Новые производные фузидовой кислоты

Новые производные фузидовой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным фузидовой кислоты, фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные, а также их применению в терапии.

Уровень техники

Фузидовая кислота относится к фузиданам, которые представляют собой небольшое семейство природных антибиотиков.

Фузиданы объединяет наличие тетрациклиновой кольцевой системы с уникальной конформацией по типу «кресло-лодка-кресло», которая отличает их от стероидов. В этой связи, несмотря на некоторое структурное сходство со стероидами, а именно: наличие тетрациклической системы, фузиданы не проявляют какой-либо гормональной активности. Кроме того, фузиданы имеют одинаковую боковую цепь, содержащую карбоновую кислоту, которая присоединена к кольцевой системе в положении С-17 за счет двойной связи, и ацетатную группу, присоединенную в положении С-16. Фузидовая кислота в качестве продукта ферментации Fusidium coccineum представляет собой наиболее мощный антибиотик среди фузидановых соединений и является единственным фузиданом, который нашел клиническое применение при лечении инфекционных заболеваний. Фузидовая кислота (Фуцидин® (Fucidin®)) используется в клинической практике при лечении тяжелых стафилококковых инфекций, в частности, инфекции костей и суставов как в случае острой, так и трудноизлечимой формы заболевания (The Use of Antibiotics, 5^th Ed., A. Kucers and N. Mck. Bennett (Eds.), Butterworth 1997, p. 580-587; и содержащиеся в работе ссылки). Несмотря на то, что фузидовая кислота представляет собой чаще всего используемый препарат против стафилококков, она также используется как средство борьбы с некоторыми другими грамположительными видами микроорганизмов. Клиническая значимость фузидовой кислоты также определяется ее эффективным распределением в различных тканях, низким уровнем токсичности и аллергических реакций, а также отсутствием перекрестной резистентности с другими клинически используемыми антибиотиками. Фузидовая кислота широко используется в местной терапии различных кожных и глазных инфекций, вызванных стафилококками. В основном, ее применяют в сочетании с традиционными антибиотиками, такими как пенициллины, эритромицины или клиндамицин. Она также используется как альтернатива ванкомицину для контроля Clostridium difficile.

В сравнении со стафилококками некоторые другие грамположительные кокки зачастую проявляют меньшую чувствительность к фузидовой кислоте. Например, можно отметить, что разные виды стерптококков в целом до 100 раз менее чувствительны к фузидовой кислоте, чем стафилококки [Kuchers et al., supra]. Другие чувствительные бактерии включают грамположительные анаэробные кокки, такие как Peptococcus и Peptostreptococcus spp, аэробные или анаэробные грамположительные бактерии, такие как Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Clostridium difficile и Clostridium perfringens. Грамотрицательные бактерии характеризуются резистентностью, за исключением Neisseria spp. и Legionella pneumophila. Данный лекарственный препарат обладает особой эффективностью как против внутриклеточных, так и внеклеточных M.leprae. Взаимосвязь структуры и активности (SAR) для фузидовой кислоты очень широко исследовалась и получено множество аналогов. Однако лишь несколько из указанных аналогов обладают активностью, сравнимой с активностью фузидовой кислоты. Несмотря на интенсивные и широкомасштабные исследования SAR, возможность модификаций боковой цепи изучалась не столь широко.

В сравнении с другими антибиотиками применение фузидовой кислоты не приводит к развитию серьезных клинических проблем, связанных с резистентностью к лекарственным препаратам [Turnidge, Int. J. Antimicro. Agents, 12, S35-S44, 1999]. Однако, как указывалось выше, это вещество само по себе обладает достаточно ограниченным спектром антибиотической активности, и, в этой связи, было бы желательно разработать новые аналоги фузидовой кислоты, которые бы обладали антибиотической активностью в отношении более широкого спектра патогенных микроорганизмов и, в частности, стрептококков.

Ранее предпринимались попытки улучшить терапевтические свойства фузидана за счет изменения структуры боковой цепи. Так, в документе WO 02/070537 описываются производные фузидовой кислоты, в которых двойная связь С17-С20 была преобразована в циклопропановый фрагмент за счет введения метиленовой группы.

