Парентеральное, внутривенное и пероральное введение оксазолидинонов для лечения инфекционных поражений стопы при диабете

Парентеральное, внутривенное и пероральное введение оксазолидинонов для лечения инфекционных поражений стопы при диабете

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальных инфекций. Более конкретно настоящее изобретение относится к способу лечения инфекционных поражений стопы при диабете посредством парентерального, внутривенного и перорального введения известных фармацевтически пригодных оксазолидиноновых противобактериальных средств.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Инфекции стоп и их последствия находятся среди наиболее частых и тяжелых осложнений сахарного диабета (Benjamin A. Lipsky "Osteomyelitis of the Foot in Diabetic Patients" Clinical Infectious Diseases 25: 1318-1326 (1997)). Инфекция стоп представляет собой осложнение диабета, наиболее часто приводящее к госпитализации (Carl Norden et al. Infections in Bones and Joints: Part Three, p.181 (1994)). Это главный участвующий в развитии диабета фактор, представляющий собой основную причину ампутаций нижних конечностей в Соединенных Штатах. Риск ампутации нижних конечностей у пациентов с диабетом выше в 5-15 раз, а половину проводимых каждый год в Соединенных Штатах не связанных с травмами ампутаций проводят у пациентов с диабетом. Остеомиелит костей стоп у пациентов с диабетом в значительной степени представляет собой последствие непрерывного инфицирования из вышележащей мягкой ткани. В большинстве сообщений обнаружено, что приблизительно у трети пациентов с инфекционными поражениями стопы при диабете обнаруживают признаки остеомиелита. Инфекционное поражение стопы при диабете (DFI) представляет собой инфекционное поражение стопы пациентов с диабетом, получивших незначительную травму стопы при наличии периферической нейропатии и/или сосудистого заболевания, вызывающее формирование язвы (Avery's Drug Treatment, 4^th ed. (1997), p.742). Инфекционные поражения стопы при диабете могут являться полимикробными, включая в себя и аэробные, и анаэробные грамположительные и грамотрицательные организмы. Аэробные грамположительные бактерии или кокки (GPC) очевидно являются наиболее частыми причинами данных инфекций, включая в себя в качестве неограничивающих примеров Staphylococcus aureus, streptococci группы B или Enterococci (Lipsky et al., "Outpatient management of uncomplicated lower-extremity infections in diabetic patients", Arch. Intern Med. 150: 790-797 (1990)). Часто они представляют собой единственные патогенные микроорганизмы. Важными видами рода staphylococci являются Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus hemolyticus.

Факультативно аэробные грамотрицательные бациллы также представляют собой большую часть патогенных микроорганизмов при инфекционных поражениях стопы при диабете, а часто - единственные патогенные микроорганизмы. Аэробные грамотрицательные бактерии и анаэробные микроорганизмы, как правило, выделяют как часть смешанных инфекций, особенно у пациентов, недавно получавших антибиотикотерапию. Важно, чтобы применяемый при инфекционных поражениях стопы при диабете антибиотик являлся эффективным против аэробных грамположительных бактерий. Также полезно, чтобы лечение действовало на аэробные грамотрицательные бациллы, энтерококки и анаэробы, хотя инфекции, вызываемые исключительно данными организмами, являются более редкими. Кроме того, когда данным инфекциям сопутствует бактериемия, ее, как правило, вызывают стафилококки или, иногда, виды Bacteroides. В настоящее время для начального практического лечения сложной инфекции рекомендуют множество режимов, но ни одно средство или сочетание не продемонстрировали превосходства. Такие инфекционные поражения очень трудно лечить известными антибиотиками, вследствие их локализации и поскольку часто происходят случаи неудачного лечения, что требует дополнительных курсов лечения. Конкретная проблема представляет собой возрастающее применение противобактериальных средств и последующую устойчивость данных организмов, например устойчивые к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), устойчивые к ванкомицину Enterococci (VRE), Staphylococcus aureus со сниженной чувствительностью к гликопептиду (GISA) и устойчивые к ванкомицину Staphylococcus aureus (VISA) (Tenbouris et al., "Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: an increasing problem in a diabetic foot clinic", Diabetic Med. 16: 767-771 (1999)).

