Нафталиновые производные

Нафталиновые производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым нафталиновым производным, способам их получения, к их применению в качестве фармацевтических средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Более конкретно одним из объектов настоящего изобретения является соединение формулы I

где

Х обозначает -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NH-, -Р(O)(ОСН₃)-, -Р(O)(ОН)-, -NH-, -N(CH₃)-, -NHC(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, -NHC(O)-, -СН(ОН)-, -CH=N-, -СН=СН-, -CH₂NH- или -C(=NH)-;

R¹ обозначает арил или гетероарил;

R² обозначает водород, OR⁴ или NR⁵R⁶;

R⁴ обозначает С₁-С₈алкил или С₂-С₈алкенил;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₈алкил или C(O)(C₁-С₈)алкил; и

R³ обозначает водород, цианогруппу, гетероарил, гетероциклоалкил, C(O)R⁷, OR⁸ или NR⁹R¹⁰;

R⁷ обозначает ОН, С₁-С₄алкокси, NH₂, NHCH₂C(O)OH или арил;

R⁸ обозначает водород, С₁-С₈алкил, С(O)С₁-С₄алкил или С(O)-арил; и

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₈алкил или С₂-С₄алкенил; при условии, что если Х обозначает -С(O)- и R² и R³ обозначают водород или R² обозначает Н и R³ обозначает 4-метокси, то R¹ не обозначает ни 1-нафтил, ни 4-метокси-1-нафтил;

в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли.

В контексте настоящего описания понятия арил или гетероарил относятся к 6-членному кольцу или бициклу, состоящему из двух сконденсированных колец или одного 6-членного и одного 5-членного кольца, где один или несколько атомов углерода независимо друг от друга могут быть замещены на атом, выбранный из ряда, включающего кислород, азот и серу. Примерами являются С₆-С₁₀арил, С₁-С₉гетероарил и С₆арил, сконденсированный с 5- или 6-членным алифатическим или гетероалифатическим кольцом, например нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, фенил, индолил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, инданил, оксадиазолил, пиразолил, триазолил и тетразолил.

Примерами гетероциклоалкила являются пиперидинил, пиперазинил и морфолинил.

Следует иметь в виду, что вышеуказанные соединения могут нести в своей структуре заместители, например один или несколько заместителей, выбранных из ряда, включающего ОН; нитро; галоген; циано; СООН; C(O)NH₂; C(O)NHNHC(O)CH₃; C(NH₂)=NOH; С₁-С₄алкил; S-C₁-C₄алкил; С₁-С₈алкокси; C₅-С₁₀арил, такой как фенил; С₁-С₄-гетероарил, такой как оксадиазолил; C₁-C₅-N-гетероциклоалкил, такой как морфолинил или пиперидинил; C(O)O-C₁-С₄алкил или NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₄алкил, С(O)NHOC₁-С₄алкил, С(O)С₁-С₄алкил или SO₂-С₁-С₄алкил; причем заместители в свою очередь могут быть замещены заместителем, выбранным из ряда, включающего ОН; нитрогруппу; NH₂; С₁-С₄алкил; С₁-С₄алкоксигруппу; С₁-С₄алкоксигруппу, замещенную ОН; С₃-С₆циклоалкил; N-(С₁-С₄алкил)₂; фенил или морфолинил.

Например, в радикале R арил или гетероарил могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ряда. включающего ОН; СООН; C(O)NH₂; нитро; галоген; циано; C(NH₂)=NOH; С₁-С₄-N-гетероарил; C₁-C₅-N-гетероциклоалкил; С₁-С₄алкил; S-С₁-С₄алкил; С₁-С₈алкокси и NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₄алкил, C(O)NHOC₁-C₄алкил, С(О)С₁-С₄алкил или SO₂-С₁-С₄алкил; где С₁-С₄алкил, C₁-C₈алкокси и С₁-С₅-N-гетероциклоалкил в свою очередь могут быть незамещенными или могут быть замещены ОН; C₁-С₄алкилом; С₁-С₄алкоксигруппой; С₁-С₄алкоксигруппой, замещенной ОН; С₃-С₆циклоалкилом; N-(С₁-С₄алкилом)₂; фенилом; или морфолинилом;

причем в радикале R³ оксадиазолил, пиперазинил или тетразолил могут быть замещены метилом;

в радикале R⁴ С₁-С₈алкил может быть незамещенным или может быть замещен ОН, С(O)O-С₁-С₄алкилом, морфолинилом, пиперидинилом, фенилом или оксадиазолилом; причем фенил и оксадиазолил в свою очередь могут быть незамещенными или могут быть замещены С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси-, нитрогруппой, NH₂ или N(С₁-С₄алкилом)₂;

в радикале R⁵ или R⁶ С₁-С₄алкил может быть незамещенным или может быть замещен морфолинилом;

в радикале R⁸ С₁-С₄алкил может быть незамещенным или может быть замещен С(O)ОН, С(O)ОСН₃, C(O)NHNHC(O)CH₃ или оксадиазолом, замещенным С₁-С₄алкилом.

