Соединения 6-амино-1н-индазола и 4-аминобензофурана в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4

Соединения 6-амино-1н-индазола и 4-аминобензофурана в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Эта заявка претендует на приоритет предварительной заявки U.S. 60/396726, поданной 19 июля 2002 г. Эта заявка родственна заявке 10/051309 и ее предварительным заявкам 60/262651, поданной 22 января 2001 г., 60/267196, поданной 8 февраля 2001 г., и 60/306140, поданной 14 июля 2001 г.; все эти заявки в полном объеме включены в данное описание в качестве ссылок.

Область изобретения

Изобретение относится в общем к области ингибирования фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4). Более подробно это изобретение относится к селективному ингибированию PDE4 новыми соединениями, например, аналогами аминоиндазола и аминобензофурана, способам получения таких соединений, композициям, содержащим такие соединения, и способам их применения.

Предпосылки изобретения

Фосфодиэстеразы (PDEs), специфические в отношении циклических нуклеотидов, представляют семейство ферментов, которые катализируют гидролиз различных циклических нуклеозидмонофосфатов (включая сАМР и cGMP). Эти циклические нуклеотиды выступают в качестве вторичных посредников внутри клеток и в качестве посредников переносят импульсы от поверхностных рецепторов клетки, связывающих различные гармоны и нейромедиаторы. PDEs регулируют уровень циклических нуклеотидов внутри клеток и поддерживают гомеостаз циклических нуклеотидов деградацией таких циклических мононуклеотидов, приводящей к прекращению их посреднической роли.

PDE ферменты могут быть сгруппированы в 11 семейств, согласно их специфичности по отношению к гидролизу сАМР или cGMP, их чувствительности к регулированию кальцием, калмодулином или cGMP и их селективному ингибированию различными соединениями. Например, PDE1 стимулируется Са²⁺/калмодулином. PDE2 является cGMP-зависимым и находится в сердце и надпочечниках. PDE3 является cGMP-зависимым и ингибирование этого фермента вызывает положительную инотропную активность. PDE4 является сАМР специфичным и его ингибирование вызывает расслабление дыхательных путей, противовоспалительную и антидепрессантную активность. PDE5, по-видимому, играет роль в регулировании содержания cGMP в гладких мышцах сосудов, в результате чего ингибиторы PDE5 могут проявлять сердечно-сосудистую активность. Вследствие того, что PDEs обладают особыми биохимическими свойствами, они могут подвергаться различным способам регулирования.

PDE4 известен разнообразными кинетическими свойствами, включая низкую константу Михаэлиса для сАМР, и восприимчивость к определенным лекарствам. Семейство PDE4 фермента состоит из 4 генов, которые продуцируют 4 изоформы PDE4 фермента, обозначенные PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D [См.: Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)]. Кроме того, идентифицированы различные варианты сплайсинга каждой PDE4 изоформы.

PDE4 изоферменты локализованы в цитозоле клеток и не ассоциированы с какими-нибудь известными мемранными структурами. PDE4 изоферменты специфически инактивируют активность сАМР, катализируя его гидролиз до аденозин 5^/-монофосфата (АМФ). Регулирование активности сАМР играет важную роль во многих биологических процессах, включая воспаление и память. Ингибиторы PDE4 изоферментов такие, как ролипрам, пикламиласт, CDP-840 и арифло являются сильными противовоспалительными агентами и поэтому могут быть использованы в лечении болезней, вызываемых воспалением, таких как астма или артрит. Кроме того, ролипрам улучшает познавательные способности у крыс и мышей в процессе их обучения.

В дополнение к таким соединениям, как ролипрам, производные ксантина такие, как пентоксифиллин, денбуфиллин и теофилин, ингибируют PDE4 и в последнее время привлекли значительное внимание благодаря их усиленному влиянию, оказываемому на познавательную способность. сАМР и cGMP являются вторичными посредниками, доносящими клеточные реакции до многочисленных гормонов и нейромедиаторов. Так, терапевтически важные эффекты могут быть следствием PDE ингибирования и образующегося роста числа внутриклеточных сАМР и cGMP в ключевых клетках, которые находятся в нервной системе и других частях организма.

