Антидиабетические оксазолидиндионы

Антидиабетические оксазолидиндионы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение касается феноксифенил- и феноксибензил- оксазолидин-2,4-дионов и тиазолидин-2,4-дионов, включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые пригодны в качестве терапевтических средств, в особенности при лечении сахарного диабета Типа 2 и состояний, которые часто сопутствуют заболеваниям, включая ожирение и нарушение метаболизма липидов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Диабет является заболеванием, происходящим из-за многочисленных причинных факторов и характеризующимся повышенными уровнями глюкозы в плазме крови (гипергликемия) при состоянии голодания или при приеме внутрь глюкозы в процессе пероральной пробы на толерантность глюкозы. Обычно выделяют две формы диабета. При диабете Типа 1 или инсулинзависимом диабете (IDDM) в организме пациента вырабатывается мало инсулина или вообще не вырабатывается инсулин-гормон, который регулирует утилизацию глюкозы. При диабете Типа 2 или инсулиннезависимом диабете (NIDDM), инсулин все же продуцируется в организме. Пациенты с диабетом Типа 2 обычно имеют гиперинсулинемию (повышенные уровни инсулина в плазме крови); однако эти пациенты имеют инсулиновую резистентность, что означает, что они имеют резистентность к воздействию инсулина на усиление утилизации глюкозы и на липидный метаболизм в основных инсулин-чувствительных тканях, к которым относятся мышечная ткань, ткань печени и жировая ткань. Инсулиновая резистентность первоначально не вызывается сокращением количества инсулиновых рецепторов, но, до некоторой степени, нарушением связывания пост-инсулинового рецептора, что еще полностью не выяснено. Этот недостаток восприимчивости к инсулину приводит к недостаточной активации инсулин-опосредованного поглощения, к окислению и накоплению глюкозы в мышцах, и неадекватному инсулин-опосредованному подавлению липолиза в жировой ткани и к выработке и секретированию глюкозы в печени. Те пациенты, которые резистентны к инсулину, но не имеют диабета, компенсируют резистентность к инсулину повышенной секрецией инсулина, поэтому уровни глюкозы в плазме крови могут быть повышенными, но повышенными не настолько, чтобы достигнуть критерия диабета Типа 2, который выводится на основании содержания глюкозы в плазме крови в состоянии голодания.

Постоянная или неконтролируемая гипергликемия, которая встречается при диабете, связана с повышением уровня преждевременной заболеваемости и смертности. Часто нарушенный гомеостаз глюкозы прямо или косвенно связан с ожирением, гипертензией, изменениями в липидном, липопротеиновом и аполипопротеиновом метаболизме не только с метаболическим, но и с гемодинамическим заболеванием. Пациенты с диабетом Типа 2 имеют значительно повышенный риск макрососудистых и микрососудистых осложнений, включая атеросклероз, коронарную болезнь сердца, инсульт, болезнь периферических сосудов, гипертензию, нефропатию, нейропатию и ретинопатию. Таким образом, терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, липидного метаболизма, ожирения и гипертензии критически важен в клиническом менеджменте и лечении диабетов.

Пациенты, имеющие инсулиновую резистентность, часто имеют несколько симптомов, которые вместе обозначают как синдром Х или метаболический синдром. Согласно одному из широко применяемых определений пациент, имеющий метаболический синдром, характеризуется как имеющий три или более симптомов, выбираемых из нижеследующей группы из пяти симптомов: (1) абдоминальное ожирение; (2) гипертриглицеридемия; (3) низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL); (4) высокое кровяное давление и (5) повышенный уровень глюкозы в состоянии голодания, который может быть в интервале, характерном для диабета Типа 2, если у пациента также диабет. Каждый из этих симптомов клинически определен в недавно выпущенном издании Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670. Пациенты с метаболическим синдромом вне зависимости от того, есть ли у них уже клинический сахарный диабет или он только развивается, имеют повышенный риск развития макрососудистых и микрососудистых осложнений, которые выше перечислены и встречаются при диабете Типа 2, таких как атеросклероз и коронарная болезнь сердца.