Соединения по изобретению могут находиться в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли. Следует иметь в виду, что под объем изобретения подпадают соединения формулы I как в свободной форме, так и в форме соли, например в форме трифторацетата или гидрохлорида. Пригодные для фармацевтического применения согласно изобретению фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают прежде всего гидрохлориды.

В формуле I радикалы независимо друг от друга, в сочетании друг с другом или в любой комбинации или субкомбинации предпочтительно имеют следующие значения:

(а) Х обозначает, -S-, -S(O)-, S(O)₂-, -S(O)₂NH-, -Р(O)(ОСН₃)-, -Р(O)(ОН)-, -NH-, -N(СН₃)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -СН(ОН)-, -CH-N-, -СН=СН-, -CH₂NH- или =NH)-; предпочтительно -NH, -С(O)-, -С(O)O- или -CH₂NH-, более предпочтительно -С(O)- или -С(O)O-;

(б) R¹ обозначает фенил, 4-метоксифенил, 2-гидрокси-3-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил, 4-[3-(гидрокси)пропокси]фенил, 4-бутоксифенил, 3-(NHC(O)NHOCH₃)-4-пентоксифенил, 4-тиометилфенил, 4-ацетамидофенил, нафтил, 4-карбоксинафтил, 4-аминокарбонилнафтил, 4-гидроксинафтил, 4-(C(NH₂)=NOH)-нафтил, 4-фторнафт-1-ил, 4-цианонафтил, 3-нитронафт-1-ил, 4-нитронафт-1-ил, 3-аминонафт-1-ил, 4-аминонафт-1-ил, 4-диметиламинонафт-1-ил, 4-метоксинафт-1-ил, 4-[4-(гидрокси)бутокси]нафтил, 4-пентоксинафтил, 4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]нафтил, 3-(диметиламино)нафтил, 3-метилсульфониламидонафтил, 4-метилсульфонамидонафтил, 4-(1,2,4-триазол-1-ил)нафт-1-ил, 4-(1H-тетразол-5-ил)нафтил, 4-(пиразол-1-ил)нафтил, 4-(имидазол-1-ил)нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, индан-4-ил, индол-7-ил, хинолин-8-ил, хинолин-4-ил, хинолин-3-ил, хинолин-5-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил, 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 7-пентоксибензотриазол-4-ил, 5,7-диметил-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил, 5-хлор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-4-ил, 7-пентокси-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил, 2-оксо-7-пентокси-1,3-дигидробензимидазол-4-ил, 2-(NHCH₂фенил)-7-пентоксибензимидазол-4-ил, 2-(NHCH₂циклогексил)-7-пентоксибензимидазол-4-ил, 2-(NH(СН₂)₃N(СН₂СН₃)₂)-7-пентоксибензимидазол-4-ил, 2-(NH(СН₂)₃СН₃)-7-пентоксибензимидазол-4-ил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-пентоксибензимидазол-4-ил, 2-(NH(СН₂)₂OH)-7-пентоксибензимидазол-4-ил, 2-(NH(CH₂)₂O(CH₂)₂OH)-7-пентоксибензимидазол-4-ил, 2-метил-7-пентоксибензимидазол-4-ил, 7-пентоксибензимидазол-4-ил; прежде всего нафтил, 4-гидроксинафтил, 4-фторнафт-1-ил, 4-цианонафт-1-ил, 4-нитронафт-1-ил, 4-диметиламинонафт-1-ил, 4-метоксинафт-1-ил, 4-[4-(гидрокси)бутокси]нафтил, 4-(1,2,4-триазол-1-ил)нафт-1-ил, 4-(пиразол-1-ил)нафтил, 4-(имидазол-1-ил)нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, индан-4-ил, хинолинил, хинолин-8-ил, хинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, 7-пентоксибензотриазол-4-ил, 5-хлор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил, 2-(NHCH₂фенил)-7-пентоксибензимидазол-4-ил, 2-(NH(CH₂)₃CH₃)-7-пентоксибензимидазол-4-ил или 7- пентоксибензимидазол-4-ил, более предпочтительно нафтил, 4-фторнафт-1-ил, 4-цианонафт-1-ил, 4-диметиламинонафт-1-ил, 4-(1,2,4-триазол-1-ил)нафт-1-ил, 4-(имидазол-1-ил)нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, индан-4-ил, хинолин-8-ил, изохинолин-5-ил или 5-хлор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил;