Ролипрам, предпочтительно применяемый, как антидепрессант, селективно ингибирует PDE4 фермент и стал стандартным агентом в классификации подтипов PDE ферментов. Ранние работы в области PDE4 были сосредоточены на лечении депрессии и воспалений, но впоследствии были распространены на болезни, включающие, например, деменцию (слабоумие). (См. "The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes," John A. Lowe, III, et al. Drugs of the Future 1992, 17(9): 799-807 в общем обзоре). Дальнейшие клинические испытания ролипрама и других ингибиторов PDE4 первого поколения были приостановлены из-за побочных эффектов этих соединений. Главным побочным эффектом, обнаруженным на приматах, является вызываемая этими соединениями рвота, в то время, как главным побочным эффектом у грызунов является тестикулярная дегрануляция, ослабление сосудистой гладкой мышцы, психотропные эффекты, увеличение кислой желудочной секреции и желудочная эрозия.

Краткое изложение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, например, аналогам аминоиндазола и аминобензофурана, которые ингибируют PDE4 ферменты и, в частности, улучшают профили побочного эффекта, например, в относительно меньшей степени вызывают рвоту (например, по сравнению с ранее обсуждаемыми видами соединений). Предпочтительно соединения селективно ингибируют PDE4 ферменты. Соединения по настоящему изобретению в то же самое время облегчают доступ в клетки, в частности клетки нервной системы.

Далее, настоящее изобретение включает способы для синтеза соединений с такой активностью и селективностью, а также способы (и соответствующие фармацевтические композиции) для лечения пациентов, например, теплокровных животных, включая человека, требующего PDE ингибирования, в частности PDE4 ингибирования, для лечения болезненных состояний, включающих повышенные внутриклеточные PDE4 уровни или пониженные сАМР уровни, например, включающих неврологические синдромы, в частности состояний, связанных с ухудшением памяти, особенно с ухудшением долговременной памяти, когда такое ухудшение памяти происходит частично вследствие катаболизма внутриклеточных сАМР уровней PDE4 ферментами, или когда такое ухудшение памяти может быть улучшено эффективным ингибированием активности PDE4 фермента.

В предпочтительном варианте соединения по изобретению улучшают такие болезни ингибированием PDE4 ферментов в дозах, не вызывающих рвоту.

Настоящее изобретение включает соединения формул I и II:

в которых

R¹ обозначает водород, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, разветвленный или неразветвленный, и незамещенный или замещенный один или более раз галогеном;

циклоалкил, содержащий от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, незамещенный или замещенный один или более раз галогеном, гидрокси-, оксо-, циано-, алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкокси-, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, или их комбинациями (например, циклопентил); или

гетероциклическую группу, насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную, содержащую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых, по меньшей мере, один атом является N, О или S, незамещенную или замещенную один или более раз галогеном, алкилом, гидрокси-, алкокси-, алкоксиалкокси-, нитро-, метилендиокси-, этилендиокси-, трифторметил, амино-, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси-, диалкиламино-, гидроксиалкил (например, гидроксиметил), гидроксамовой кислотой, тетразол-5-ил, гидроксиалкокси-, карбокси-, алкоксикарбонил (например, трет.-бутилоксикарбонил, этоксикарбонил), циано-, ацил, алкилтио-, алкилсульфинил, алкилсульфонил, фенокси- или их комбинациями (например, тетрагидрофуранил, пиридил, тиенил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиримидинил, имидозалил, тиазолил и т.д.);

R² обозначает водород, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный один или более раз галогеном, циано- и/или С_1-4алкокси- (например, СН₃, С₂Н₅, CHF₂, CF₃ и т.д.), и одна или более -СН₂СН₂- группа может быть замещена в каждом случае -СН=СН- или -С/С-,

R³ обозначает водород, алкил, содержащий от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный один или более раз галогеном, циано-, С_1-4алкокси- или их комбинациями (например, метил, этил, пропил и т.д.);

частично ненасыщенную карбоциклоалкильную группу, в которой карбоциклический фрагмент содержит от 5 до 14 углеродных атомов, а алкильный фрагмент, который является разветвленным или неразветвленным, содержит от 1 до 5 атомов углерода, и которая является незамещенной или замещенной в карбоциклическом фрагменте один или более раз галогеном, алкил, алкокси-, нитро-, циано-, оксо- или их комбинациями, и алкильный фрагмент необязательно замещен галогеном, С_1-4алкокси-, циано- или их комбинациями (например, циклогексенилметил и т.д.);

арилалкил, содержащий от 7 до 19 атомов углерода, в котором арильный фрагмент содержит от 6 до 14 атомов углерода, а алкильный фрагмент, который является разветвленным или неразветвленным, содержит от 1 до 5 атомов углерода; арилалкильный радикал является незамещенным или замещенным в арильном фрагменте один или более раз галогеном, трифторметил, CF₃О, нитро-, амино-, алкил, алкокси-, алкиламино-, диалкиламино- и/или замещенным в алкильном фрагменте галогеном, циано- или метил (например, бензил, фенетил, фенпропил, метилбензил, метоксибензил, трифторметил, бензил, метилендиоксобензил и т.д.); или