В документе WO 01/29061 описываются производные фузидовой кислоты с насыщенной двойной связью С17-С20.

Краткое описание сущности изобретения

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что производные фузидовой кислоты, в которых положение С-24 замещено, сохраняют активность против стафилококков и существенно повышают активность в отношении стрептококков. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I:

где Х обозначает галоген, трифторметил, циано, азидо, алкил, алкенил или арил, где указанные алкил, алкенил или арил необязательно замещены одним или более, одинаковыми или различными, заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, арила, алкокси, нитро, алкилтио, галогена, азидо, трифторметила и циано;

Y и Z, оба, обозначают водород или вместе со связью С-17/С-20 образуют двойную связь между С-17 и С-20 или вместе представляют собой метилен и образуют циклопропановое кольцо в сочетании с С-17 и С-20;

А обозначает связь, O, S или S(O);

B обозначает C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_1-6ацил, C_3-7циклоалкилкарбонил или бензоил, где все указанные группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкокси, арила, гетероарила и азидо, или, если А обозначает связь, то В может также обозначать водород;

Q₁ и Q₂ независимо обозначают -CH₂-, -C(O)-, -(CHOH)-,

-(CHOR)-, -(CHSH)-, -(NH)-, -(CHNH₂)- или -(CHW)-, где R обозначает C_1-6 алкил и W обозначает галоген, циано, азидо или трифторметил;

Q₃ обозначает -CH₂-, -C(O)- или -CHOH-;

G обозначает водород, OH или O-CO-CH₃;

две связи в пентациклическом кольце, показанные сплошными и прерывистыми линиями, указывают на то, что любая из этих двух связей может представлять собой двойную связь, и в этом случае Y отсутствует, а Z обозначает водород;

связь между С-1 и С-2 может представлять собой одинарную или двойную связь;

и к фармацевтически приемлемым солям и легко гидролизуемым сложным эфирам указанных соединений.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, применяемым в терапии, и, конкретно, к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения или ослабления инфекции, где указанный способ включает введение эффективного количества соединений формулы I пациенту при необходимости такого введения.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для производства лекарственного средства для предотвращения, лечения, ослабления или профилактики инфекций.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для регулирования микробного роста и для предотвращения или профилактики бактериальных инфекций при разведении животных.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы Ia

где Х обозначает бром, Y и Z, оба, обозначают водород или вместе со связью С-17/С-20 образуют двойную связь между С-17 и С-20 или вместе представляют собой метилен и образуют циклопропановое кольцо в сочетании с С-17 и С-20; А обозначает связь, O, S или S(O); B обозначает C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_1-6ацил, C_3-7циклоалкилкарбонил или бензоил, где все указанные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-6алкокси, арила, гетероциклила или азидо, или, если А обозначает связь, то В может также обозначать водород; Q₁ и Q₂ независимо обозначают -C(O)-, -(CHOH)-, -(CHSH)- или -(CHW)-, где W обозначает галоген, циано, азидо и трифторметил, включающему:

(а) растворение фузидовой кислоты или подходящего аналога фузидовой кислоты в соответствующем органическом растворителе с последующей обработкой бромом с получением 24,25-дибромного промежуточного соединения общей структуры Ib:

где Х и Х' обозначают бром, R обозначает водород, связь между С-24 и С-25 представляет собой одинарную связь и Y, Z, A, B, Q₁ и Q₂ определены выше;

(b) обработку раствора 24,25-дибромного промежуточного соединения в подходящем растворителе в присутствии подходящего основания с получением дегидробромированного соединения формулы Ia в виде соли и

(с) контактирование соли, образованной на стадии (b), с кислотой с получением соединения формулы Ia в виде свободной кислоты.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей структуры Ib:

где Х и Х' обозначают бром, R обозначает водород, связь между С-24 и С-25 представляет собой одинарную связь, Y и Z, оба, обозначают водород или вместе со связью С-17/С-20 образуют двойную связь между С-17 и С-20 или вместе представляют собой метилен и образуют циклопропановое кольцо в сочетании с С-17 и С-20; А обозначает связь, O, S или S(O); B обозначает C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_1-6ацил, C_3-7циклоалкилкарбонил или бензоил, где все указанные группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-6алкокси, арила, гетероциклила и азидо, или, если А обозначает связь, то В может также обозначать водород; Q₁ и Q₂ независимо обозначают -C(O)-, -(CHOH)-, -(CHSH)- или -(CHW)-, где W обозначает галоген, циано, азидо или трифторметил.

