания жвачного животного, связанного с отрицательным энергетическим балансом у жвачных животных.

Одним аспектом изобретения является применение соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства, в производстве лекарственного средства для паллиативной, профилактической или лекарственной терапии отрицательного энергетического баланса у жвачных животных.

Другим аспектом изобретения является способ паллиативной, профилактической или лекарственной терапии отрицательного энергетического баланса у жвачных животных, который включает введение жвачному животному эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства.

Дополнительные аспекты изобретения определены в описании и формуле изобретения.

В неопубликованной предварительной патентной заявке США (US)60/574171, неопубликованной на дату приоритета настоящего изобретения, и которая была опубликована в качестве международной заявки (WO) 04/048334, описаны активаторы PPAR в качестве пригодных при различных заболеваниях, включая сердечно-сосудистые заболевания и нарушение обмена веществ.

В предварительной патентной заявке США (US) 60/574136 с датой приоритета настоящего изобретения раскрывается применение агонистов PPAR при росте уровней глюкозы в сыворотке крови жвачных животных.

Описание чертежей

На фигуре 1 приведены содержания триглицеридов в печени жвачного животного после отела, и после введения соединения формулы I.

На фигуре 2 приведены содержания NEFA в сыворотке крови жвачного животного после отела, и после введения соединения формулы I.

На фигуре 3 показан средний дневной надой молока у ста двадцати четырех стельных, нелактирующих коров, подвергнутых лечению агонистом PPAR, в сравнении с плацебо.

На фигуре 4 показан средний недельный выход белка у ста двадцати четырех стельных, нелактирующих коров, подвергнутых лечению агонистом PPAR, в сравнении с плацебо.

Сущность изобретения

В качестве первого аспекта настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы I, описанного в US 60/574171 и W004/048334:

его изомеров, пролекарств указанных соединений или изомеров, или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений, изомеров или пролекарств;

где m и n каждый независимо означают 1 или 2;

V и Y каждый независимо представляют собой a) метилен или b) карбонил;

F и G каждый независимо представляют собой a) водород, b) галоген, c) (C₁-C₄) алкил, необязательно замещенный атомами фтора от одного до девяти, d) (C₃-C₆)циклоалкил, e) гидрокси, f) (C₁-C₄)алкокси или g) (C₁-C₄)алкилтио;

X является a) -Z или b) -B-C(R¹R²)-Z;

B представляет собой a) окси, b) тио, c) сульфинил, d) сульфонил, e) метилен или f) -N(H)-;

Z представляет собой a) -C(O)OH, b) -C(O)O-(C₁-C₄)алкил, c) -C(O)O-(C₀-C₄)алкил-арил, d) -C(O)-NH₂, e) гидроксиаминокарбонил, f) тетразолил, g)тетразолиламинокарбонил, h) 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, i) 3-оксоизоксазолидин-4-ил-аминокарбонил, j) -C(O)N(H)SO₂R⁴, или k)-NHSO₂R⁴; где R⁴ представляет собой a) (C₁-C₆)алкил, b) амино или c) моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино, где (C₁-C₆)алкильные заместители в R⁴ необязательно независимо замещены атомами фтора от одного до девяти;

R¹ представляет собой a) H, b) (C₁-C₄)алкил, или c) (C₃-C₆)циклоалкил;

R² представляет собой a) H, b) (C₃-C₆)циклоалкил или c) полностью или частично насыщенную или полностью ненасыщенную линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до четырех членов; где углерод(ы) углеродной цепи могут необязательно быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из кислорода и серы; и где сера является необязательно моно- или диоксо- замещенной;

где углерод(ы) углеродной цепи в R² являются необязательно независимо замещенными следующим образом: a) углеродом(ами), необязательно моно-, ди- или тризамещенным(и) независимо галогеном, b) углеродом(ами), необязательно монозамещенным(и) гидрокси или (C₁-C₄)алкокси, и c) углеродом(ами), необязательно монозамещенным оксо; и

где углерод(ы) углеродной цепи в R² являются необязательно монозамещенным Q;