гетероарилалкильную группу, в которой гетероарильный фрагмент может быть частично или полностью насыщенным, содержать от 5 до 10 кольцевых атомов, из которых, по меньшей мере, один атом является N, О или S, а алкильный фрагмент, который является разветвленным или неразветвленным, содержит от 1 до 5 атомов углерода, гетероарилалкильная группа является незамещенной или замещенной один или более раз в гетероарильном фрагменте галогеном, алкил, алкокси-, циано-, трифторметил, CF₃О, нитро-, оксо-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или их комбинациями, и/или замещенной в алкильном фрагменте галогеном, циано- или метил, или их комбинациями (например, пиридилметил, пиридилпропил, метилпиридилметил, хлорпиридилметил, дихлорпиридилметил, тиенилметил, тиазолилметил, хинолинилметил, изохинолилилметил, пиперидинилметил, фуранилметил, имидазолилметил, метилимидазолилметил, пирролилметил и т.д.);

R⁴ обозначает

водород,

арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или более раз галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, гидрокси-, алкокси-, алкоксиалкокси-, нитро-, метилендиокси-, этилендиокси-, трифторметил, CF₃О, амино-, аминоалкил, аминоалкокси-, диалкиламино-, гидроксиалкил (например, гидроксиметил), гидроксамовой кислотой, тетразол-5-ил, 2-(гетероцикл)- тетразол-5-ил (например, 2-(2-тетрагидропиранил)тетразол-5-ил), гидроксиалкокси-, карбокси-, алкоксикарбонил (например, трет.-бутилоксикарбонил, этоксикарбонил), циано-, ацил, алкилтио-, алкилсульфинил, алкилсульфонил, фенокси-, триалкилсилилокси- (например, трет.-бутилдиметилсилилокси-), R⁵-L- или их комбинациями (например, замещенные или незамещенные фенил, нафтил и бифенил такие, как фенил, метилфенил, хлорфенил, фторфенил, винилфенил, цианофенил, метилендиоксофенил, этилфенил, дихлорфенил, карбоксифенил, этоксикарбонилфенил, диметилфенил, гидроксиметилфенил, нитрофенил, аминофенил и т.д.); или

гетероарил, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, в котором, по меньшей мере, один кольцевой атом является гетероатомом, и который является незамещенным или замещенным один или более раз галогеном, алкилом, гидрокси-, алкокси-, алкоксиалкокси-, нитро-, метилендиокси-, этилендиокси-, трифторметил, амино-, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси-, диалкиламино-, гидроксиалкил (например, гидроксиметил), гидроксамовой кислотой, тетразол-5-ил, 2-(гетероцикл)- тетразол-5-ил, гидроксиалкокси-, карбокси-, алкоксикарбонил (например, трет.-бутилоксикарбонил, этоксикарбонил), циано-, ацил, алкилтио-, алкилсульфинил, алкилсульфонил, фенокси, триалкилсилилокси- (например, трет.-бутилдиметилсилилокси-), R⁵-L- или их комбинациями (например, пиридил, тиенил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиримидинил, имидазолил, тиазолил и т.д.);

R⁵ обозначает

водород,

алкил, содержащий от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или более раз галогеном, С_1-4алкил,

С_1-4алкокси-, оксо- или их комбинациями (например, метил, этил, пропил и т.д.);

алкиламино- или диалкиламино, в которых каждый алкильный фрагмент независимо друг от друга содержит от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (например, диметиламино- и т.д.);

частично ненасыщенную карбоциклоалкильную группу, в которой карбоциклический фрагмент содержит от 5 до 14 углеродных атомов, а алкильный фрагмент содержит от 1 до 5 атомов углерода, и которая является незамещенной или замещенной, предпочтительно в карбоциклическом фрагменте, один или более раз галогеном, алкил, алкокси-, нитро-, циано-, оксо- или их комбинациями, циклоалкильный фрагмент, содержащий от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, является незамещенным или замещенным один или более раз галогеном, гидрокси-, оксо-, циано-, алкокси-, алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или их комбинациями (например, циклопентил);

циклоалкилалкил, содержащий от 4 до 16, предпочтительно от 4 до 12, атомов углерода, незамещенный или замещенный в циклоалкильном фрагменте и/или в алкильном фрагменте один или более раз галогеном, оксо-, циано-, гидрокси-, алкил, алкокси- или их комбинацией (например, циклопентилметил, циклопропилметил и т.д.);

арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или более раз галогеном, алкилом, алкенилом, гидрокси-, алкокси-, алкоксиалкокси-, нитро-, метилендиокси-, этилендиокси-, трифторметил, амино-, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси-, диалкиламино-, гидроксиалкил (например, гидроксиметил), гидроксамовой кислотой, тетразол-5-ил, гидроксиалкокси-, карбокси-, алкоксикарбонил (например, трет.-бутилоксикарбонил, этоксикарбонил), циано-, ацил, алкилтио-, алкилсульфинил, алкилсульфонил (например, замещенные или незамещенные фенил и нафтил, метилфенил, хлорфенил, фторфенил, винилфенил, цианофенил, метилендиоксофенил, этилфенил, дихлорфенил, карбоксифенил, этоксикарбонилфенил, диметилфенил, гидроксиметилфенил, нитрофенил, аминофенил и т.д.);

арилалкил, содержащий от 7 до 19 атомов углерода, в котором арильный фрагмент содержит от 6 до 14 атомов углерода, а алкильный фрагмент, который является разветвленным или неразветвленным, содержит от 1 до 5 атомов углерода, арилалкильный радикал является незамещенным или замещенным в арильном фрагменте один или более раз галогеном, трифторметил, CF₃О, нитро-, амино-, алкил, алкокси-, алкиламино-, диалкиламино- и/или замещенным в алкильном фрагменте галогеном, циано- или метил (например, бензил, фенетил, фенпропил, метилбензил, метоксибензил, трифторметил, бензил, метилендиоксобензил и т.д.);

гетероциклическую группу, насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную, содержащую от 5 до 10 кольцевых атомов, из которых, по меньшей мере, один атом является N, О или S, являющуюся незамещенной или замещенной один или более раз галогеном, алкилом, гидрокси-, алкокси-, алкоксиалкокси-, нитро-, метилендиокси-, этилендиокси-, трифторметил, амино-, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси-, диалкиламино-, гидроксиалкил (например, гидроксиметил), гидроксамовой кислотой, тетразол-5-ил, гидроксиалкокси-, карбокси-, алкоксикарбонил (например, трет.-бутилоксикарбонил, этоксикарбонил), циано-, ацил, алкилтио-, алкилсульфинил, алкилсульфонил, фенокси- или их комбинациями (например, пиридил, тиенил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пиримидинил, имидозалил, тиазолил и т.д.); или

гетероцикл-алкильную группу, в которой гетероциклический фрагмент является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным и содержит от 5 до 10 кольцевых атомов, из которых, по крайней мере, один атом является N, О или S, а алкильный фрагмент является разветвленным или неразветвленным и содержит от 1 до 5 атомов углерода, гетероциклоалкильная группа является незамещенной или замещенной один или более раз в гетероциклическом фрагменте галогеном, алкил, алкокси-, циано-, трифторметил, CF₃О, нитро-, оксо-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или их комбинациями, и/или в алкильном фрагменте замещена галогеном, циано- или метил, или их комбинациями (например, пиридилметил, пиридилпропил, метилпиридилметил и т.п.),

L обозначает простую связь или двухвалентный алифатический радикал, содержащий до 8 атомов углерода, в котором 1 или более -СН₂-группа, необязательно каждая, замещены -О-, -S-, -SO₂-, -SO-, -NR⁶-, -SO₂NH-, -NHSO₂-, -СО-, -NR⁶CO-, -CONR⁶-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- или -NHCSNH- (например, -O-, CH₂-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH₂CH₂CH₂-NH-CO-, -СН₂-СН₂-O-, -SO₂-NH-CH₂CH₂-O-, -O-СН₂СН₂-O-, -CH₂-NH-CO-, -CO-NH-CH₂-, -SO₂-NH-, -CH₂-NH-SO₂-, -CH₂CH₂CH₂-SO₂-NH-, -CONHSO₂- и т.д.);

R⁶ обозначает

водород,

алкил, содержащий от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и незамещенным или замещенным один или более раз галогеном, C_1-4алкил, С_1-4алкокси-, оксо- или их комбинациями (например, метил, этил, пропил и т.д.);

R⁷ обозначает алкокси или алкилтио-, содержащие в каждом случае от 1 до 4 атомов углерода, которые являются разветвленными или неразветвленными и незамещенными или замещенными один или более раз галогеном (например, СН₃,

CHF₂, CF₃ и т.д.),

R⁸ обозначает -СО-С_1-4-алкил, который является разветвленным или неразветвленным и незамещенным или замещенным один или более раз галогеном (например, СН₃, CHF₂, CF₃ и т.д.), или является