Предлагаемые для лечения диабетической стопы лекарственные средства включают в себя флуклоксациллин, цефалексин, метронидазол, амоксициллин и клавулановую кислоту, клиндамицин, ципрофлоксацин, фусидовую кислоту и рифампицин (Avery's Drug Treatment, 4th ed. (1997), p.742). Большинство из данных антибиотиков, предлагаемых для лечения диабетической стопы, необходимо принимать перорально (п/о) или внутривенно (в/в) (Merck Manual p.1103-1120; Avery's Drug Treatment, 4th ed. (1997), p.1461-1469), а противобактериальные средства, как правило, вводят перорально или парентерально вследствие низкой проницаемости антибиотиков. Однако в дополнение к отмеченным выше проблемам из-за вводимых перорально антибиотиков иногда возникают неблагоприятные побочные эффекты, в том числе тошнота. Кроме того, вследствие метаболизма реципиента, которому планируют ввести лекарственное средство, оральные и внутривенные дозы должны являться более высокими, чем терапевтически эффективное количество для получения системных уровней в системе кровообращения млекопитающего, подлежащего лечению. Подобным образом, для того чтобы они являлись эффективными против несистемных инфекций, таких как инфекционные поражения стопы при диабете, перорально или парентерально вводимые антибиотики необходимо транспортировать в очаг инфекции. При инфекционных поражениях стопы при диабете кровообращение является недостаточным, так что нет возможности лечить инфекции системно, и бактериальные инфекции могут приводить к необходимости ампутации стопы. Вследствие этого противобактериальные средства для несистемных инфекций иногда применяют местно на поверхности кожи или непосредственно рядом с открытой раной, хотя инфекционные поражения стопы при диабете не являются "местными инфекциями". "Местные инфекции" известны в данной области как инфекционные поражения поверхностей, такие как простая рана.

В следующих публикациях, полностью включенных сюда в качестве ссылки, раскрыты различные оксазолидиноновые антибиотики и способы получения оксазолидиноновых антибиотиков, которые, как хорошо известно специалистам в данной области, обладают высокой активностью против грамположительных организмов: патенты США №№6313307; 6239152; 6166056; 6069160; 6051716; 6043266; 5968962; 5952324; 5827857; 5792765; 5698574; 5688792; 5684023; 5652238; 5627181; 5565571; 5547950; 5529998; 5523403; 5254577; 5247090; 5231188; 5225565; 5182403; 5164510; 5043443; 4705799 и PCT Application и публикации PCT/US93/04850, WO94/01110; PCT/US94/08904, WO95/07271; PCT/US95/02972, WO95/25106; PCT/US95/10992, WO96/13502; PCT/US96/05202, WO96/35691; PCT/US96/12766; PCT/US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, WO96/15130, PCT/US96/00718, WO96/23788, WO98/54161, WO99/29688, WO97/30995, WO97/09328, WO95/07271, WO00/21960, WO01/40236, WO99/64417 и WO01/81350. В данных публикациях раскрыты различные оксазолидиноновые антибиотики, эффективные против ряда патогенных микроорганизмов человека и животных, которые можно вводить перорально, парентерально или местно для лечения системных бактериальных заболеваний у млекопитающих. Линезолид, (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (ZYVOX®, Pharmacia-Upjohn) представляет собой пример оксазолидинонового противомикробного средства, активного почти против всех аэробных грамположительных бактерий, включающих в себя streptococci, MRSA и VRE, а также некоторых грамотрицательных бактерий, например Pasteurella multocida, и анаэробных бактерий. Линезолид одобрен для продажи в Соединенных Штатах, поступает в виде препарата для внутривенного введения и обладает высокой биологической доступностью при пероральном приеме (Stevens et al., "Randomized Comparison of Linezolid (PNU-100766) Versus Oxocillindicloxacillin for Treatment of Complicated Skin and Soft tissue Infections", Antimicrob. Agents Chemother. 44: 3408-3414 (2000); Stevens et al., "Linezolid Versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Infections", Clin. Infec. Dis. 34: 1481-1490 (2000) и Zurenko et al., "In Vitro Activities of U-100592 and U-100766, Novel Oxazolidinone Antibacterial Agents", Antimicrob. Agents Chemother. 40: 839-845 (1996)).

Существует необходимость в системных фармацевтических композициях и способах для лечения инфекционных поражений стопы при диабете, которые обеспечили бы присутствие противобактериальных средств в очаге инфекционного поражения стопы при диабете на терапевтически эффективных уровнях. Ввиду важности аэробных грамположительных кокков в инфекционных поражениях стопы при диабете и возрастания случаев устойчивости данных организмов к применяемым в настоящее время антибиотикам, также существует необходимость в фармацевтических композициях и способах для лечения инфекционных поражений стопы при диабете, вызванных устойчивыми штаммами инфекционных агентов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения инфекционных поражений стопы при диабете нуждающихся в таком лечении млекопитающих, который предусматривает парентеральное, внутривенное или пероральное введение фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически эффективное количество оксазолидинона, воздействующего на болезнетворные микроорганизмы. Способ может включать в себя введение эффективных против бактерий количеств оксазолидинона в сочетании с другими противобактериальными средствами.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество оксазолидинона, для производства лекарственного средства для профилактики и лечения инфекционного поражения стопы при диабете.