Подробное описание изобретения

Определения

В контексте настоящего описания термин "алкил" обозначает одновалентный радикал, полученный из алкана при удалении атома водорода от любого атома углерода, и охватывает подклассы первичных, вторичных и третичных алкильных групп, включая, например, С₁-С₁₂ алкил, такой как C_1-С₈ алкил, такой как С₁-С₆ алкил, такой как С₁-С₄ алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, нонил, додеканил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Алкан относится к ациклическому или циклическому, разветвленному или неразветвленному насыщенному углеводороду и, в этой связи, полностью состоит из атомов водорода и атомов углерода.

Термин "алкенил" в контексте настоящего описания обозначает линейный или разветвленный ациклический углеводород, содержащий одну или несколько двойных углерод-углеродных связей в стереохимии Е или Z, что приемлемо. Данный термин включает, например, С₂-С₁₂алкенил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₆алкенил, винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил.

Термин "ацил" в контексте настоящего описания обозначает радикал формулы -CO-R, где R обозначает алкил, определенный выше, например, С₁-С₆ацил, такой как ацил, пропионил, бутирил или пивалоил.

Термин "алкокси" в контексте настоящего описания обозначает радикал формулы -O-R, где R обозначает алкил, определенный выше, например, С₁-С₅алкокси, С₁-С₃алкокси, метокси, н-пропокси, трет-бутокси и т.п.

Термин "галоген" обозначает представителя седьмой основной группы периодической системы элементов, например, фтор, хлор, бром и йод.

Термин "циклоалкилкарбонил" в контексте настоящего описания обозначает радикал формулы -C(O)-R', где R' обозначает циклический радикал, определенный выше.

Термин "арил" в контексте настоящего описания обозначает циклический радикал, необязательно конденсированный бициклический радикал, в котором все атомы кольца представляют углерод и в котором кольцо является ароматическим, или в случае конденсированной кольцевой системы по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры арила включают фенил, нафтил и тетралинил.

Термин "алкилтио" в контексте настоящего описания обозначает радикал формулы -S-R', где R' обозначает алкил, определенный выше.

Термин "гетероарил" в контексте настоящего описания включает радикалы, представляющие собой гетероциклические ароматические кольца, которые включают 1-6 гетероатомов (выбранные из O, S и N) и 1-20 атомов углерода, такие как кольца, включающие 1-5 гетероатомов и 1-10 атомов углерода, такие как кольца, включающие 1-5 гетероатомов и 1-6 атомов углерода, такие как кольца, включающие 1-5 гетероатомов и 1-3 атомов углерода, в частности, 5- или 6-членные кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из O, S и N, или необязательно конденсированные бициклические кольца с 1-4 гетероатомами, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, например, фуранил, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, пиразинил, изотиазолил, бензимидазолил и бензофуранил.

Выражение «легко гидролизуемые сложные эфиры» в контексте настоящего описания обозначает алканоилоксиалкильные, аралканоилоксиалкильные, ароилоксиалкильные, например, ацетоксиметильные, пивалоилоксиметильные, бензоилоксиметильные сложные эфиры и их соответствующие 1'-оксиэтильные производные, или алкоксикарбоноилоксиалкильные сложные эфиры, например, метоксикарбонилоксиметильные сложные эфиры и этоксикарбонилоксиметильные сложные эфиры и их соответствующие 1'-оксиэтильные производные, или лактонильные сложные эфиры, например, фталидильные сложные эфиры или диалкиламиноалкильные сложные эфиры, например, диэтиламиноэтильные сложные эфиры. Выражение «легко гидролизуемые сложные эфиры» включает гидролизуемые in vivo сложные эфиры соединений по настоящему изобретению. Такие сложные эфиры могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области, см. патент GB No. 1 490 852, включенный в описание в качестве ссылки.