R⁹ обозначает водород или алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и незамещенным или замещенным один или более раз галогеном (например, СН₃, CHF₂, CF₃ и т.д.),

R¹⁰ обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и незамещенным или замещенным один или более раз галогеном (например, СН₃, CHF₂, CF₃ и т.д.),

R¹¹ обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и незамещенным или замещенным один или более раз галогеном (например, СН₃, CHF₂, CF₃ и т.д.),

Х и Y независимо друг от друга обозначают О или S, и

А обозначает алкилен, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или более раз галогеном;

где в формуле I оба R³ и R⁴ не являются водородом, и в формуле II, по меньшей мере, один из R³ и R⁴ не является водородом; и

и их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно другому варианту настоящего изобретения предлагается вариант новых соединений согласно формулам III и IV:

в которых R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ обозначены выше. Соединения этого варианта формул I и II не только обладают PDE4 ингибирующей активностью, но также применяются в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы II, в которой R³ и R⁴ оба не являются Н.

Кроме того, предпочтительные соединения формул I и II являются соединениями частных формул V и VI:

в которых R¹, R², R⁴, R⁷ и R⁸ обозначены при формулах I и II и один из В, D и Е обозначают N, а другие обозначают С. Предпочтительно, D обозначает N. Также R⁴ предпочтительно обозначает пиридил или фенил, которые в каждом случае являются замещенными или незамещенными.

В соответствии с дальнейшим вариантом изобретения соединения формул I и II выбирают из следующих соединений:

7-Метокси-2-(2-метил-(1,3-диоксолан-2-ил))-4-[N-(4-пиридилметил)]аминобензофуран,

7-Метокси-2-(2-метил-(1,3-диоксолан-2-ил))-4-[N-(3-пиридилметил)]аминобензофуран,

7-Метокси-2-(2-метил-(1,3-диоксолан-2-ил))-4-[N-фенил-N-(4-пиридилметил)]аминобензофуран,

7-Метокси-2-(2-метил-(l,3-диоксолан-2-ил))-4-[N-(3-цианофенил)-N-(3-пиридилметил)]аминобензофуран,

7-Метокси-2-(2-метил-(1,3-диоксолан-2-ил))-4-[N-фенил-N-(3-пиридилметил)]аминобензофуран,

7-Метокси-2-(2-метил-(1,3-диоксолан-2-ил))-4-[N-(3-цианофенил)-N-(4-пиридилметил)]аминобензофуран,

7-Метокси-2-(2-метил-(l,3-диоксолан-2-ил))-4-[N-(3-цианофенил)-N-(3-пиридилметил)]аминобензофуран,

7-Метокси-2-(2-метил-(1,3-диоксолан-2-ил))-4-[N-(4-карбоксифенил)-N-(3-пиридилметил)]аминобензофуран,

7-Метокси-2-(2-метил-(1,3-диоксолан-2-ил))-4-[N-(-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)-N-(3-пиридилметил)]аминобензофуран,

7-Метокси-2-(2-метил-(1,3-диоксолан-2-ил))-4-[N-(4-карбокси-3-хлорфенил)-N-(3-пиридилметил)]аминобензофуран,

7-Метокси-2-(2-метил-(1,3-диоксолан-2-ил))-4-[N-(3-карбокси-5-фторфенил)-N-(3-пиридилметил)]аминобензофуран,

1-Циклопентил-6-[N-(3-(1,1-диметилэтоксикарбонил)фенил)-N-(3-пиридилметил)]-1Н-аминоиндазол,

2-Ацетил-7-метокси-4-(N-(4-цианофенил)-N-(3-пиридилметил))-аминобензофуран,

2-Ацетил-7-метокси-4-(N-фенил-N-(4-пиридилметил))аминобензофуран,

1-Циклопентил-6-(N-фенил-N-(3-пиридилметил))аминобензофуран,

1-Циклопентил-6-(N-(3-карбоксифенил)-N-(3-пиридилметил))аминобензофуран,

2-Ацетил-7-метокси-4-(N-(3-карбоксифенил)-N-(3-пиридилметил))аминобензофуран,

7-Метокси-2-(2-метил-(1,3-диоксалан-2-ил))-4-(N-(4-цианофенил)-N-(3-пиридилметил))аминобензофуран,