Данный и другие аспекты, преимущества и возможности изобретения станут понятны из следующего ниже подробного описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой диаграмму, отображающую общие степени клинического выздоровления в двух группах пациентов с диабетической стопой, которых лечили пероральным и/или внутривенным введением линезолида, ампициллина/сульбактама или амоксициллина/клавуланата.

Фиг.2 представляет собой диаграмму, отображающую исход заболевания по диагнозу типа первичного инфекционного поражения у пациентов с диабетической стопой, которых лечили пероральным и/или внутривенным введением линезолида, ампициллина/сульбактама или амоксициллина/клавуланата.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к пероральному, парентеральному или внутривенному введению фармацевтически эффективных количеств оксазолидинона, пригодных для лечения инфекционных поражений стопы при диабете. Пероральное, парентеральное или внутривенное действие оксазолидинона, например линезолида, обеспечивает неожиданно эффективное действие при лечении несистемного инфекционного заболевания, такого как инфекционное поражение стопы при диабете.

Следующие ниже определения даны исключительно для пояснения и не предназначены для ограничения области заявки. В Dorland's Illustrated Medical Dictionary (29^th edition, 2000, p.1273) "пероральный" определено как "имеющий отношение к ротовой полости, принимаемый через ротовую полость, применяемый в ротовой полости, в качестве перорального лекарственного средства". Следовательно, пероральное введение представляет собой введение в ротовую полость или через ротовую полость. В Dorland's Illustrated Medical Dictionary (29th edition, 2000, p.1324) "парентеральный" определено как "не через пищеварительный тракт, но предпочтительнее посредством инъекции каким-либо другим путем, например подкожным, внутримышечным, интраорбитальным, внутрисуставным, интраспинальным, надчревным или внутривенным". Следовательно, парентеральные введения могут включать в себя инъекции для создания системного действия или инъекции непосредственно в пораженные области, примеры которых представляют собой подкожный, внутривенный, внутримышечный, интрадермальный, интратекальный, внутриглазной, внутрижелудочковый, интраорбитальный, внутрисуставной, интраспинальный, надчревный способы и способ общего вливания.

Кроме того, Dorland's Illustrated Medical Dictionary (29^th edition, 2000, p.913) определяет внутривенный как "в вену или вены". Следовательно, внутривенное введение представляет собой введение в вену. Термин «мягкие ткани» описывает внескелетную соединительную ткань, составляющую более чем 50 процентов массы тела и включающую мышцы, сухожилия, жировую ткань, фасции и синовиальные оболочки (Oxford Textbook of Surgery, Morris, Peter J. and Malt, Ronald A., eds, (1994), p.1495). Фасцию определяют как лист или тяж волокнистой ткани, залегающий под кожей или формирующий оболочку для мышц или различных органов организма (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29^th edition, 2000, p.652-654). Существует много типов фасций. Целлюлит представляет собой инфекционное поражение некоторого типа фасции. Целлюлит представляет собой диффузное воспаление мягкой или соединительной ткани вследствие инфекции, при котором жидкие водные экссудаты распространяются через места расслоения внутритканевых и тканевых пространств, что может вести к изъязвлению и абсцессу (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29^th edition, 2000, p.317). “Подкожный” означает "под кожу" (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29^th edition, 2000, p.1718). Синовиальная жидкость представляет собой обладающую сходством с белком яйца прозрачную щелочную густую жидкость, секретируемую синовиальной оболочкой и содержащуюся в полостях суставов, синовиальных сумках и сухожильных влагалищах (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29th edition, 2000, p.1773). Синовиальная сумка представляет собой мешок или подобные мешку полости, заполненные густой жидкостью и расположенные в тех местах тканей, где тем или иным образом может происходить трение (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29^th edition, 2000, p.254). Абсцесс представляет собой локализованное скопление гноя в полости, сформированной при разрушении тканей (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29^th edition, 2000, p.5-6). Острый абсцесс представляет собой абсцесс, который протекает сравнительно быстро, создавая некоторую лихорадку и болезненное локальное воспаление (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29^th edition, 2000, p.6). Абсцесс находится под поверхностью кожи.

Способ лечения инфекционного поражения стопы при диабете у нуждающихся в таком лечении млекопитающих предусматривает парентеральное, внутривенное или пероральное введение количества оксазолидинона, эффективного парентерально, внутривенно или перорально соответственно. Как применяют здесь, термины "количество, эффективное парентерально", "количество, эффективное внутривенно" и "количество, эффективное перорально" относятся к количеству, эффективному для профилактики развития или ослабления существующих симптомов инфекционного поражения стопы при диабете, вызванного бактериями.