Существует несколько доступных способов лечения для диабета Типа 2, каждый из которых имеет свои собственные ограничения и потенциальный риск. Физические упражнения и диетическое понижение в поступлении калорий часто наглядно улучшают патологическое состояние диабета и являются наилучшим первым направлением при лечении диабета Типа 2. Соблюдение требований такого лечения недостаточное, потому что существуют крепко укоренившийся сидячий образ жизни и избыточное потребление пищи, особенно пищевых продуктов с повышенным содержанием жира. Широко применяемое медикаментозное лечение включает в себя назначение приема меглитинида или сульфонилмочевины (например, толбутамида или глипизида), которые являются стимуляторами секреции инсулина. Эти лекарства повышают уровень инсулина в плазме крови посредством стимуляции панкреатических β-клеток к секреции большего количества инсулина. Они часто применяются индивидуально или как первое направление медикаментозного лечения диабета Типа 2, но они могут также применяться и в комбинации с другими лекарствами, которые назначаются при диабете Типа 2. Когда прием сульфонилмочевины или меглитинида становится неэффективным, количество инсулина в организме может быть дополнено путем инъекции инсулина, таким образом концентрации инсулина достаточно высоки даже для стимуляции очень инсулин-резистентных тканей. Однако опасно низкие уровни глюкозы в плазме крови могут быть результатом применения инсулина и/или стимуляторов секреции инсулина, и в конце концов возникает повышенный уровень инсулиновой резистентности даже при высоких уровнях содержания инсулина в плазме крови.

Бигуаниды являются другим классом лекарств, широко применяемых при лечении диабетов Типа 2. Два хорошо известных бигуанида фенформин и метформин вызывают некоторую коррекцию гипергликемии. Бигуаниды могут применяться как монотерапевтически, так и в комбинации с другими антидиабетическими лекарствами, такими как инсулин или стимуляторы секреции инсулина, без повышения вероятности гипогликемии. Однако фенформин и метформин могут вызывать молочный ацидоз и тошноту/диарею. Метформин имеет более низкую вероятность побочных эффектов, чем фенформин, и он широко назначается для лечения диабета Типа 2.

Глитазоны (т.е. 5-бензилтиазолидин-2,4-дионы) являются новейшим классом соединений, которые могут улучшить состояние гипергликемии и другие симптомы диабета Типа 2. Эти средства существенно повышают чувствительность к инсулину в мышечной ткани, в ткани печени и в жировой ткани в случае нескольких моделей диабета Типа 2 на животных, приводя в результате к частичной или полной коррекции повышенных уровней глюкозы в плазме крови без появления гипогликемии. Глитазоны, которые продаются в настоящее время (розиглитазон и пиоглитазон), являются агонистами рецепторов, активирующих пероксисомальную пролиферацию (PPAR) гамма-субтипа. Обычно считается, что PPAR-гамма агонисты ответственны за улучшение чувствительности к инсулину, которая наблюдается для глитазонов. Разрабатываются новые PPAR агонисты для лечения диабета Типа 2 и/или дислипидемии. Множество новейших PPAR соединений являются агонистами одного или нескольких PPAR альфа-, гамма- и -дельта субтипов. Весьма перспективны соединения, являющиеся агонистами как PPAR альфа, так и PPAR гамма субтипов (PPAR альфа/PPAR гамма двойные агонисты), потому что они снижают гипергликемию и также улучшают липидный метаболизм.

В настоящее время имеющиеся в продаже PPAR агонисты, которые относятся к глитазонам, проявили недостатки. Троглитазон был первым поступившим в продажу глитазоном, но в конце концов он был изъят из торгового оборота из-за его гепатотоксичности. Другой недостаток имеющихся в продаже в настоящее время PPAR

агонистов заключается в возможности монотерапии диабета Типа 2, обеспечивающей ограниченную эффективность - понижение уровня глюкозы в плазме крови, в среднем, на ≈20% и снижение Гемоглобина А1С от ≈9,0% до ≈8,0%. Находящиеся в обращении соединения, кроме того, незначительно улучшают липидный метаболизм и, вообще говоря, могут негативно влиять на липидные параметры. Эти недостатки обуславливают стимулирование разработки лучших инсулиновых сенсибилизаторов для диабета Типа 2, которые действуют по аналогичному механизму (механизмам).