2-Ацетил-7-метокси-4-(N-(3-цианофенил)-N-(3-пиридилметил))-аминобензофуран,

2-Ацетил-7-метокси-4-(N-фенил-N-(3-пиридилметил))аминобензофуран,

2-Ацетил-7-метокси-4-(N-(3-цианофенил)-N-(4-пиридилметил))-аминобензофуран,

2-Ацетил-7-метокси-4-(N-(4-ацетилфенил)-N-(3-пиридилметил))-аминобензофуран,

2-Ацетил-7-метокси-4-[N-(4-карбоксифенил)-N-(3-пиридилметил))-аминобензофуран,

2-Ацетил-7-метокси-4-[N-(4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)-N-(3-пиридилметил))-аминобензофуран,

2-Ацетил-7-метокси-4-[N-(4-карбокси-3-хлорфенил)-N-(3-пиридилметил))-аминобензофуран,

2-Ацетил-7-метокси-4-[N-(3-карбокси-5-фторфенил)-N-(3-пиридилметил))-аминобензофуран,

6-Амино-1-циклопентил-3-этил-6-[N-3-(1,1-диметилэтоксикарбонил)фенил]-N-(3-пиридилметил)амино-1Н-индазол,

1-Циклопентил-3-этил-6-[N-(3-карбоксифенил)-N-(3-пиридилметил)]амино-1Н-индазол,

2-Ацетил-7-метокси-N-(4-фенилсульфониламинокарбонилфенил)-N-(3-пиридилметил)-4-аминобензофуран,

и

их фармацевтически приемлемых солей,

где оптически активные соединения могут быть в форме их разделенных энантиомеров или их смесей, включая рацемические смеси.

Соединения по настоящему изобретению эффективны при ингибировании или модуляции активности PDE4 у животных, например, теплокровных, в частности человека. Эти соединения проявляют нейрологическую активность, в частности, когда такая активность воздействует на познавательную способность, включая долговременную память. Эти соединения могут быть также эффективны в лечении болезней, затрагивающих повышенные уровни сАМР. Эти болезни включают, но без ограничения, воспалительные болезни. Эти соединения могут также функционировать, как антидепрессанты, или применяться при лечении познавательных и негативных симптомов шизофрении.

Анализы определения PDE ингибирующей активности, а также селективности PDE ингибирующей активности и селективности ингибирующих PDE4 изоферментов известны из области техники. Смотри, например, патент US 6136821, который включен в данное описание посредством ссылки.

Согласно последующему варианту по изобретению предлагаются соединения, применяемые в качестве промежуточных соединений для получения PDE4 ингибиторов, представленных в этом описании (например, PDE4 ингибиторы формул I и II), и/или применяемых для синтеза меченых радиоактивными изотопами аналогов PDE4 ингибиторов, представленных в этой заявке.

Так, представлены промежуточные соединения формул I и II, в которых R², R³, R⁴ и R⁸ предпочтительно определены для формул I и II, но R¹ или R⁷ обозначают Н, трет-бутилдиметилсилил или подходящую фенольную или индазолильную защитную группу. Подходящие защитные группы описаны, например, в Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, стр.246-293. Эти промежуточные соединения применяют также для синтеза меченых радиоактивными изотопами соединений, например, таких, где R⁷ обозначает ³Н₃СО-, ²Н₃СО-, ¹⁴СН₃- или ¹¹СН₃-, например, удалением защитных групп и взаимодействием полученных соединений, в которых R¹ или R⁷ обозначает Н, подходящими радиоактивными реагентами. Такие меченые радиоактивными изотопами соединения применяют для определения распределения соединения в тканях животных методом ПЭТ и для исследований, проводимых в условиях in vivo, ex vivo и in vitro.

Как описано ранее, соединения согласно формуле III, в которой R⁴, R⁷ и R⁸, описанные ранее, применяют в качестве промежуточных соединений для получения соединений согласно формуле II, в которой R³ не является водородом.

Так же, как описано ранее, соединения согласно формуле IV, в которой R³, R⁷ и R⁸, описанные ранее, применяются в качестве промежуточных соединений для получения соединений согласно формуле II, в которой R⁴ не является водородом.

Галогены в данном описании относятся к F, Cl, Br и I. Предпочтительными галогенами являются F и Cl.

Алкил, общеизвестный в качестве группы или заместителя, либо части группы или заместителя (например, алкиламино-, триалкилсилилокси-, аминоалкил, гидроксиалкил) обозначает алифатический углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, в частности от 1 до 4 атомов углерода. Подходящие алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил. Другие примеры подходящих алкильных групп включают 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3- 2,2- 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, этилметилпропил, триметилпропил, метилгексил, диметилпентил, этилпентил, этилметилбутил, диметилбутил и им подобные.