Пригодные млекопитающие, находящиеся в объеме настоящего изобретения, включают в себя людей, комнатных животных, таких как собаки и кошки, или коммерчески важный домашний скот, такой как лошади, крупный рогатый скот и свиньи. Предпочтительно, чтобы животное представляло собой человека, собаку или кошку, более предпочтительно - человека.

Оксазолидиноны, пригодные для данного изобретения, как правило, представляют собой средства против грамположительных бактерий. Термины "антибиотик против грамположительных бактерий" или "средство против грамположительных бактерий" относятся к противобактериальному средству, эффективному против грамположительных бактериальных организмов. Термины "антибиотик против грамотрицательных бактерий" или "средство против грамотрицательных бактерий" относятся к противобактериальному средству, эффективному против грамотрицательных бактериальных организмов.

Определенные оксазолидиноновые соединения и способы производства оксазолидиноновых соединений, пригодные для настоящего изобретения описаны в патентах США №№6313307; 6239152; 6166056; 6069160; 6051716; 6043266; 5968962; 5952324; 5827857; 5792765; 5698574; 5688792; 5684023; 5652238; 5627181; 5565571; 5547950; 5529998; 5523403; 5254577; 5247090; 5231188; 5225565; 5182403; 5164510; 5043443; 4705799 и PCT Application и публикациях PCT/US93/04850, WO94/01110; PCT/US94/08904, WO95/07271; PCT/US95/02972, WO95/25106; PCT/US95/10992, WO96/13502; PCT/US96/05202, WO96/35691; PCT/US96/12766; PCT/US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, WO96/15130, PCT/US96/00718, WO96/23788, WO98/54161, WO99/29688, WO97/30995, WO97/09328, WO95/07271, WO00/21960, WO01/40236, WO99/64417 и WO01/81350, полные описания которых полностью включены сюда в качестве ссылки. Пригодные соединения обладают формулой I:

или ее фармацевтически приемлемой солью, где

A представляет собой структуру i, ii, iii или iv

B выбирают из циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, замещенного арила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, или

B и один из R₁ одновременно, с фенильными атомами углерода, с которыми связаны B и один из R₁, формируют гетероцикл, где гетероцикл не обязательно представляет собой замещенный гетероцикл;

X представляет собой группу, выбираемую из -CH₂-NH-C(O)-R₂, -CH₂-R₂ и -CH₂-Y-R₂;

Y представляет собой O, S или -NH-;

R₁ независимо выбран из H, алкила, алкокси, амино, NO₂, CN, галогена, замещенного алкила, замещенного алкокси и замещенного амино; и

R₂ независимо выбран из H, -OH, амино, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила и замещенного арила.

Если не описано иначе применяют следующие определения.

Содержание углерода различных содержащих углеводороды групп обозначают посредством префикса, указывающего минимальное и максимальное число углеродных атомов в группе, т.е. префикс C_i-C_j определяет число присутствующих углеродных атомов от целого числа "i" до целого числа "j" включительно. Таким образом, C₁-C₄-алкил относится к алкильной группе с углеродными атомами от 1 до 4 включительно, например метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу и трет-бутилу. C₁-C₈-алкил представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы.

Термин "галоген" относится к галогеновому атому, выбранному из Cl, Br, I и F.

Термин "алкил" относится и к группам с неразветвленной цепью и к группам с разветвленной цепью. Если конкретно не указано иного алкильные группы включают в себя от 1 до 6 углеродных атомов.

Термин "алкенил" относится и к группам с неразветвленной цепью и к группам с разветвленной цепью, содержащим, по меньшей мере, одну -C=C-. Если конкретно не указано иного, алкенильные группы включают в себя от 1 до 6 углеродных атомов.

Термин "алкинил" относится и к группам с неразветвленной цепью и к группам с разветвленной цепью, содержащим, по меньшей мере, одну -C≡C-. Если конкретно не указано иного, алкинильные группы включают в себя от 1 до 6 углеродных атомов.

Термин "алкокси" относится к группам -O-алкил.

Термин "циклоалкил" относится к циклической алкильной группе. Если конкретно не указано иного, циклоалкильные группы, как правило, включают в себя от 3 до 9 углеродных атомов.

Термин "циклоалкенил" относится к циклической алкенильной группе. Если конкретно не указано иного, циклоалкенильные группы, как правило, включают в себя от 3 до 9 углеродных атомов и, по меньшей мере, одну группу -C=C- в циклическом кольце.

Термин "амино" относится к -NH₂.

Термин "арил" относится к фенилу, фенилу и нафтилу.