Предпочтительные варианты соединений формулы I

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы Ia

где X обозначает галоген, трифторметил, циано, азидо, C_1-7алкил, C_2-9алкенил или арил, где указанные C_1-6алкил, C_2-9алкенил или арил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-7алкила, C_2-9алкенила, арила, C_1-6алкокси, нитро, алкилтио, галогена, азидо, трифторметила или циано;

Y и Z, оба, обозначают водород или вместе со связью С-17/С-20 образуют двойную связь между С-17 и С-20 или вместе представляют собой метилен и образуют циклопропановое кольцо в сочетании с С-17 и С-20;

А обозначает связь, O, S или S(O);

B обозначает C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_1-6ацил, C_3-7циклоалкилкарбонил или бензоил, где все указанные группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-6алкокси, арила, гетероарила или азидо, или, если А обозначает связь, то В может также обозначать водород;

Q₁ и Q₂ независимо обозначают -C(O)-, -(CHOH)-, -(CHSH)- или -(CHW)-, где W обозначает галоген, циано, азидо или трифторметил;

и к их фармацевтически приемлемым солям или легко гидролизуемым сложным эфирам.

В предпочтительном варианте соединений формулы I, Ia или Ib Y и Z, оба, обозначают водород и имеют стереохимическую конфигурацию S как при C-17, так и при C-20.

В другом предпочтительном варианте соединений формулы I, Ia или Ib Y и Z вместе представляют собой метилен и образуют циклопропановое кольцо в сочетании с C-17 и C-20, имея стереохимическую конфигурацию S как при C-17, так и при C-20.

В другом предпочтительном варианте соединений формулы I, Ia или Ib Y и Z вместе со связью С-17/С-20 образуют двойную связь между С-17 и С-20. Наиболее предпочтительная конфигурация двойной связи между С-17 и С-20 такая же, как и в фузидовой кислоте.

В еще одном предпочтительном варианте Х обозначает хлор, бром, йод, фтор, метил, этил, пропил, фенил, винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, ноненил, бифенил или нафтил, где указанные метил, этил, пропил, фенил, винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, ноненил, бифенил или нафтил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, фенила, винила, циано, метокси, трифторметила, нитро, метилтио, бутила, метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила и гептила.

В конкретном предпочтительном варианте Х обозначает фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, фенил, 4-бромфенил, 4-хлорфенил, 3,5-дифторфенил, транс-1-гексен-1-ил, транс-1-бутен-3,3-диметил-1-ил, транс-1-нонен-1-ил, транс-5-хлор-1-пентен-1-ил, транс-2-фенил-1-винил, 2-фенил-1-этил, 4-н-пропилфенил, 4-винилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-цианофенил, 3-бифенил, 4-(трифторметил)фенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 2-метоксифенил, 3-нитрофенил, 3-бромфенил, 4-(метилтио)фенил, 2-нафтил, 3,5-бис-(трифторметил)фенил, 3,4-диметоксифенил или 3,5-дибромфенил.

Q₁ и Q₂ могут быть с успехом выбраны из группы, состоящей из -(CO)- и -(CHOH)-. Q₁ может также с успехом представлять собой CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHN₃.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы Ia, где Q₁ и Q₂, оба, обозначают

-(CHOH)-группу или один из Q₁ и Q₂ обозначает -(CO)-, или Q₁ обозначает CHF, CHCl, CHBr, CHI или CHN₃;

Х обозначает хлор, бром, йод, трифторметил, азидо или циано;

Z и Y вместе со связью С-17/С-20 образуют двойную связь между С-17 и С-20;

А обозначает O, S или S(O);

B обозначает C_1-4алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из азидо, гидрокси, фтора, хлора и брома, или В обозначает С_1-4ацильную группу или бензоильную группу, где обе указанные группы необязательно замещены одним или более атомами галогена, такими как, например, фтор и хлор.

Конкретно, в предпочтительном варианте А обозначает O или S(O).

В еще одном предпочтительном варианте В обозначает ацил, метил, этил, пропил, бутил, пентил, пропенил или циклопентил, где все указанные группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из ряда, состоящего из метила, этила, пропила, бутила, фтора, винила, гидрокси, фенила, фурфурила и метокси.