(в) R² обозначает водород, -O-(СН₂)₂СН₃, -O-(СН₂)₃СН₃, -O-(СН₂)₄СН₃, -O-(СН₂)₅СН₃, -O-(СН₂)₆СН₃, -O-(СН₂)₃СН(СН₃)₂, 2-(морфолин-4-ил)этокси, 2-(пиперидин-1-ил)этокси, 2-(4-метоксифенил)этокси, 2-(фенил)этокси, 2-(4-нитрофенил)этокси, 2-(4-диметиламинофенил)этокси, 2-(4-аминофенил)этокси, 2-(2-нитрофенил)этокси, 2-(2-аминофенил)этокси, 2-(2-диметиламинофенил)этокси, 3-(морфолин-4-ил)пропилокси, 3-(пиперидин-1-ил)пропилокси, -O-(СН₂)₃С(O)ОСН₂СН₃, -O-(СН₂)₄С(O)ОСН₂СН₃, -O-(СН₂)₂OCH₂СН₃, -O-СН₂С(O)ОСН₃, -O-СН₂-(2-метил)оксадиазол-5-ил, -O-СН₂-(2-этил)оксадиазол-5-ил, -O-СН₂-(2-пропил)оксадиазол-5-ил, O-СН₂СН=СНСН₂СН₃ (Z) и (Е), -O-(СН₂)₃ОН, -O-(СН₂)₄OH, -O-(СН₂)₅OH, -N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-N-(СН₂)₃СН₃, -NH-(СН₂)₃СН₃, -NH-(СН₂)₄СН₃, -NHC(O)(CH₂)₃CH₃, -N(СН₃)(СН₂)₃СН₃ или -N(СН₃)(СН₂)₄СН₃; предпочтительно водород, -O-(СН₂)₂СН₃, -O-(СН₂)₃СН₃, -O-(СН₂)₄СН₃, -O-(СН₂)₅СН₃, -O-(СН₂)₃СН(СН₃)₂, 2-(морфолин-4-ил)этокси, O-СН₂СН=СНСН₂СН₃ (Z) и (Е), -NH-(СН₂)₃СН₃, -NH-(СН₂)₄СН₃, -N(СН₃)(СН₂)₃СН₃ или -N(СН₃)(СН₂)₄СН₃; более предпочтительно -O-(СН₂)₃СН₃, -O-(СН₂)₄СН₃, -O-(СН₂)₃СН(СН₃)₂, -O-СН₂СН=СНСН₂СН₃ (Z) и (Е), -NH-(СН₂)₃СН₃, -NH-(СН₂)₄СН₃, -N(СН₃)(СН₂)₃СН₃ или -N(CH₃)(CH₂)₄CH₃;

(г) R³ обозначает водород, 7-ОН, 8-ОН, 7-ОСН₃, 7-ОСН₂С(O)ОН, 7-ОСН₂С(O)ОСН₃, 7-OCH₂C(O)NHNHC(O)CH₃, 7-[-O-СН₂-(2-метил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил], 7-ОС(O)СН₃, 7-ОС(O)-нафтил, 3-С(O)ОН, 7-С(O)ОН, 3-С(O)ОСН₃, 7-C(O)NH₂, 8-ОС(O)-нафтил, 3-C(O)NHCH₂C(O)OH, 7-циано, 6-NH₂, 7-NH₂, 6-N(CH₃)₂, 7-N(CH₃)₂, 6-NHCH₂CH=CH₂, 6-N(CH₂CH=CH₂)₂, 7-(пиперазин-1-ил), 7-(4-метилпиперазин-1-ил), 7-(1H-тетразол-5-ил), 7-(1-метил)тетразол-5-ил), 7-(2-метил)тетразол-5-ил) или 7-(2-метил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил; предпочтительно водород, 7-ОН, 8-ОН, 7-ОС(O)СН₃ или 6-NHCH₂CH=CH₂; более предпочтительно водород, 7-ОН или 7-ОС(O)СН₃.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ получения соединения формулы I, который заключается в том, что арильный или гетероарильный фрагмент подвергают взаимодействию с соответствующим замещенным нафталином, после чего при необходимости осуществляют дополнительную дериватизацию с помощью методов, известных специалистам в данной области.