Замещенными алкильными группами являются описанные выше алкильные группы, которые замещены в одном или более положениях галогенами, оксо-, гидроксил, С_1-4алкокси- и/или циано-. Предпочтительными заместителями являются галогены, в частности фтор и хлор.

Алкокси - обозначает алкил-O-группу, а алкоксиалкокси - обозначает алкил-О-алкил-O-группу, в которых алкильные фрагменты соответствуют рассмотренным ранее. Подходящие алкокси- и алкоксиалкокси-группы включают метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, пентокси-, гексокси-, гептокси-, октокси-, метоксиметокси-, этоксиметокси-, пропоксиметокси- и метоксиэтокси-. Предпочтительными алкокси-группами являются метокси- и этокси-. Аналогично, алкоксикарбонил означает алкил-O-СО-, в котором алкильный фрагмент соответствует рассмотренным ранее. Примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и трет.-бутоксикарбонил.

Циклоалкил обозначает моноциклический, бициклический или трициклический неароматический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, в частности от 3 до 6 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборнил, 1-декалин, адамант-1-ил и адамант-2-ил. Другие подходящие циклоалкильные группы включают спиропентил, бицикло[2,1,0]пентил, бицикло[3,1,0]гексил, спиро[2,4]гептил, спиро[2,5]октил, бицикло[5,1,0]октил, спиро[2,6]нонил, бицикло[2,2,0]гексил, спиро[3,3]гептил, бицикло[4,2,0]октил и спиро[3,5]нонил. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопропил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы могут быть замещенными, например, галогенами и/или алкильными группами.

Циклоалкилалкил относится к циклоалкил-алкильным радикалам, в которых циклоалкильный и алкильный фрагменты соответствуют рассмотренным ранее. Подходящие примеры включают циклопропилметил и циклопентилметил.

Арил, общеизвестный в качестве группы или заместителя, либо в качестве части группы или заместителя, относится к ароматическим карбоциклическим радикалам, содержащим от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода, в частности от 6 до 10 атомов углерода. Предпочтительные арильные группы включают фенил, нафтил и бифенил. Замещенные арильные группы включают вышеописанные арильные группы, которые замещены один или более раз, например, галогеном, алкилом, гидрокси-, алкокси-, нитро-, метилендиокси-, этилендиокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, гидроксиалкил, карбокси-, циано-, ацил, алкоксикарбонил, алкилтио-, алкилсульфинил, алкилсульфонил и фенокси-.

Арилалкил относится к арилалкильному радикалу, в котором арильная и алкильная группы соответствуют описанным ранее. Подходящие примеры включают бензил, 1-фенетил, 2-фенетил, фенпропил, фенбутил, фенпентил и нафтилметил.

Гетероарил относится к ароматической гетероциклической группе, имеющей один или два кольца и общее число атомов в кольце от 5 до 10, среди которых, по крайней мере, один из атомов кольца является гетероатомом. Предпочтительно, гетероарильная группа содержит от 1 до 3, в частности от 1 до 2, гетероатомов в кольце, которые выбираются из N, О и S. Предпочтительные гетероарильные группы включают фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, тетразолил, дитиалил, оксатиалил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиазинил, оксазинил, изоксазинил, оксатиазинил, оксадиазинил, бензофуранил, изобензофуранил, тионафтенил, изотионафтенил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, пуринил, бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, нафтиридинил и бензоксазинил, например, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил.

Замещенный гетероарил относится к гетероарильным группам, описанным выше, замещенным один или более раз, например, галоген, алкил, алкокси-, карбокси-, метилен, циано-, трифторметил, нитро-, оксо-, амино-, алкиламино- и диалкиламино-группами.

Гетероциклы включают гетероарильные группы, описанные выше, а также неароматические циклические группы, содержащие, по крайней мере, один кольцевой гетероатом, предпочтительно выбранный из N, О и S, например, тетрагидрофуранил, пиперидинил и пирролидинил.

Гетероцикл-алкил относится к гетероцикл-алкильной группе, в которой гетероциклический и алкильный фрагменты соответствуют рассмотренным ранее. Подходящими примерами являются пиридилметил, триэтилметил, пиримидинилметил, пиразинилметил и изохинолинилметил.

Частично ненасыщенными карбоциклическими структурами являются неароматические моноциклические или бициклические структуры, содержащие от 5 до 14, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, в которых кольцевая структура(ы) содержит(ат), по крайней мере, одну -С=С-связь. Подходящими примерами являются циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, тетрагидронафтенил и индан-2-ил.