В конкретном предпочтительном варианте В обозначает ацетил, изопропил, этил, 2,2,2-трифторэтил, винил, 1-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, циклопентил, 2-гидроксиэтил, бензил, фурфурил, фенил, 2-фторэтил, 2-метоксиэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-азидоэтил, 2-гидроксиэтил, пропил, трет-бутил, 1,3-дифтор-изопропил, пропионил, хлорацетил или трифторацетил.

В конкретном предпочтительном варианте Q₁ или Q₂ или оба, и Q₁ и Q₂, обозначают -(COH)-.

Когда Q₁ и/или Q₂ в формулах I, Ia или Ib обозначают

-(COH)-, то стереохимическая конфигурация представляет собой предпочтительно 3α и 11α, соответственно.

Конкретные примеры соединений по настоящему изобретению включают приведенные ниже соединения:

Натриевая соль 24-трифторметилфузидовой кислоты (соединение 101),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-трифторметилфузидовой кислоты (соединение 102),

24-хлорфузидовая кислота (соединение 103),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-хлорфузидовой кислоты (соединение 104),

Натриевая соль 24-хлорфузидовой кислоты (соединение 105),

24-трифторметилфузидовая кислота (соединение 106),

Ацетоксиметиловый сложный эфир 24-бромфузидовой кислоты (соединение 107),

24-бромфузидовая кислота (соединение 108),

Натриевая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 109),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-бромфузидовой кислоты (соединение 110),

Ацетоксиметиловый сложный эфир 24-бром-16-деацетокси-16β-тиоацетилфузидовой кислоты (соединение 111),

24-бром-16-деацетокси-16β-изопропилтиофузидовая кислота (соединение 112),

24-бром-16-деацетокси-16β-изопропилсульфинилфузидовая кислота (соединение 113),

24-бром-16-деацетокси-16β-тиоацетилфузидовая кислота (соединение 114),

24-бром-17S,20S-дигидрофузидовая кислота (соединение 115),

24-бром-16-деацетокси-16β-этоксифузидовая кислота (соединение 116),

Ацетоксиметиловый сложный эфир 24-бром-16-деацетокси-16β-этоксифузидовой кислоты (соединение 117),

Ацетоксиметиловый сложный эфир 24-бром-16-деацетокси-16β-(2',2',2'-трифторэтокси)фузидовой кислоты (соединение 118),

24-бром-16-деацетокси-16β-(2',2',2'-трифторэтокси)фузидовая кислота (соединение 119),

Ацетоксиметиловый сложный эфир 24-бром-17S,20S-фузидовой кислоты (соединение 120),

Ацетоксиметиловый сложный эфир 24-бром-17S,20S-метиленфузидовой кислоты (соединение 121),

24-бром-17S,20S-метиленфузидовая кислота (соединение 122),

3-дезокси-3β,24-дибромфузидовая кислота (соединение 123),

3α-азидо-24-бром-3-дезоксифузидовая кислота (соединение 124),

24-йодфузидовая кислота (соединение 125),

Ацетоксиметиловый сложный эфир 24-йодфузидовой кислоты (соединение 126),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-йодфузидовой кислоты (соединение 127),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-фенилфузидовой кислоты (соединение 136),

24-фенилфузидовая кислота (соединение 137),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(4-бромфенил)фузидовой кислоты (соединение 138),

24-(4-бромфенил)фузидовая кислота (соединение 139),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(4-хлорфенил)фузидовой кислоты (соединение 140),

24-(4-хлорфенил)фузидовая кислота (соединение 141),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(3,5-дифторфенил)фузидовой кислоты (соединение 142),

24-(3,5-дифторфенил)фузидовая кислота (соединение 143),

Ацетоксиметиловый сложный эфир 3-дезокси-3β,24-дибромфузидовой кислоты (соединение 144),