Более конкретно в изобретении предложен способ получения соединения формулы I, заключающийся в том, что осуществляют следующие стадии (а) взаимодействие соединения формулы II

где R¹ имеет указанные выше значения и R¹³ обозначает -ОН, -SH, -I, -Cl, 1,8-бис(диметиламино)нафтил-, -СООН, -NH₂, -Н, -карбонитрил, -O-трифторметансульфонил или -С(O)Cl, с соединением формулы III

где R² и R³ имеют указанные выше значения, Y обозначает -O-, -S(O)₂O-, -Р(O)(ОСН₃)-, простую связь, -С(O)O-, -С(O)- или -В(ОН)₂- и R¹⁴ обозначает, например, водород, -I, -Cl, получая соединение формулы Iа

где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения и X' обозначает -СО-, -S-, -Р(O)(ОСН₃)-, -NH-, -S(O)₂NH-, -C(O)O-, -CH=N-, -СН(ОН)-, -NHC(O)NH-, -C(=NH)-, или (в том случае, если указанный радикал связан с атомом азота R¹) -S(O)₂-; или

(б) превращение соединения формулы Iа в соединение формулы Iб

где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения и X'' обозначает -SO-, -S(O)₂- (которое можно получать с помощью процесса (б), если в компоненте, с которым происходит связывание, R¹ обозначает С), -N(СН₃)-, -Р(O)ОН-, -CH₂NH-, -СН=СН- или (при связывании через атом углерода радикала R¹) -S(O)₂-

и выделения полученного таким образом соединения формулы Iа и формулы Iб в свободной форме или в форме соли.

Процесс (а) можно осуществлять обычным образом, например так, как это описано в примерах 1-14.

Для процесса (б),

(I) для получения соединения формулы Iб, где X'' обозначает -SO- или -S(O)₂-, можно применять соединение формулы Iа, где X' обозначает -S- и мета-хлорбензойную кислоту, например, как это описано в примере 2;

(II) для получения соединения формулы Iб, где X'' обозначает -Р(O)ОН-, можно применять соединение формулы Iа, где X' обозначает -Р(O)(ОСН₃)- и триметилсилилйодид, например, как это описано в примере 3;

(III) для получения соединения формулы Iб, где X'' обозначает -N(СН₃)-, можно применять соединение формулы Iа, где X' обозначает -NH- и метилйодид, например, как это описано в примере 4;

(IV) для получения соединения формулы Iб, где X'' обозначает -CH₂NH-, можно применять соединение формулы Iа, где X' обозначает -CH=N- и ВН₃ - пиридин, например, как это описано в примере 8.

Обработку реакционных смесей и очистку полученных таким образом соединений можно осуществлять с помощью известных методов.

Кислотно-аддитивные соли можно получать из свободных оснований известным методом и наоборот. В качестве пригодных кислотно-аддитивных солей по настоящему изобретению можно применять, например, гидрохлориды.

Исходные соединения формул II и III можно получать, например, согласно методам, описанным в примерах 2, 3, 5, 6, 12, 13 и 14; или можно использовать известные соединения, или их можно получать методами, аналогичными известным методам.

Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, называемые в настоящем описании как агенты по изобретению, обладают ценными фармакологическими свойствами, как это установлено в опытах in vitro и на животных, и поэтому их можно применять в качестве фармацевтических средств.

В частности, агенты по изобретению обладают активностью в отношении связывания каннабиноидного (СВ) рецептора. Более конкретно агенты по изобретению обладают активностью в отношении человеческого CB₁-рецептора. Взаимодействие агентов по изобретению с каннабиноидным рецептором можно продемонстрировать в опытах по оценке их активности в отношении вытеснения, например, [³H]CP55940 из человеческих каннабиноидных рецепторов, экспрессируемых, например, в клетках линии рЕАК, например, согласно приведенному ниже методу тестирования.

Тест I: анализ связывания с рецептором CB1

Смесь для анализа содержит 75 мкл суспензии мембран [мембраны из клеток линии рЕАК, трансфектированных человеческими CB1-рецепторами, полученными от фирмы Receptor Biology, Белтсвилл, штат Мэриленд; 133 мкг/мл в буфере для анализа (50 мМ Трис-HCl, 2,5 мМ ЭДТК, 5 мМ MgCl₂, 5 мг/мл БСА, рН 7,4), приблизительно 10 мкг/лунку)], 25 мкл WGA-YS гранул [гранулы силиката иттрия, сенсибилизированные агглютинином из проростков пшеницы, фирма Amersham (40 мг/мл, 1 мг/лунку)], 50 мкл тестируемого соединения в 4%-ном ДМСО и 50 мкл радиолиганда {[³Н]СР55940 (180 Ки/ммоль), фирма New England Nuclear; конечная концентрация 0,125 нМ, в буфере для анализа}. Все компоненты смешивают, встряхивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем подсчитывают радиоактивность с помощью счетчика Topcount. Ненасыщающее связывание оценивают в присутствии 10 мкМ (R)-(+)-[2,3-дигидро-5-метил-3-[(4-морфолинил)метил]пирроло[1,2,3-de]-1,4-бензоксазин-6-ил](1-нафталинил)метанон (Tocris).