Недавно было сообщено о соединениях, которые являются PPAR гамма-антагонистами или частичными PPAR агонистами. В патенте WO 01/30343 описано специфическое соединение, которое частично является PPAR агонистом/антагонистом и которое можно применять для лечения ожирения и диабета Типа 2. Патент WO 02/08188 раскрывает класс PPAR агонистов и частичных агонистов, являющихся производными индола и применимых в лечении диабета Типа 2 с пониженными побочными эффектами прибавки в весе для организма и для сердца. На PPAR гамма частичные агонисты часто ссылаются как на селективные PPAR модуляторы (SPPRM).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Класс описанных здесь соединений является новым классом сильных PPAR лигандов, которые in vitro обычно являются PPARγ агонистами или частичными агонистами. Соединения могут также быть PPARγ антагонистами. В дополнение к вышесказанному, некоторые соединения могут также обладать PPARα активностью в дополнение к PPARγ активности. Соединения можно применять в лечении PPAR модулируемых заболеваний, включая диабет Типа 2, гипергликемию и резистентность к инсулину.

Соединения также могут применяться в лечении одного вида или нескольких видов нарушения липидного метаболизма, включая смешанную или диабетическую дислипидемию, локализованную гиперхолестеринемию, которые могут быть обнаружены по повышению уровня LDL-C и/или не-HDL-C, гипераповлипротеинемию, гипертриглицеридемию, повышение в содержании обогащенных триглицеридами липопротеинов и пониженные концентрации HDL холестерина. Они также могут применяться для лечения или улучшения состояния в случае ожирения. Они также могут применяться для лечения и улучшения состояния при атеросклерозе, при рестенозе сосудов, при состояниях воспаления, при псориазе и при синдроме поликистоза яичников. Они также могут быть полезны в лечении других PPAR опосредованных заболеваний, нарушениях метаболизма и состояниях.

Настоящее изобретение направлено на соединения формулы I:

и их фармацевтически приемлемые соли и лекарственные средства.

В соединениях формулы I:

А представляет O или S;

Х представляет связь или СН₂;

R₁ выбирается из группы, состоящей из Н и С₁-С₃алкила, где С₁-С₃алкил необязательно замещен 1-3 F;

Каждый R₂ независимо выбирается из группы, состоящей из F, Cl, CH₃, CF₃, -OCH₃ и -OCF₃;

R₃ представляет

Каждый R₄ независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, С₁-С₃алкила, -ОС₁-С₃алкила, -ОС(=О)С₁-С₃алкила и -S(O)_qС₁-С₃алкила, где С₁-С₃алкил, -ОС₁-С₃алкил, -ОС(=О)С₁-С₃алкил и -S(O)_qС₁-С₃алкил могут быть замещены 1-3 F;

Каждый R₅ независимо выбирается из группы, состоящей из F, Cl, CH₃, -OCH₃, CF₃ и -OCF₃;

R₆ независимо выбирается из группы, состоящей из С₂-С₅алкила, -CH₂циклопропила, -С(=О)С₁-С₃алкила, где R₆ необязательно замещен 1-3 F;

m равно 0 или 1;

n равно целому числу 1-3;

p равно целому числу 0-2 и

q равно целому числу 0-2.

В вышеприведенных определениях и последующих определениях алкильные группы могут быть как линейными, так и разветвленными, если иное не предусмотрено.

Ожидается, что эти соединения будут эффективно воздействовать на понижение уровня глюкозы, на липиды и на инсулин в случае диабетических пациентов и в случае недиабетических пациентов, у которых нарушена толерантность к глюкозе и/или которые находятся в преддиабетическом состоянии. Ожидается, что соединения будут эффективны в лечении неинсулинзависимого диабета (NIDDM) у людей и других пациентов из числа млекопитающих животных, и в особенности, при лечении гипергликемии и в лечении патологических состояний, ассоциированных с NIDDM, включая гиперлипидемию, дислипидемию, ожирение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, атеросклероз, рестеноз сосудов, состояний воспаления и других PPAR опосредованных заболеваний, нарушений метаболизма и патологических состояний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение имеет многочисленные варианты осуществления, суммированные ниже. Эти варианты осуществления изобретения включают соединения, фармацевтически приемлемые соли этих соединений и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения и фармацевтически приемлемые носители. Эти варианты осуществления изобретения имеют специальные полезные свойства в лечении инсулиновой резистентности, диабета Типа 2 и дислипидемии, которая ассоциирована с диабетом Типа 2 и с резистентностью к инсулину.