24-бром-16-деацетокси-16β-этилтиофузидовая кислота (соединение 146),

24-бром-16-деацетокси-16β-этилсульфинилфузидовая кислота (соединение 147),

24-бром-16-деацетокси-16β-аллиллтиофузидовая кислота (соединение 148),

24-бром-16-деацетокси-16β-(1-пентилтио)фузидовая кислота (соединение 149),

24-бром-16-деацетокси-16β-(1-пентилсульфинил)фузидовая кислота (соединение 150),

24-бром-16-деацетокси-16β-(2-метил-1-бутилтио)фузидовая кислота (соединение 151),

24-бром-16-деацетокси-16β-(2-метил-1-бутилсульфинил)фузидовая кислота (соединение 152),

24-бром-16-деацетокси-16β-(3-метил-1-бутилтио)фузидовая кислота (соединение 153),

24-бром-16-деацетокси-16β-(3-метил-1-бутилсульфинил)фузидовая кислота (соединение 154),

24-бром-16-деацетокси-16β-циклопентилтиофузидовая кислота (соединение 155),

24-бром-16-деацетокси-16β-(2,2,2-тритфорэтилтио)фузидовая кислота (соединение 156),

24-бром-16-деацетокси-16β-(2-гидрокиэтилтио)фузидовая кислота (соединение 157),

24-бром-16-деацетокси-16β-бензилтиофузидовая кислота (соединение 158),

24-бром-16-деацетокси-16β-бензилсульфинилфузидовая кислота (соединение 159),

24-бром-16-деацетокси-16β-(2-фурилметилтио)фузидовая кислота (соединение 160),

24-бром-16-деацетокси-16β-фенилтиофузидовая кислота (соединение 161),

24-бром-16-деацетокси-16β-бензоилтиофузидовая кислота (соединение 162),

24-бром-16-деацетокси-16β-изопропоксифузидовая кислота (соединение 163),

24-бром-16-деацетокси-16β-(2-фторэтокси)фузидовая кислота (соединение 164),

24-бром-16-деацетокси-16β-(2-метоксиэтокси)фузидовая кислота (соединение 165),

24-(транс-1-гексен-1-ил)фузидовая кислота (соединение 166),

24-(транс-1-бутен-3,3-диметил-1-ил)фузидовая кислота (соединение 167),

24-(транс-1-нонен-1-ил)фузидовая кислота (соединение 168),

24-(транс-5-хлор-1-пентен-1-ил)фузидовая кислота (соединение 169),

24-(транс-2-фенил-1-винил)фузидовая кислота (соединение 170),

24-(2-фенил-1-этил)фузидовая кислота (соединение 171),

24-(4-н-пропилфенил)фузидовая кислота (соединение 172),

24-(4-винилфенил)фузидовая кислота (соединение 173),

24-(4-трет-бутилфенил)фузидовая кислота (соединение 174),

24-(4-цианофенил)фузидовая кислота (соединение 175),

24-(3-бифенил)фузидовая кислота (соединение 176),

24-(4-(трифторметил)фенил)фузидовая кислота (соединение 177),

24-(4-метоксифенил)фузидовая кислота (соединение 178),

24-(3-цианофенил)фузидовая кислота (соединение 179),

24-(2-метоксифенил)фузидовая кислота (соединение 180),

24-(3-нитрофенил)фузидовая кислота (соединение 181),

24-(3-бромфенил)фузидовая кислота (соединение 182),

24-(4-(метилтио)фенил)фузидовая кислота (соединение 183),

24-(2-нафтил)фузидовая кислота (соединение 184),

24-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)фузидовая кислота (соединение 185),

24-(3,4-диметоксифенил)фузидовая кислота (соединение 186),

24-(3,5-дибромфенил)фузидовая кислота (соединение 187),

Холиновая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 188),

L-аргининовая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 189),

2-(диметиламино)этанольная соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 190),

4-(2-гидроксиэтил)морфолиновая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 191),

L-лизиновая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 192),

N-(2-гидроксиэтил)пирролидиновая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 193),

Этаноламиновая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 194),

Калиевая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 195),

Тетрабутиламмониевая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 196),

Бензилтриметиламмониевая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 197),

Цетилтриметиламмониевая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 198),

Тетраметиламмониевая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 199),

Тетрапропиламмониевая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 300),

Трис(гидроксиметил)аминометановая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 301),

N-метил-D-глюкаминовая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 302),