Для агентов по изобретению значения K_i составляют от 1 нМ до 100 мкМ, предпочтительно от 10 нМ до 2 мкМ. Значения IC₅₀ вычисляют с помощью программы ORIGIN с использованием аппроксимации экспериментальных данных логарифмической кривой. Значения K_i рассчитывают на основе величин IC₅₀ с использованием уравнения Ченга-Пруссова (K_i=IC₅₀/(1+([L]/K_d)), где [L] обозначает концентрацию лиганда.

Агенты по изобретению наиболее целесообразно применять для лечения или предупреждения хронической боли, прежде всего воспалительной, например хронической воспалительной боли, воспалительных заболеваний, например воспалительных заболеваний дыхательных путей, например хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), или астмы, ринита, воспалительного заболевания кишечника, цистита, например интерстициального цистита, панкреатита, увеита, воспалительных заболеваний кожи и ревматоидного артрита.

Удельную активность соединений в качестве аналгетиков можно подтверждать с помощью стандартных методов, например с помощью описанного ниже теста.

Тест II: модель невропатической боли

Действие в отношении гипералгезии оценивают с использованием модели невропатической боли, индуцированной наложением частичной лигатуры на седалищный нерв согласно методу, описанному Seltzer и др. (1990). В целом метод состоит в том, что крыс линии Wistar (весом 120-140 г) подвергают анестезии, обнажают левый седалищный нерв на уровне середины бедра с помощью небольшого разреза и пережимают его на 1/3-1/2 толщины нерва путем наложения плотной лигатуры из шовного материала 7.0. Рану закрывают с помощью обычного шовного материала для мышечной ткани и кожных скобок и опыливают порошком антибиотика ауреомицина. Животным дают восстановиться, и через 12-15 дней после хирургического вмешательства на них проводят опыты.

Механическую гипералгезию оценивают на основе измерения предельных величин силы, при которой происходит отдергивание лапы при увеличении давления на дорсальную поверхность лапы, с использованием аналгезиметра (фирма Ugo-Basile, Милан), рассчитанного на предельную нагрузку 250 г. Пороговые значения силы, при которой происходит отдергивание лапы, измеряют как на ипсилатеральной (на которую наложена лигатура), так и на контрлатеральной (на которую не наложена лигатура) лапе до (перед введением дозы) и через 6 ч после введения лекарства или носителя. Данные выражают в виде предельных величин силы (г), при которой происходит отдергивание лапы и процента реверсии гипералгезии, который рассчитывают по следующей формуле:

Эффективность выражают в виде значения D₅₀, т.e. дозы, необходимой для вызывания 50%-ной реверсии гипералгезии.

Для агентов по изобретению величины D₅₀ составляют от 0,1 до 100 мг/кг.

Таким образом, агенты по изобретению можно применять в качестве агонистов каннабиноидного рецептора, например, для лечения боли различного происхождения или этиологии и в качестве противовоспалительных агентов и/или антиэдемических (противоотечных) средств для лечения воспалительных реакций, заболеваний или состояний, а также для лечения аллергических реакций. Благодаря аналгетическому/противовоспалительному профилю их можно применять для лечения связанной с воспалением боли, для лечения гипералгезии и прежде всего для лечения серьезной хронической боли. Их можно применять, например, для лечения боли, воспаления и/или отека, например, связанных с травмой, например, связанных с ожогами, растяжениями, переломами или т.п., последствиями хирургического вмешательства, например, в качестве послеоперационных аналгетиков, а также для лечения связанной с воспалением боли другого происхождения, например, для лечения боли в костях и суставах (остеоартрит), ревматоидного артрита, ревматического заболевания, тендосовинита, подагры, боли при раке, миофасциальной боли (повреждение мышц, фибромиалгия), хронической невропатической боли, например, диабетической невропатии, фантомной боли конечности и периоперативной (возникшей в процессе хирургической операции) боли (общая хирургия, гинекологическая операция). Кроме того, их также можно применять для лечения боли, связанной, например, со стенокардией, менструацией или раком. Кроме того, их можно применять в качестве противовоспалительных/противоотечных агентов, например, для лечения воспалительных заболеваний кожи, например псориаза и экземы.