Термин "гетероцикл" относится к моно- или бициклическим системам колец, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S и N. Каждое моноциклическое кольцо может являться ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным. Бициклическая система колец может включать в себя содержащее, по меньшей мере, один гетероатом моноциклическое кольцо, конденсированное с циклоалкильной или арильной группой. Бициклическая система колец также может включать в себя содержащее, по меньшей мере, один гетероатом моноциклическое кольцо, конденсированное с другим гетероциклом, моноциклической системой колец.

Примеры "гетероциклов" включают в себя в качестве неограничивающих примеров пиридин, тиофен, фуран, пиразолин, пиримидин, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 3-пиразинил, 4-оксо-2-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 4-оксо-2-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,3-оксатиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазол, 4-изотиазол, 5-изотиазол, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изопирролил, 4-изопирролил, 5-изопирролил, 1,2,3-оксатиазол-1-оксид, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-оксо-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-оксо-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, 5-оксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 1,3,4-оксадиазол, 4-оксо-2-тиазолинил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, тиазолдион, 1,2,3,4-тиатриазол, 1,2,4-дитиазолон, фталимид, хинолинил, морфолинил, бензоксазолил, диазинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, нафтилпиридинил, азетидинил, пирролидинил, гидантоинил, оксатиоланил, диоксоланил, имидазолидинил, пиперазинил, тиопиранил, оксазолидинил, тиофенил, тиоморфолино и азабицикло[2.2.1]гептил.

Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, включающей в себя 1-4 заместителя, выбранных из галогена, гетероцикла, циклоалкила, циклоалкенила, арила, -OQ₁₀, -SQ₁₀, -S(O)₂Q₁₀, -S(O)Q₁₀, -OS(O)₂Q₁₀, -C(=NQ₁₀)Q₁₀, -SC(O)Q₁₀,

-NQ₁₀Q₁₀, -C(O)Q₁₀, -C(S)Q₁₀, -C(O)OQ₁₀, -OC(O)Q₁₀, -C(O)NQ₁₀Q₁₀, -C(O)C(Q₁₆)₂OC(O)Q₁₀, -CN, =O, =S, -NQ₁₀C(O)Q₁₀, -NQ₁₀C(O)NQ₁₀Q₁₀, -S(O)₂NQ₁₀Q₁₀, -NQ₁₀S(O)₂Q₁₀, -NQ₁₀S(O)Q₁₀, -NQ₁₀SQ₁₀, -NO₂ и -SNQ₁₀Q₁₀. Каждый из гетероцикла, циклоалкила, циклоалкенила и арила являются необязательно замещенными 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена и Q₁₅.

Термин "замещенный арил" относится к арильной группе, несущей 1-3 заместителя, выбранных из -OQ₁₀, -SQ₁₀, -S(O)₂Q₁₀, -S(O)Q₁₀, -OS(O)₂Q₁₀, -C(=NQ₁₀)Q₁₀, -SC(O)Q₁₀, -NQ₁₀Q₁₀, -C(O)Q₁₀, -C(S)Q₁₀, -C(O)OQ₁₀, -OC(O)Q₁₀, -C(O)NQ₁₀Q₁₀, -C(O)C(Q₁₆)₂OC(O)Q₁₀, -CN, =O, =S, -NQ₁₀C(O)Q₁₀, -NQ₁₀C(O)NQ₁₀Q₁₀, -S(O)₂NQ₁₀Q₁₀, -NQ₁₀S(O)₂Q₁₀, -NQ₁₀S(O)Q₁₀, -NQ₁₀SQ₁₀, -NO₂, -SNQ₁₀Q₁₀, алкила, замещенного алкила, гетероцикла, галогена, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена и Q₁₅.

Термин "замещенный гетероцикл" относится к группе гетероцикла, включающей в себя 1-4 заместителя, выбранных из -OQ₁₀, -SQ₁₀, -S(O)₂Q₁₀, -S(O)Q₁₀, -OS(O)₂Q₁₀, -C(=NQ₁₀)Q₁₀, -SC(O)Q₁₀, -NQ₁₀Q₁₀, -C(O)Q₁₀, -C(S)Q₁₀, -C(O)OQ₁₀, -OC(O)Q₁₀, -C(O)NQ₁₀Q₁₀, -C(O)C(Q₁₆)₂OC(O)Q₁₀, -CN, =O, =S, -NQ₁₀C(O)Q₁₀, -NQ₁₀C(O)NQ₁₀Q₁₀, -S(O)₂NQ₁₀Q₁₀, -NQ₁₀S(O)₂Q₁₀, -NQ₁₀S(O)Q₁₀, -NQ₁₀SQ₁₀, -NO₂, -SNQ₁₀Q₁₀, алкила, замещенного алкила, гетероцикла, галогена, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена и Q₁₅.

Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильной группе, включающей в себя 1-3 заместителя, выбранных из -OQ₁₀, -SQ₁₀, -S(O)₂Q₁₀, -S(O)Q₁₀, -OS(O)₂Q₁₀, -C(=NQ₁₀)Q₁₀, -SC(O)Q₁₀, -NQ₁₀Q₁₀, -C(O)Q₁₀, -C(S)Q₁₀, -C(O)OQ₁₀, -OC(O)Q₁₀, -C(O)NQ₁₀Q₁₀, -C(O)C(Q₁₆)₂OC(O)Q₁₀, -CN, =O, =S, -NQ₁₀C(O)Q₁₀, -NQ₁₀C(O)NQ₁₀Q₁₀, -S(O)₂NQ₁₀Q₁₀, -NQ₁₀S(O)₂Q₁₀, -NQ₁₀S(O)Q₁₀, -NQ₁₀SQ₁₀, -NO₂, -SNQ₁₀Q₁₀, алкила, замещенного алкила, гетероцикла, галогена, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена и Q₁₅.

Термин "замещенный алкокси" относится к алкоксигруппе, включающей в себя 1-3 заместителя -OQ₁₀, -SQ₁₀, -S(O)₂Q₁₀, -S(O)Q₁₀, -OS(O)₂Q₁₀, -C(=NQ₁₀)Q₁₀, -SC(O)Q₁₀, -NQ₁₀Q₁₀, -C(O)Q₁₀, -C(S)Q₁₀, -C(O)OQ₁₀, -OC(O)Q₁₀, -C(O)NQ₁₀Q₁₀, - C(O)C(Q₁₆)₂OC(O)Q₁₀, -CN, =O, =S, -NQ₁₀C(O)Q₁₀, -NQ₁₀C(O)NQ₁₀Q₁₀, -S(O)₂NQ₁₀Q₁₀, -NQ₁₀S(O)₂Q₁₀, -NQ₁₀S(O)Q₁₀, -NQ₁₀SQ₁₀, -NO₂, -SNQ₁₀Q₁₀, алкил, замещенный алкил, гетероцикл, галоген, циклоалкил, циклоалкенил и арил. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена и Q₁₅.

Термин "замещенный циклоалкенил" относится к циклоалкенильной группе, включающей в себя 1-3 заместителя -OQ₁₀, -SQ₁₀, -S(O)₂Q₁₀, -S(O)Q₁₀, -OS(O)₂Q₁₀, -C(=NQ₁₀)Q₁₀, -SC(O)Q₁₀, -NQ₁₀Q₁₀, -C(O)Q₁₀, -C(S)Q₁₀, -C(O)OQ₁₀, -OC(O)Q₁₀, -C(O)NQ₁₀Q₁₀, -C(O)C(Q₁₆)₂OC(O)Q₁₀, -CN, =O, =S, -NQ₁₀C(O)Q₁₀, -NQ₁₀C(O)NQ₁₀Q₁₀, -S(O)₂NQ₁₀Q₁₀, -NQ₁₀S(O)₂Q₁₀, -NQ₁₀S(O)Q₁₀, -NQ₁₀SQ₁₀, -NO₂, -SNQ₁₀Q₁₀, алкил, замещенный алкил, гетероцикл, галоген, циклоалкил, циклоалкенил и арил. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена и Q₁₅.

Термин "замещенный амино" относится к аминогруппе, в которой один или два водорода аминной группы замещены группой, выбранной из -OQ₁₀, -SQ₁₀, -S(O)₂Q₁₀, -S(O)Q₁₀, -OS(O)₂Q₁₀, -C(=NQ₁₀)Q₁₀, -SC(O)Q₁₀, -NQ₁₀Q₁₀, -C(O)Q₁₀, -C(S)Q₁₀, -C(O)OQ₁₀, -OC(O)Q₁₀, -C(O)NQ₁₀Q₁₀, - C(O)C(Q₁₆)₂OC(O)Q₁₀, -CN, =O, =S, -NQ₁₀C(O)Q₁₀, -NQ₁₀C(O)NQ₁₀Q₁₀, -S(O)₂NQ₁₀Q₁₀, -NQ₁₀S(O)₂Q₁₀, -NQ₁₀S(O)Q₁₀, -NQ₁₀SQ₁₀, -NO₂, -SNQ₁₀Q₁₀, алкила, замещенного алкила, гетероцикла, галогена, циклоалкила, циклоалкенила и арила. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена и Q₁₅.

Каждый Q₁₀ независимо выбран из -H, алкила, циклоалкила, гетероцикла, циклоалкенила и арила. Гетероцикл, циклоалкил, циклоалкенил и арил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, выбранными из галогена и Q₁₃.

Каждый Q₁₁ независимо выбран из -H, галогена, алкила, арила, циклоалкила и гетероцикла. Алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -NO₂, -CN, =S, =О и Q₁₄.