Серебряная соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 303),

Бензетониевая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 304),

Триэтаноламиновая соль 24-бромфузидовой кислоты (соединение 305),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(транс-1-гексен-1-ил)фузидовой кислоты (соединение 306),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(транс-1-бутен-3,3-диметил-1-ил)фузидовой кислоты (соединение 307),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(транс-1-нонен-1-ил)фузидовой кислоты (соединение 308),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(транс-5-хлор-1-пентен-1-ил)фузидовой кислоты (соединение 309),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(транс-2-фенил-1-винил)фузидовой кислоты (соединение 310),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(2-фенил-1-этил)фузидовой кислоты (соединение 311),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(4-н-пропилфенил)фузидовой кислоты (соединение 312),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(4-винилфенил)фузидовой кислоты (соединение 313),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(4-трет-бутилфенил)фузидовой кислоты (соединение 314),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(4-цианофенил)фузидовой кислоты (соединение 315),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(3-бифенил)фузидовой кислоты (соединение 316),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(4-(трифторметил)фенил)фузидовой кислоты (соединение 317),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(4-метоксифенил)фузидовой кислоты (соединение 318),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(3-цианофенил)фузидовой кислоты (соединение 319),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(2-метоксифенил)фузидовой кислоты (соединение 320),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(3-нитрофенил)фузидовой кислоты (соединение 321),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(3-бромфенил)фузидовой кислоты (соединение 322),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(4-(метилтио)фенил)фузидовой кислоты (соединение 323),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(2-нафтил)фузидовой кислоты (соединение 324),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)фузидовой кислоты (соединение 325),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(3,4-диметоксифенил)фузидовой кислоты (соединение 326),

Пивалоилоксиметиловый сложный эфир 24-(3,5-дибромфенил)фузидовой кислоты (соединение 327).

Соединения по настоящему изобретению могут использоваться как таковые или в форме солей или легко гидролизуемых сложных эфиров (определенных выше). В частности, соли соединений по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли, такие как соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия, магния или кальция, а также соли серебра и соли, полученные с использованием оснований, такие как аммониевые соли или соли подходящих нетоксичных аминов, таких как низшие алкиламины, например, триэтиламин, гидрокси-низших алкиламинов, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламинов, например, дициклогексиламин, или бензиламинов, например, N,N'-дибензилэтилендиамин и дибензиламин. Соли серебра по настоящему изобретению могут быть особенно полезны для использования при местном лечении.

В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы I или Ia выбирают из группы, состоящей из натриевых солей, холиновых солей, L-аргининовых солей, 2-(диметиламино)этанольных солей, 4-(2-гидроксиэтил)морфолиновых солей, L-лизиновых солей, N-(2-гидроксиэтил)пирролидиновых солей, этаноламиновых солей, калиевых солей, тетрабутиламмониевых солей, бензилтриметиламмониевых солей, цетилтриметиламмониевых солей, тетраметиламмониевых солей, тетрапропиламмониевых солей, трис(гидроксиметил)аминометановых солей, N-метил-D-глюкаминовых солей, солей серебра, бензетониевых солей и триэтаноламиновых солей.

В предпочтительном варианте получения соединения формулы Ia растворитель, используемый на стадии (а) для растворения фузидовой кислоты, представляет собой уксусную кислоту или С_1-3 алкиловый сложный эфир С_1-4 карбоновой кислоты и является, в частности, этилацетатом.

В предпочтительном варианте получения соединения формулы Ia растворитель, используемый на стадии (b) для растворения 24,25-дибромного промежуточного соединения, представляет собой С_1-6 спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или бутанол, или воду, или смесь указанных растворителей.

В предпочтительном варианте получения соединения формулы Ia основание, используемое на стадии (b) для дегидробромирования 24,25-дибромного промежуточного соединения, представляет собой соль щелочного металла или шелочноземельного металла и слабой кислоты, такой как карбоновая, фосфорная или борная кислота, например, карбонат калия или натрия, или основания, такого как аммиак или С_1-8 замещенный аммиак, например, этиламин, диэтиламин, триэтиламин или пиперидин, или гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, такой как разбавленный гидроксид натрия, гидроксид кальция или разбавленный гидроксид калия.