Агенты по настоящему изобретению можно применять также в качестве миорелаксантов гладких мышц, например, для лечения спазмов желудочно-кишечного тракта или матки, например, для лечения глаукомы/внутриглазного давления, например, для терапии болезни Крона, неспецифического язвенного колита или панкреатита и для лечения мышечной спастичности и тремора, например, при рассеянном склерозе.

Для перечисленных выше показаний дозы агентов по изобретению, конечно, варьируются в зависимости, например, от хозяина, пути введения и природы и серьезности подлежащего лечению состояния, а также от относительной эффективности конкретного применяемого агента по изобретению. Требуемое количество действующего вещества можно оценивать, например, с помощью известных методов анализа in vitro и in vivo, определяя, насколько долго концентрация конкретного действующего вещества в плазме крови остается на приемлемом для оказания терапевтического действия уровне. В целом установлено, что удовлетворительные результаты на животных получают при введении пероральным путем (р.о.) суточных доз от приблизительно 0,01 до приблизительно 20,0 мг/кг. Для человека соответствующая суточная доза составляет от приблизительно 0,7 до приблизительно 1400 мг/день р.о., например, от приблизительно 50 до 200 мг (человек весом 70 кг), которую вводят в виде однократной дозы или в виде разделенных доз до 4-х раз в день или с помощью формы с непрерывным высвобождением. Пригодные для этой цели пероральные лекарственные средства содержат от приблизительно 1,75 или 2,0 до приблизительно 700 или 1400 мг агента по изобретению в сочетании с соответствующим фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В альтернативном варианте агенты по изобретению можно применять местно, например, в форме крема, геля или т.п., например, для лечения описанных выше состояний кожи, или путем ингаляции, например, в форме сухого порошка, например, для лечения астмы.

Примерами композиций, содержащих агент по изобретению, являются, например, твердая дисперсия, водный раствор, например, содержащий солюбилизирующий агент, микроэмульсия и суспензия, например, гидрохлорида соединения формулы I в концентрации от 0,1 до 1%, например 0,5%. Композиции можно забуферивать с помощью пригодного буфера до значения рН, составляющего, например, от 3,5 до 9,5, например до рН 4,5.

Агенты по изобретению можно применять также в качестве химических препаратов при проведении научных исследований.

Агенты по изобретению можно вводить in vivo либо индивидуально, либо в сочетании с другими фармацевтическими агентами, эффективными в отношении лечения заболеваний и состояний, обусловливающих или сопровождающих активацию CB₁-рецептора, включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как специфические ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб и рофекоксиб) и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВС) (например, ацетилсалициловая кислота, производные пропионовой кислоты), антагонисты ваниллоидного рецептора, трициклические антидепрессанты (например, Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramin®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®), антиконвульсивные средства (например, габапентин) и агонисты ГАМК_В (гамма-аминомасляная кислота) (например, L-баклофен).

Фармацевтические композиции по изобретению, предназначенные для раздельного введения компонентов, входящих в состав композиции, и для введения в виде фиксированной композиции, т.е. одной галеновой композиции, содержащей по меньшей мере два компонента, можно получать хорошо известным методом, и их можно вводить энтерально, например перорально или ректально, а также парентерально, млекопитающим, включая человека, причем они содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного обладающего фармакологической эффективностью компонента индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, прежде всего пригодными для энтерального или парентерального введения.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 99,9%, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 60% действующих веществ. Фармацевтические композиции для совместной терапии, вводимые энтеральным или парентеральным путем, представляют собой, например, композиции, находящиеся в виде стандартных дозируемых форм, таких как покрытые сахаром таблетки, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Если не указано иное, их получают хорошо известным методом, например, с использованием общепринятых методов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Следует иметь в виду, что количество входящего в состав композиции компонента, содержащегося в одной стандартной дозе каждой дозируемой формы, не обязательно должно представлять собой эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество можно вводить с использованием нескольких стандартных доз.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого из компонентов, входящих в композицию, можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке, причем компоненты можно вводить по отдельности или в виде фиксированной композиции. Например, способ по изобретению замедления развития или лечения пролиферативного заболевания может предусматривать (I) введение компонента (а), входящего в состав композиции в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и (II) введение компонента (б), входящего в состав композиции в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в произвольном порядке в количествах, которые в совокупности обладают терапевтической эффективностью, предпочтительно в количествах, обладающих синергетическим действием, например, в суточных дозах, соответствующих указанным в настоящем описании количествам. Индивидуальные компоненты, входящие в состав композиции, можно вводить по отдельности в различные моменты времени в процессе лечения или одновременно в виде разделенных или объединенных композиций. Кроме того, понятие введение включает также применение пролекарства компонента, входящего в состав композиции, которое превращается in vivo в компонент, входящий в состав композиции. Таким образом, следует иметь в виду, что под объем настоящего изобретения подпадают все такие режимы одновременного или чередующегося лечения и понятие «введение» следует интерпретировать соответствующим образом.