где Q является полностью или частично насыщенным или полностью ненасыщенным кольцом, включающим от трех до восьми членов, необязательно имеющим от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, или является бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично или полностью насыщенных, или полностью ненасыщенных колец, включающих от трех до шести членов, взятых независимо; где бициклическое кольцо необязательно имеет от одного до четырех гетероатомов, выбираемых независимо из кислорода, серы и азота;

где кольцо Q является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо a) галогеном, b) (C₂-C₆)алкенилом, c) (C₁-C₆)алкилом, d) гидрокси, e) (C₁-C₆)алкокси, f) (C₁-C₄)алкилтио, g) амино, h) нитро, i) циано, j) оксо, k) карбокси, l) (C₁-C₆)алкилоксикарбонилом или m) моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино; где (C₁-C₆)алкил и (C₁-C₆)алкокси заместители на кольце Q являются необязательно моно-, ди- или тризамещенными независимо a) галогеном, b) гидрокси, c) (C₁-C₆)алкокси, d) (C₁-C₄)алкилтио, e) амино, f) нитро, g) циано, h) оксо, i) карбокси, j) (C₁-C₆)алкилоксикарбонилом или k) моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино; где (C₁-C₆)алкильный заместитель, который находится на кольце Q, также необязательно замещен атомами фтора, от одного до девяти;

или где R¹ и R² связаны вместе с образованием от трех- до шестичленного полностью насыщенного карбоциклического кольца, необязательно имеющего один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, с образованием гетероциклического кольца;

E представляет собой a) карбонил, b) сульфонил или c) метилен;

W представляет собой a) химическую связь, b) карбонил, c) -N(H)-, d) -N((C₁-C₄)алкил)-, e) (C₂-C₈)алкенил, f) окси, g) -(C₁-C₄)алкил-O-, h) -NH-(C₁-C₄)алкил- или i) -(C₁-C₆)алкил-; где (C₁-C₆)алкильные и (C₂-C₈)алкенильные группы в W могут необязательно быть моно- или дизамещенными независимо a) оксо, b) галогеном, c) (C₁-C₆)алкоксикарбонилом, d) (C₁-C₆)алкилом, e) (C₂-C₆)алкенилом, f) (C₃-C₇)циклоалкилом, g) гидрокси, h) (C₁-C₆)алкокси, i) (C₁-C₄)алкилтио, j) амино, k) циано, l) нитро, m) моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино или n) -NH-(C₁-C₆)алкиламино;

или где W является CR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ связаны вместе с образованием от трех- до шестичленного полностью насыщенного карбоциклического кольца;

A является a) моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино, b) (C₂-C₆)алканоиламино, c) (C₁-C₆)алкокси, d) частично или полностью насыщенным или полностью ненасыщенным кольцом, содержащим от трех до восьми членов, необязательно содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, или e) бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично или полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, содержащих от трех до шести членов, взятых независимо; где бициклическое кольцо необязательно имеет от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота; и

где кольцо A является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо a) оксо, b) карбокси, c) галогеном, d) (C₁-C₆)алкоксикарбонилом, e) (C₁-C₆)алкилом, f) (C₂-C₆)алкенилом, g) (C₃-C₇)циклоалкилом, h) (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₆)алкилом, i) гидрокси, j) (C₁-C₆)алкокси, k) (C₁-C₄)алкилтио, l) (C₁-C₄)алкилсульфонилом, m) амино, n) циано, o) нитро, или p) моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино; где (C₁-C₆)алкильный и (C₁-C₆)алкоксильный заместители на кольце A являются также необязательно моно-, ди- или тризамещенными независимо a) галогеном, b) гидрокси, c) (C₁-C₄)алкилом, необязательно замещенным атомами фтора от одного до девяти, d) (C₃-C₆)циклоалкилом, e) (C₁-C₆)алкокси, f) амино или g) моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино;

или где кольцо A является необязательно монозамещенным частично или полностью насыщенным или полностью ненасыщенным кольцом, содержащим от трех до восьми членов, необязательно имеющим от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота; также где это кольцо, имеющее от трех до восьми членов, является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо a) галогеном, b) гидрокси, c) (C₁-C₄)алкилом, необязательно замещенным атомами фтора от одного до девяти, d) (C₃-C₇)циклоалкилом, e) (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенным атомами фтора от одного до девяти, f) амино, g) моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино или h) (C₁-C₄)алкилтио;