Каждый Q₁₃ независимо выбран из Q₁₁, -OQ₁₁, -SQ₁₁, -S(O)₂Q₁₁, -S(O)Q₁₁,

-OS(O)₂Q₁₁, -C(=NQ₁₁)Q₁₁, -SC(O)Q₁₁, -NQ₁₁Q₁₁, -C(O)Q₁₁, -C(S)Q₁₁, -C(O)OQ₁₁, -OC(O)Q₁₁, -C(O)NQ₁₁Q₁₁, -C(O)C(Q₁₆)₂OC(O)Q₁₀, -CN, =O, =S, -NQ₁₁C(O)Q₁₁, -NQ₁₁C(O)NQ₁₁Q₁₁, -S(O)₂NQ₁₁Q₁₁, -NQ₁₁S(O)₂Q₁₁, -NQ₁₁S(O)Q₁₁, -NQ₁₁SQ₁₁, -NO₂ и -SNQ₁₁Q₁₁.

Каждый Q₁₄ представляет собой -H или заместитель, выбранный из алкила, циклоалкила, циклоалкенила, фенила или нафтила, каждый необязательно замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -OQ₁₆, -SQ₁₆, -S(O)₂Q₁₆, -S(O)Q₁₆, -OS(O)₂Q₁₆, -NQ₁₆Q₁₆, -C(O)Q₁₆, -C(S)Q₁₆, -C(O)OQ₁₆, -NO₂, -C(O)NQ₁₆Q₁₆, -CN, - NQ₁₆C(O)Q₁₆, -NQ₁₆C(O)NQ₁₆Q₁₆, -S(O)₂NQ₁₆Q₁₆ и -NQ₁₆S(O)₂Q₁₆. Алкил, циклоалкил и циклоалкенил дополнительно являются необязательно замещенными =O или =S.

Каждый Q₁₅ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, фенил или нафтил, каждый необязательно замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -OQ₁₆, -SQ₁₆, -S(O)₂Q₁₆, -S(O)Q₁₆, -OS(O)₂Q₁₆, -C(=NQ₁₆)Q₁₆, - SC(O)Q₁₆, -NQ₁₆Q₁₆, -C(O)Q₁₆, -C(S)Q₁₆, -C(O)OQ₁₆, -OC(O)Q₁₆, -C(O)NQ₁₆Q₁₆, -C(O)C(Q₁₆)₂OC(O)Q₁₆, -CN, -NQ₁₆C(O)Q₁₆, -NQ₁₆C(O)NQ₁₆Q₁₆, -S(O)₂NQ₁₆Q₁₆, -NQ₁₆S(O)₂Q₁₆, -NQ₁₆S(O)Q₁₆, -NQ₁₆SQ₁₆, -NO₂ и -SNQ₁₆Q₁₆. Алкил, циклоалкил и циклоалкенил дополнительно являются необязательно замещенными =O или =S.

Каждый Q₁₆ независимо выбран из -H, алкила и циклоалкила. Алкил и циклоалкил необязательно включают в себя 1-3 атома галогена.

В определенных осуществлениях оксазолидинон может обладать формулами II или III:

или

Пригодные для данного изобретения оксазолидиноны, как правило, представляют собой средства против грамположительных бактерий. Определенные соединения оксазолидинона, пригодные для настоящего изобретения, описаны в патенте США №5688792, полное описание которого включено сюда в качестве ссылки. Другие пригодные оксазолидиноновые соединения обладают следующей ниже формулой IV:

или ее фармацевтически пригодной солью, где

n представляет собой 0, 1 или 2;

R выбран из группы, состоящей из:

водорода;

C₁-C₈-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, гидрокси, C₁-C₈-алкокси, C₁-C₈-ацилокси, или -CH₂-фенила;

циклоалкила C₃-C₆;

амино;

C₁-C₈-алкиламино;

C₁-C₈-диалкиламино; или

C₁-C₈-алкокси;

R³ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из H, CH₃, CN, CO₂H, CO₂R и (CH₂)_mR⁶, где m представляет собой 1 или 2;

R⁴ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из H, F и Cl;

R⁵ представляет собой H или CH₃;

R⁶ выбран из группы, состоящей из H, OH, OR, OCOR, NH₂, NHCOR и N(R⁷)₂ и

R⁷ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из H, p-толуолсульфонила и C₁-C₄-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, OH, C₁-C₈-алкокси, амино, C₁-C₈-алкиламино и C₁-C₈-диалкиламино.

Дополнительно пригодные оксазолидиноновые соединения обладают следующей ниже формулой V:

или ее фармацевтически приемлемой солью, где

X представляет собой N или CH;

R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой H или F и

R⁸ представляет собой H, бензил или -C(=O)C_1-4-алкил.