Эффективная доза каждого из входящих в композицию компонентов может варьироваться в зависимости от конкретного соединения или применяемой фармацевтической композиции, пути введения, состояния, подлежащего лечению, степени серьезности состояния, подлежащего лечению. Таким образом, схему приема лекарственного средства выбирают с учетом различных факторов, включая путь введения и почечную и печеночную функцию пациента. Лечащий врач, клиницист или ветеринар, специализирующиеся в данной области, могут легко определять и предписывать эффективное количество индивидуальных действующих веществ, необходимых для предупреждения, противодействия или прекращения развития состояния. Оптимальную концентрацию действующих веществ, находящуюся в диапазоне, в котором можно достичь эффективного действия, не сопровождающегося токсичностью, получают с использованием схемы приема лекарственного средства, разработанной с учетом кинетики достижения действующими веществами областей-мишеней. В целом установлено, что для животных удовлетворительные результаты получают при введении пероральным путем (р.о.) суточных доз, составляющих от приблизительно 0,01 до приблизительно 20,0 мг/кг. Для человека суточная доза составляет от приблизительно 0,7 до приблизительно 1400 мг/день р.о., например от приблизительно 50 до 200 мг (для человека весом 70 кг), которую удобно вводить в виде однократной дозы или разделенных доз (до 4-х раз в день) или в форме с непрерывным высвобождением. Соответственно пригодные пероральные дозируемые формы содержат от приблизительно 1,75 или 2,0 до приблизительно 700 или 1400 мг.

В соответствии с вышеизложенным объектами настоящего изобретения являются:

(1) агент по изобретению, предназначенный для применения в качестве агониста каннабиноидного рецептора, например для применения при любом из указанных выше показаний;

(2) Фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества агент по изобретению наряду с фармацевтические приемлемым разбавителем или носителем. Такую композицию можно приготавливать общепринятым методом.

(2') Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предупреждения заболевания или состояния, в которых играет роль или участвует активация каннабиноидного рецептора, включающая агент по изобретению и носитель.

(3) Способ лечения любого из перечисленных выше заболеваний у пациента, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в ведении эффективного количества агента по изобретению;

(3') Способ лечения или предупреждения заболевания или состояния, при котором играет роль или принимает участие активация каннабиноидного рецептора, заключающийся в том, что нуждающемуся в этом млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество агента по изобретению.

(4) Применение агента по изобретению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания или состояния, при котором играет роль или принимает участие активация каннабиноидного рецептора;

(5) Способ, как он определен выше, предусматривающий совместное введение, например, одновременно или последовательно терапевтически эффективного количества агониста СВ, например агента по изобретению, и второй лекарственной субстанции, применяемой, например, для указанных в настоящем описании показаний.

(6) Композиция, содержащая терапевтически эффективное количество агониста СВ, например агента по изобретению и второй лекарственной субстанции, например, предназначенная для применения при любом из указанных выше показаний.

Предпочтительным соединением формулы I для применения согласно изобретению является соединение из примера 1. Это соединение является эффективным агонистом СВ, в частности CB₁-агонистом in vitro (K_i=0,015±0,004 мкМ). Величина D₅₀ для модели невропатической боли, используемой в тесте II, для соединения из примера 1 составляет 0,18 мг/кг р.о.

Сокращения, используемые в примерах:

БИНАФ	2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
ДХМ	дихлорметан
ДИАД	диизопропилазодикарбоксилат
ДИЭА	N,N-диизопропилэтиламин
ДМАП	4-диметиламинопиридин
ДМФ	диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
ДФЭфос	бис[(2-дифенилфосфино)фениловый] эфир
ДФФА	дифенилфорилазид
МХПБК	мета-хлорпербензойная кислота
МС 4Å	молекулярные сита с размером ячеек 4Å
PdCl2dppf·CH2Cl2	комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)
	ферроцендихлорпалладия(II) и дихлорметана
Pd2dba3	трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Pd(PPh3)4	тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
ТГФ	тетрагидрофуран
трет-BuOK	трет-бутоксид калия

Изобретение более подробно проиллюстрировано на приведенных ниже примерах.

Пример 1: Получение нафталин-1-ил-(4-пентилоксинафталин-1-ил)метанона

(а) 20 г 1-нафтола, 21,2 мл NEt₃ и 1,7 г диметиламинопиридина растворяют в 300 мл метиленхлорида при комнатной температуре (КТ). Раствор охлаждают до 10°С. В течение 15 мин по каплям добавляют 20,9 мл нафтоилхлорида в 100 мл метиленхлорида. После общепринятой обработки получают нафталин-1-ил-(нафталинокси-1-ил)метанон.