при условии, что:

1) когда V и Y являются каждая метиленом и m и n являются каждый единицей, образуя шестичленное пиперидинильное кольцо, это кольцо замещено фенильным кольцом (обозначенным как J), но не в 4-положении;

2) когда E является карбонилом, W является химической связью и X является -B-C(R¹R²)-Z, где R¹ и R² каждый являются водородом, B является -О- или -N(H)-, и Z является -C(O)OH или -C(O)O-(C₁-C₄)алкилом, тогда один из F или G должен быть a) -(C₁-C₄)алкилом, b) (C₃-C₆)циклоалкилом, c) (C₁-C₄)алкокси или d) (C₁-C₄)алкилтио,

в производстве лекарственного средства для паллиативной, профилактической или лекарственной терапии отрицательного энергетического баланса у жвачных животных.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I с дополнительным условием, что:

3) когда E является карбонилом, W является химической связью, X является -Z, и Z является -C(O)OH, -C(O)O-(C₁-C₄)алкилом, -C(O)NH₂, тогда один из F или G должен быть a) -(C₁-C₄)алкилом, b) (C₃-C₆)циклоалкилом, c) (C₁-C₄)алкокси или d) (C₁-C₄)алкилтио.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I, где V и Y являются каждый метиленом; или где один из V и Y является карбонилом, а другой является метиленом.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I, где E является карбонилом;

W представляет собой a) химическую связь, b) окси, c) -N(H)-, d) -N(H)-(C₁-C₄)алкил-, e) -(C₁-C₄)алкил-, f) -(C₁-C₄)алкил-О- или g) -CR⁷R⁸-, где R⁷ и R⁸ связаны вместе с образованием трехчленного полностью насыщенного карбоциклического кольца; и

A является частично или полностью насыщенным или полностью ненасыщенным кольцом, содержащим от трех до восьми членов, необязательно имеющее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;

где кольцо A является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо a) оксо, b) карбокси, c) галогеном, d) (C₁-C₆)алкоксикарбонилом, e) (C₁-C₆)алкилом, f) (C₂-C₆)алкенилом, g) (C₃-C₇)циклоалкилом, h) (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₆)алкилом, i) гидрокси, j) (C₁-C₆)алкокси, k) (C₁-C₄)алкилтио, l) (C₁-C₄)алкилсульфонилом, m) амино, n) циано, o) нитро или p) моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино; где (C₁-C₆)алкильный и (C₁-C₆)алкоксильный заместители на кольце A являются также необязательно моно-, ди- или тризамещенными независимо a) галогеном, b) гидрокси, c) (C₁-C₄)алкилом, необязательно замещенным атомами фтора от одного до девяти, d) (С₃-С₆)циклоалкилом, е) (С₁-С₆)алкокси, f) амино или g) моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино;

или где кольцо А является необязательно монозамещенным частично или полностью насыщенным или полностью ненасыщенным кольцом, содержащим от трех до восьми членов, необязательно имеющим от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота; также где это кольцо, содержащее от трех до восьми членов, является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо а) галогеном, b) гидрокси, с) (С₁-С₆)алкилом, необязательно замещенным атомами фтора от одного до девяти, d) (С₃-С₇)циклоалкилом, е) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенным атомами фтора от одного до девяти, f) амино, g) моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино или h) (C₁-C₄)алкилтио.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I, где

А представляет собой а) фенил, необязательно независимо замещенный одним или двумя: 1) -(С₁-С₆)алкилом, 2) -CF₃, 3) -OCF₃, 4) -(С₁-С₆)алкокси, 5) (С₃-С₇)циклоалкилом, 6) галогеном, 7) -(С₁-С₄)алкилтио или 8) гидрокси; или b) тиазолилом, необязательно независимо замещенным 1) одним или двумя метилами или 2) фенилом, необязательно замещенным одним или двумя а) -(С₁-С₆)алкилом, b) -CF₃, c) -OCF₃, d) -(С₁-С₆)алкокси, e) (С₃-С₇)циклоалкилом, f) галогеном, g) -(С₁-С₄)алкилтио или h) гидрокси.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I,

где

F и G являются каждый независимо a) водородом, b) галогеном, c) (C₁-C₄)алкилом или d) (C₁-C₄)алкокси;