Соединения по настоящему изобретению могут включать хиральный(ые) атом(ы) углерода и двойную(ые) углерод-углеродную(ые) связь(и), которые определяют возможность появления стереоизомерных форм. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам как в чистом виде, так и в виде их смесей. Чистые стереоизомерные формы соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием известных в данной области методов. Диастереомеры могут быть разделены с использованием методов физического разделения, таких как селективная кристаллизация и хроматография, например, жидкостная хроматография с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереоизомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция осуществляется стереоселективно или стереоспецифично. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер указанного соединения, чтобы синтез осуществлялся с использованием стереоселективных или стереоспецифических методов получения.

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения, предупреждения или ослабления инфекций у пациентов, включая млекопитающих и, в частности, человека. Более конкретно, животные, в отношении которых может быть проведено лечение с использованием соединения по настоящему изобретению, включают домашних животных, таких как лошади, коровы, свиньи, овцы, домашняя птица, рыбы, кошки, собаки и животные зоопарка. Соединения по настоящему изобретению могут быть, в частности, полезны при лечении бактериальных инфекций, таких как кожные инфекции или вторичные кожные инфекции, или глазные инфекции. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут использоваться при лечении простых абсцессов, импетиго, фурункулов или целлюлита. Соединения по настоящему изобретению, в частности, могут использоваться при лечении, например, при местном лечении контагиозных поверхностных инфекций кожи, таких как небуллезное импетиго (или контагиозное импетиго) или буллезное импетиго. В этой связи настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или ослабления бактериальных инфекций, где данный способ включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы I, необязательно вместе с другим терапевтически активным соединением. Примеры таких других терапевтически активных соединений включают антибиотики, такие как β-лактамы, такие как пенициллины (феноксиметилпенициллин, бензилпенициллин, диклоксациллин, ампициллин, амоксициллин, пивампициллин, флуклоксациллин, пиперациллин и мецеллинам), цефалоспорины (цефалексин, цефалотин, цефепим, цефотаксим, цефтазидим, цефтриазон и цефуроксим), монобактамы (азтреонам) и карбапенемы (меропенем); макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин и рокситромицин); полимиксины (колистин); тетрациклины (тетрациклин, доксициклин, окситетрациклин и лимециклин); аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин, тобрамицин и нетилмицин); флуорохинолоны (норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и моксифлоксацин); клиндамицин, линкомицин, тейкопланин, ванкомицин, оксазолидоны (линезолид), рифамицин, метронидазол и фузидовая кислота. Другие соединения, которые могут быть успешно объединены с соединением по настоящему изобретению, особенно для целей местного применения, включают, например, кортикостероиды, такие как гидрокортизон, бетаметазон-17-валерат и триамцинолона ацетонид. Соединения могут вводиться как одновременно, так и в последовательном режиме.

Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться для предупреждения или профилактики бактериальных инфекций у животных и, в этой связи, могут использоваться при разведении домашних животных, таких как млекопитающие, например, лошади, коровы, свиньи, овцы, домашняя птица, рыба, кошки, собаки, животные зоопарка.

В целях терапевтического применения соединения по настоящему изобретению берут в виде фармацевтической композиции. В этой связи настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединения формулы I или Ia, необязательно в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, а также вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем. Эксципиент должен быть «приемлемым» в том смысле, что он должен совмещаться с другими ингредиентами композиции и не должен оказывать вредного воздействия на реципиента.

Обычно активный ингредиент включает от 0,05 до 99,9 мас.% от веса всей композиции.

В виде стандартной дозированной формы соединение может вводиться один или несколько раз в день с соответствующими интервалами и всегда в зависимости от состояния пациента, в соответствии с предписаниями лечащего врача. Обычно стандартная дозированная единица композиции содержит от 50 мг до 5000 мг, предпочтительно от 200 мг до 1000 мг соединения формулы I или Ia.

В контексте применения при местном лечении больше подходит выражение «используемая единица», которое обозначает однократную дозу, которую можно вводить пациенту, с которой легко манипулировать и которая после упаковки сохраняется в виде физически и химически стабильной стандарт