(б) 29,0 г нафталин-1-ил-(нафталинокси-1-ил)метанона добавляют порциями к суспензии, содержащей 14,3 г хлорида алюминия в 100 мл толуола, и перемешивают в течение 2 ч при 140°С. После обычной обработки получают нафталин-1-ил-(4-пентилоксинафталин-1-ил)метанон.

(в) 11,0 г нафталин-1-ил-(нафталинокси-1-ил)метанона и 6,1 г карбоната калия в 130 мл ацетона перемешивают в течение 15 мин при температуре дефлегмации. Затем в течение 2 мин добавляют раствор, содержащий 6,8 мл 1-бромпентана в 20 мл ацетона, и суспензию перемешивают еще в течение 22 ч при температуре дефлегмации. После общепринятой обработки и последующей хроматографии получают нафталин-1-ил-(4-пентилоксинафталин-1-ил)метанон. Температура плавления: 72-75°С (пропан-2-ол); ЖХВР: время удерживания (мин): 8,15 [ЖХВР-метод: колонка типа Kingsorb 3 micron C18 (30×4,6 мм). Градиент элюирования: 10-100% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоты в воде в течение 7 мин, затем 100% ацетонитрила в течение 3 мин].

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 9,02 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,62-7,50 (m, 6H), 6,68 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 2.0-1,94 (m, 2H), 1,6-1,54 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).

MC m/z (%): 369,1 (M+H, 100); ИК (ν, см^-1): 1633 (C=O)

В следующих примерах получают соединения формулы I согласно изобретению, где R² обозначает -O-(СН₂)₄СН₃ (Прим. обозначает пример).

Прим.	X	R1	R3
2	-S-	нафтил	Н
3	-S(O)-	нафтил	Н
4	-S(O)2-	нафтил	Н
5	-Р(O)(ОСН3)-	нафтил	Н
6	-Р(O)(ОН)-	нафтил	Н
7	-S(O)-	4-метоксифенил	Н
8	-S(O)2-	4-метоксифенил	Н
9	-S(O)-	4-ацетамидофенил	Н
10	-S(O)2-	4-ацетамидофенил	Н
11	-S(O)2-	1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил	Н
12	-S-	4-ацетамидофенил	Н
13	-S(O)2NH-	5,7-диметил-2,1,3-бензотиаздиазол-4-ил	Н
14	-P(O)(OH)-	4-метоксифенил	Н
15	-P(O)(OH)-	4-тиометилфенил	Н
16	-Р(O)(ОСН3)-	хинолин-8-ил	Н
17	-S-	3,4-диметоксифенил	Н
18	-S(O)-	3,4-диметоксифенил	Н
19	-S(O)2-	3,4-диметоксифенил	Н
20	-Р(O)(ОСН3)-	индол-7-ил	Н
21	-P(O)(OH)-	хинолин-8-ил	Н
22	-S(O)2-	6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил	Н
23	-P(O)(OH)-	индол-7-ил	Н
24	-NH-	нафтил	Н
25	-S(O)2NH-	нафтил	Н
26	-N(CH3)-	нафтил	Н
27	-C(O)O-	нафтил	Н
28	-NH-	4-метоксифенил	Н
29	-CH(OH)-	нафтил	Н
30	-CH=N-	нафтил	Н
31	-СН=СН-	нафтил	Н
32	-С(O)O-	1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил	Н
33	-С(O)O-	индан-4-ил	Н
34	-CH2NH-	нафтил	Н
35	-С(O)O-	5-хлор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил	Н
36	-С(O)O-	изохинолин-5-ил	Н
37	-С(O)O-	хинолин-5-ил	Н
38	-С(O)O-	хинолин-8-ил	Н
39	-NHC(O)NH-	нафтил	Н
40	-NHC(O)-	1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил	Н
41	-NHC(O)-	6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил	Н
42	-CH2NH-	(5,7-диметил)-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил	Н
43	-CH2NH-	2,1,3-бензотиадиазол-4-ил	Н
44	-CH2NH-	2,1,3-бензоксадиазол-4-ил	Н
45	-C(NH)-	4-метоксинафтил	Н
46	-C(O)O-	1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил	Н
47	-CH(OH)-	нафтил	3-С(O)ОСН3

В следующих примерах представлены полученные согласно изобретению соединения формулы I, где Х обозначает С(O):

No.

R1

R2

R3