X является a) -Z или b) -B-C(R¹R²)-Z;

B является a) окси, b) тио или c)-N(H)-;

Z является a) -C(O)OH, b)-C(O)O-(C₁-C₄)алкилом, c) -C(O)NH₂ или d) тетразолилом;

R¹ является a) водородом или b) метилом; и

R² является a) водородом или b) полностью или частично насыщенной или полностью ненасыщенной линейной или разветвленной углеродной цепью, содержащей от одного до четырех членов; где углерод(ы) в углеродной цепи могут необязательно быть заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из кислорода и серы;

где углерод(ы) углеродной цепи в R² является (являются) необязательно монозамещенными Q;

где Q является частично или полностью насыщенным или полностью ненасыщенным кольцом, имеющим от трех до восьми членов, необязательно имеющим от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I, где

R¹ является a) водородом или b) метилом; и

R² является a) водородом, b) метилом или c) -О-CH₂-фенилом.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагаются соединения, в которых

m является единицей, n является единицей и V и Y являются каждый метиленом с образованием пиперидинильного кольца;

X является -B-C(R¹R²)-Z;

B является окси; и

фенильное кольцо (обозначенное как J) присоединено в 3-положении пиперидинильного кольца.

В частности, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I-A

где R¹ и R² являются каждый независимо a) водородом или b) метилом;

F и G являются каждый независимо a) водородом или b) метилом; и

Z является -C(O)OH.

В частности, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I-A, где

W является a) окси, b) -N(H)-, c) -N(H)-(C₁-C₄)алкил-, d) -(C₁-C₄)алкил- или e) -(C₁-C₄)алкил-O-; и

A является фенилом, необязательно замещенным a) -(C₁-C₄)алкилом, b) -CF₃, c) -OCF₃, d) -(C₁-C₄)алкокси, e) циклопропилом, f) галогеном, g) -(C₁-C₄)алкилтио или h) гидрокси.

В частности, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I-A, где

W является химической связью; и

A является тиазолилом, необязательно замещенным a) одним или двумя метилами, или b) -фенилом, необязательно замещенным 1) -(C₁-C₄)алкилом, 2) -CF₃, 3) -OCF₃, 4) -(C₁-C₄)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогеном или 7) -(C₁-C₄)алкилтио.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I, где

m является единицей, n является единицей и V и Y являются каждый метиленом с образованием пиперидинильного кольца;

X является -Z;

и

фенильное кольцо (обозначенное как J) присоединено в 3-положении пиперидинильного кольца.

В частности, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I-B

где F и G являются каждая a) водородом, b) метилом, c) фтором или d) метокси; и

Z является a) -C(O)OH, b) -C(O)O-(C₁-C₄)алкилом или c) -C(O)NH₂.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I-B, где

W представляет собой a) -(C₁-C₄)алкил- или b) -(C₁-C₄)алкил-O-; и

A представляет собой фенил, необязательно замещенный a) -(C₁-C₄)алкилом, b) -CF₃, c) -OCF₃, d) -(C₁-C₄)алкокси, e) циклопропилом, f) галогеном или g) гидрокси.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I-B, где

W является химической связью; и

A представляет собой тиазолил, необязательно замещенный a) одним или двумя метилами или b) - фенилом, необязательно замещенным 1) -(C₁-C₄)алкилом, 2) -CF₃, 3) -OCF₃, 4) -(C₁-C₄)алкокси, 5) циклопропилом или 6) галогеном.

В частности, в настоящем изобретении предлагается применение соединений формулы I-C

где R¹ и R² являются каждый независимо a) водородом или b) метилом;

F и G являются каждый независимо a) водородом или b) метилом; и

Z является -C(O)OH.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I-C, где

W является a) окси, b) -N(H)-, c) -N(H)-(C₁-C₄)алкилом, d) -(C₁-С₄)алкил- или e) -(C₁-C₄)алкил-О-; и

A представляет собой фенил, необязательно замещенный a) -(C₁-C₄)алкилом, b) -CF₃, c) -OCF₃, d) -(C₁-C₄)алкокси, e) циклопропилом, f) галогеном, g) -(C₁-C₄)алкилтио или h) гидрокси.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I-C, где

W является химической связью; и

A представляет собой тиазолил, необязательно замещенный a) одним или двумя метилами или b) - фенилом, необязательно замещенным 1) -(C₁-C₄)алкилом, 2) -CF₃, 3) -OCF₃, 4) -(C₁-C₄)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогеном или 7) -(C₁-C₄)алкилтио.