Соединения формулы V можно получить, как изображено на схемах I и II, где X, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой то, что описано ранее или в формуле изобретения. На схеме I, R¹¹ представляет собой водород, -C(=O)CH₂OR⁸ или подходящие группы защиты аминогруппы, такие как трет-бутоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz). Исходное вещество, амины (VI), можно получить по способу, описанному в патенте США №6342523. Там, где R¹¹ в амине VI представляет собой -C(=O)CH₂OR⁸ или подходящие группы защиты аминогруппы, им позволяют взаимодействовать со сложным эфиром дифторэтантио-О-кислоты VIII, где R¹² представляет собой C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный одной или двумя фенильными группами. Подходящие для данной реакции растворители включают в себя метанол, хлороформ, метиленхлорид или их смеси при температурах приблизительно от 10°C до приблизительно 30°C. Для содействия данному взаимодействию можно применять основание в виде третичного амина, такое как триэтиламин, особенно если применяют соль амина VI. Защитную группу Boc можно удалить кислотным катализатором, таким как трифторуксусная кислота в метиленхлориде или 4N хлористый водород в диоксане, при температурах приблизительно от 0°C до приблизительно 25°C. Удаление группы Cbz можно производить приблизительно в 20% бромистом водороде в уксусной кислоте при температурах приблизительно от 0°C до приблизительно 30°C. Остальные стадии, приводящие от полученных в результате соединений, где R¹¹ представляет собой водород, к соединениям V, показаны на схеме II.

Альтернативный способ получения соединений формулы V приведен на схеме II. Конденсация соединения структуры IX, где R¹³ представляет собой защитную группу, такую как Boc или Cbz, с дифторуксусной кислотой дает дифторацетамид X. Реагенты и условия для данной конденсации включают в себя применение 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (EDC) с 4-(диметиламино)пиридином (DMAP) в пиридине при температуре приблизительно от 0°C до приблизительно 25°C или EDC с 1-гидроксибензтриазолгидратом (HOBT) и триэтиламином в DMF при температуре приблизительно от 0°C до приблизительно 25°C. Защитные группы R¹³ затем можно удалить для получения соединений XI, которые можно преобразовать в тиоамид XII реагентом Lawesson. Прохождение реакции XI с реагентом Lawesson облегчают посредством применения 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидона (DMPU) и ее можно проводить в растворителях, таких как THF или диоксан, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 100°C. Конденсация аминов XII с активированными производными карбоновых кислот затем даст соединения формулы V. Например, для получения соединений V, где R⁸ представляет собой ацетил, можно применять реакцию XII с ацетоксиацетилхлоридом и триэтиламином в метиленхлориде при температуре приблизительно от 0°C до приблизительно 25°C. Для данной реакции также можно применять конденсирующие средства, такие как EDC с соответствующими кислотами, как описано выше. Соединения, где R⁸ представляет собой ацетил, водным карбонатом калия в метаноле можно гидролизовать до соответствующих соединений, где R⁸ представляет собой водород.

Схема I

Схема II

Как применяют здесь, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к органическим и неорганическим кислотно-аддитивным солям исходного соединения. Примеры фармацевтически приемлемых солей представляют собой органические кислотно-основные соли, образуемые с кислотами, формирующими физиологически приемлемый анион, например тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, кетоглутарат и глицерофосфат. Также можно образовать подходящие неорганические соли, включающие в себя гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, мезилат, малеат, малат, сукцинат, тартрат, цитрат, 2-гидроксиэтилсульфат, фумарат, нитрат, бикарбонат, карбонат и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли можно получить с применением стандартных способов, хорошо известных в данной области, например, подвергая взаимодействию достаточно основное соединение, такое как амин, с подходящей кислотой, с образованием физиологически приемлемого аниона. Также можно получить соли карбоновых кислот и щелочного металла (например, натрия, калия или лития) или щелочноземельного металла (например, кальция).

Одно пригодное оксазолидиноновое соединение со структурой

по IUPAC называется (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид. Соединение общеизвестно как линезолид и показало особенно эффективное противобактериальное действие.

Соединение линезолид можно получить любым пригодным способом, включающим в себя, например, общие способы, описанные в патенте США №5688792, полное описание которого включено сюда в качестве ссылки. В кратком изложении, гетероарильный заместитель, например оксазиновую или тиазиновую группу, подвергают взаимодействию с функционализированным нитробензолом в присутствии подходящего основания, предпочтительно в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран или этилацетат. Нитрогруппу восстанавливают или гидрогенизацией, или применяя подходящее восстанавливающее средство, например водный гидросульфит натрия, для получения анилинового соединения. Анилиновое соединение преобразуют в его бензил- или метилуретанов