Алкенил относится к неразветвленным или разветвленным алифатическим радикалам, содержащим от 2 до 12 атомов углерода, в которых одна или более структур -СН₂-СН₂- замещена на -СН=СН-. Подходящими алкенил-группами являются этенил, 1-пропенил, 2-метилэтенил, 1-бутен, 2-бутен, 1-пентенил и 2-пентенил.

Алкинил относится к неразветвленным или разветвленным алифатическим радикалам, содержащим от 2 до 12 атомов углерода, в которых одна или более структур -СН₂-СН₂- замещена на Подходящими алкинил-группами являются этинил, пропинил, 1-бутинил и 2-бутинил.

Ацил относится к алканоил-радикалам, содержащим от 1 до 13 атомов углерода, в которых алкильный фрагмент может быть замещен на галоген, алкил, арил и/или алкокси-, либо ароил радикалам, содержащим от 7 до 15 атомов углерода, в которых арильный фрагмент может быть замещен, например, на галоген, алкил и/или алкокси-. Подходящие ацильные группы включают формил, ацетил, пропионил, бутаноил и бензоил.

Замещенные радикалы предпочтительно имеют от 1 до 3 заместителей, в частности от 1 до 2 заместителей.

В соединениях формулы I, R¹ может быть алкильной группой, имеющей предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, которые необязательно замещены галогеном, в частности, фтором или хлором.

R¹ может также предпочтительно быть циклоалкилом, в частности, циклопентилом или циклогексилом.

R² предпочтительно обозначает Н или алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, в частности С₂Н₅.

R³ предпочтительно обозначает Н, алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил или н-бутил), арилалкил (например, замещенный или незамещенный бензил, фенэтил и фенпропил), или гетероарилалкильную группу (например, замещенный или незамещенный пиридилметил, фуранилметил, тиенилметил, пирролилметил, пиримидинилметил, тиазолилметил, изохинолинилметил и хинолинилметил). Предпочтительными заместителями для арильного и гетероарильного фрагментов в R³ является F, Cl, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃ и CN. В частности, R³ предпочтительно обозначает пиридилметил.

R⁴ предпочтительно обозначает арил или гетероарил, в частности, фенил, нафтил, бифенил, фуранил, пиразинил, пиримидинил, пиридил, хинолинил и изохинолинил, которые в каждом случае являются незамещенными или замещены один или более раз. Предпочтительными заместителями являются ОН, F, Cl, CF₃, алкил (такой, как метил или этил), алкокси (такой, как метокси- и этокси-), CN, винил, СН₂ОН, CONHOH, CONH₂, метилендиокси-, СООН и их комбинации. Например, R⁴ может быть фенилом, замещенным галогеном, СООН и/или CN.

Кроме того, если R⁴ обозначает арил, в частности фенил, предпочтительные заместители включают R⁵-L-, например, R⁵-, R⁵-О-, R⁵-СО-, R⁵-NH-CO-, R⁵-SO₂-NH-, R⁵-SO₂-NH-алкилен-О-, NH₂-алкил-NH-СО-, R⁵-алкилен-NH-СО-, алкил-CO-NH-алкил-, а также метил, этил, Cl, F, CN, ОСН₃, CF₃, амино-, нитро-, НОСН₂ и СООН.

Если R⁴ обозначает арил, замещенный R⁵-SO₂-NH-, это предпочтительно обозначает замещенную фенильную группу и R⁵ предпочтительно обозначает метил, этил, пропил или фенил.

Если R⁴ обозначает арил, замещенный R⁵-SO₂-NH-алкилен-О-, это предпочтительно обозначает замещенный фенил. В таких случаях R⁵ предпочтительно обозначает метил, этил, пропил или фенил и алкилен предпочтительно обозначает -CH₂-, -СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂-.

Если R⁴ обозначает арил, замещенный R⁵-L-, это предпочтительно обозначает замещенный фенил. В таких случаях предпочтительные R⁵ группы включают фенил, тетразолил, оксазинил, пиперазинил, метилпиперазинил, пиридил, метилпиридил, пирролинил, метилпирролинил, пиперадинил или метилпиперадинил и L предпочтительно обозначает простую связь, -О-, -СО-, -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -CH₂-O-, -CH₂CH₂-O-, -CH₂CH₂CH₂-O-, -СН₂-NH-CH₂CH₂-O-, -CO-NH-, -NH-CO- или -CONHSO₂-.

R⁷ предпочтительно обозначает алкокси-, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный один или более раз галогеном, например, СН₃ или C₂H₅.

R⁸ предпочтительно обозначает -СО-С_1-4-алкил, например, -СОСН₃.

R⁹ предпочтительно обозначает -СН₃.

Х и Y оба предпочтительно обозначают О или S, в част