В частности, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I-D

где F и G являются каждый независимо a) водородом, b) метилом, c) фтором или d) метокси; и

Z является a) -C(O)OH, b) -C(O)O-(C₁-C₄)алкилом или c) -C(О)NH₂.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I-D, где

W является a) -(C₁-C₄)алкил- или b) -(C₁-C₄)алкил-O-; и

A является фенилом, необязательно замещенным a) -(C₁-C₄)алкилом, b) -CF₃, c) -OCF₃, d) -(C₁-C₄)алкокси, e) циклопропилом, f) галогеном, g) -(C₁-C₄)алкилтио или h) гидрокси.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы I-D, где

W является химической связью; и

A представляет собой a) тиазолил, необязательно замещенный 1) одним или двумя метилами или 2) - фенилом, необязательно замещенным i) -(C₁-C₄)алкилом, ii) -CF₃, iii) -OCF₃, iv) -(C₁-C₄)алкокси, v) циклопропилом или vi) галогеном; или b) фенилом, необязательно замещенным 1) -(C₁-C₄)алкилом, 2) -CF₃, 3) -OCF₃, 4) -(C₁-C₄)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогеном или 7) -(C₁-C₄)алкилтио.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагается применение соединений формулы I, приводимых далее в качестве примеров в экспериментальной части.

Другим аспектом изобретения является применение соединения формулы I в производстве лекарственного средства для паллиативной, профилактической или лекарственной терапии заболевания жвачного животного, связанного с отрицательным энергетическим балансом у жвачных животных.

Другим аспектом изобретения является применение соединения формулы I в производстве лекарственного средства для паллиативной, профилактической или лекарственной терапии отрицательного энергетического баланса у жвачных животных, у которых предотвращается или ослабляется избыточное накопление триглицеридов в ткани печени, и/или предотвращается или ослабляется избыточное повышение уровней неэтерифицированных жирных кислот в сыворотке крови.

Другим аспектом изобретения является применение соединения формулы I в производстве лекарственного средства для паллиативной, профилактической или лекарственной терапии заболевания жвачного животного, связанного с отрицательным энергетическим балансом у жвачных животных, у которых предотвращается или ослабляется избыточное накопление триглицеридов в ткани печени, и/или предотвращается или ослабляется избыточное повышение уровней неэтерифицированных жирных кислот в сыворотке крови.

Болезнь жвачного животного, связанная с отрицательным энергетическим балансом у жвачных животных, упоминаемая здесь в аспектах изобретения, предпочтительно включает одно или более заболеваний, выбранных независимо из синдрома жировой инфильтрации печени, дистоции, иммунного нарушения, ослабленной иммунной функции, токсификации, первичных и вторичных кетозов, синдрома падающей коровы, расстройства пищеварения, утраты аппетита, задержки отделения плаценты, смещения сычуга, мастита, (эндо-)-метрита, бесплодия, низкой фертильности, хромоты, подострого ацидоза рубца и недостаточного поглощения питательных веществ, связанного со стрессом, например периодом течки, плохими условиями содержания, перенаселенностью, перевозкой, доминированием или болезнью. Изобретение также дает возможность модифицировать стандартный рацион дойной коровы для поддержания соответствующего энергетического баланса.

Болезнь жвачного животного, связанная с отрицательным энергетическим балансом у жвачных животных, упоминаемая здесь в аспектах изобретения, еще более предпочтительно включает одно или более заболеваний, выбранных из синдрома жировой инфильтрации печени, первичного кетоза, синдрома падающей коровы, (эндо-)-метрита и низкой фертильности.

Другим аспектом изобретения является применение соединения формулы I для повышения фертильности, включая снижения срока восстановления способности к репродукции, нормальную цикличность течки, повышенную степень оплодотворения и повышенную жизнеспособность плода.

Другим аспектом изобретения является применение соединения формулы I для производства лекарственного средства для управления эффективным гомеорезисом для согласования отела и лактогенеза.

Другим аспектом изобретения является применение соединения формулы I для производства лекарственного средства для улучшения или поддержания функционирования печени жвачного животного и гомеостатических сигналов в течение переходного периода.

В одном аспекте изобретения соединение формулы I вводят в течение периода от 30 дней до отела до 70 дней после отела.

В другом аспекте изобретения соединение формулы I вводят до отела и, необязательно, также во время отела.

В еще одном аспекте изобретения соединение формулы I вводят после отела.

В еще одном аспекте изобретения соединение формулы I вводят во время отела.

Более предпочтительно, чтобы соединение формулы I вводили в течение периода от 3 недель до отела и до 3 недель после отела.

В другом аспекте изобретения соединение формулы I вводят до трех раз в течение первых семи дней после отела.

Предпочтительно, чтобы соединение формулы I вводили однократно в течение первых 24 часов после отела.

В другом аспекте изобретения соединение формулы I вводят до отела и до четырех раз после отела.

В другом аспекте изобретения соединение формулы I вводят при отеле и затем до четырех раз после отела.

Другим аспектом изобретения является применение соединения формулы I в производстве лекарственного средства для паллиативной, профилактической или лекарственной терапии отрицательного энергетического баланса у жвачных животных, и для повышения качества молока жвачного животного и/или надоя молока.

В предпочтительном аспекте изобретения повышение качества молока устанавливается по снижению уровней кетоновых тел в молоке жвачного животного.

В другом аспекте изобретения увеличивается максимальный надой.

Жвачным животным предпочтительно является корова или овца.

В другом аспекте изобретения общее увеличение надоя молока у жвачного животного получают в течение 305 дней периода лактации у коровы.

В другом аспекте изобретения общее увеличение надоя молока у жвачного животного получают в течение первых 60 дней периода лактации у коровы.

Общее увеличение надоя молока у жвачного животного или увеличение максимального надоя или повышение качества молока получают предпочтительно от молочной коровы.

В другом аспекте изобретения повышение качества молока у жвачного животного и/или повышение надоя молока получают после введения соединения формулы I здоровому жвачному животному.

В другом аспекте изобретения предлагается соединение формулы I для применения в ветеринарии.

В предпочтительном аспекте изобретения предлагается соединение формулы I для применения при паллиативной, профилактической или лекарственной терапии отрицательного энергетического баланса у жвачных животных.

В еще одном более предпочтительном аспекте изобретения предлагается соединение формулы I для применения при паллиативной, профилактической или лекарственной терапии заболевания жвачного животного, связанного с отрицательным энергетическим балансом у жвачных животных, в котором предпочтительно болезнь выбирают из синдрома жировой инфильтрации печени, дистоции, иммунного нарушения, ослабленной иммунной функции, токсификации, первичных и вторичных кетозов, синдрома падающей коровы, расстройства пищеварения, утраты аппетита, задержки отделения плаценты, смещения сычуга, мастита, (эндо-)-метрита, бесплодия, низкой фертильности, хромоты, подострого ацидоза рубца и недостаточного поглощения питательных веществ, связанного со стрессом, например периодом течки, плохими условиями содержания, перенаселенностью, перевозкой, доминированием или болезнью.

В другом аспекте изобретения предлагается соединение формулы I для применения при паллиативной, профилактической или лекарственной терапии отрицательного энергетического баланса у жвачных животных, и для повышения количества и/или качества молока жвачного животного.

В другом аспекте изобретения предлагается набор для паллиативной, профилактической или лекарственной терапии отрицательного энергетического баланса у жвачных животных, включающий: a) соединение формулы I, и b) необязательно, один или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей, и c) упаковку, вмещающую в себя a) и необязательно b).

Набор предпочтительно предназначен для паллиативной, профилактической или лекарственной терапии заболевания жвачного животного, связанного с отрицательным энергетическим балансом у жвачных животных.

Более предпочтительно набор предназначен для паллиативной, профилактической или лекарственной терапии синдрома жировой инфильтрации печени, дистоции, иммунного нарушения, ослабленной иммунной функции, токсификации, первичных и вторичных кетозов, синдрома падающей коровы, расстройства пищеварения, утраты аппетита, задержки отделения плаценты, смещения сычуга, мастита, (эндо-)-метрита, бесплодия, низко