Один из вариантов осуществления изобретения включает соединения формулы I, в которой:

R₁ представляет Н или СН₃;

Каждая R₄ группа независимо выбирается из группы, состоящей из F, Cl, CH₃, CF₃, -OCH₃, -OCF₃, -OCH₂CH₃, -ОС(=О)CH₃, -ОС(=О)CF₃ и -S(O)_qCH₃;

R₅ представляет Cl или F;

R₆ выбирается из н-С₃Н₇, -CH₂циклопропила и С(=О)С₂Н₅;

m равно 0;

n равно 1 или 2;

p равно 0 или 1 и

q равно целому числу 0-2.

В другом варианте осуществления изобретения, соединения формулы I имеют следующие группы, в то время как другие группы определены ранее:

А представляет О;

R₁ представляет СН₃;

R₃ определен ранее;

Каждый R₄ независимо выбирается из группы, состоящей из

Cl, -OCH₃, -OCF₃ и -S(O)_qCH₃;

R₅ представляет F;

R₆ представляет н-С₃Н₇;

m равно 0;

n равно 1 или 2 и

p равно 0 или 1.

В других вариантах осуществления изобретения в соединениях формулы I R₁ представляет Н или СН₃ и другие группы такие же, как определены выше. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения R₁ представляет СН₃.

Во многих предпочтительных вариантах А представляет О. Другие группы такие же, как определено выше.

В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения А представляет S.

Другой вариант осуществления изобретения включает соединения формулы I, в которых R₄ представляет F, Cl, CH₃, CF₃, -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂, -ОС₂H₅, -ОС(=О)CH₃ или -S(O)_qCH₃, где q равно 0, 1 или 2 и n равно 1 или 2. Другие группы такие же, как определено выше.

Во многих соединениях изобретения, как определено выше, Х представляет связь.

Во многих соединениях изобретения, как определено выше, Х представляет CH₂.

Полезные подгруппы в соединениях, как определено ранее, имеют R₂ группы, которые выбираются из F, Cl, CH₃, CF₃, -OCH₃, -OCF₃; где m равно 0 или 1.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения в соединениях, как определено ранее, R₆ выбирается из н-С₃Н₇, -CH₂Циклопропила и С(=О)С₂Н₅. Во многих предпочтительных соединениях и группах соединений R₆ является н-С₃Н₇.

Предпочтительные R₅ заместители выбираются из F, Cl, CH₃, -OCH₃, CF₃ и -OCF₃; где p равно 0 или 1.

Оба энантиомера (т.е. R и S) по 5 положению оксазолидиндионового и тиазолидиндионового кольца являются активными PPAR гамма-агонистами и частичными агонистами и относятся к соединениям изобретения. R энантиомеры обычно более активны и они являются предпочтительными.

Структуры специфических соединений и синтетические способы получения соединений раскрыты в примерах. Структуры специфических образцов изобретения раскрыты в нижеприведенной таблице 1, включая фармацевтически приемлемые соли соединений.

Таблица 1
Таблица соединений
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Пример 5
Пример 6
Пример 7

Пример 8
Пример 9
Пример 10

Соединения этого изобретения могут применяться в фармацевтических композициях, включающих соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения настоящего изобретения могут использоваться в фармацевтических композициях, которые включают один или несколько других активных фармацевтических ингредиентов. Соединение этого изобретения может также использоваться в фармацевтических композициях, в которых соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль является единственным активным ингредиентом.

Соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в производстве лекарственных препаратов для лечения диабета Типа 2 у человека или других пациентов из числа млекопитающих.

Соединения, как они определены здесь, могут применяться для лечения заболеваний согласно нижеследующим способам, а также и других заболеваний, ниже не перечисленных:

(1) Способ лечения инсулиннезависимого диабета (диабет Типа 2) у человека или других млекопитающих пациентов, нуждающихся в таком лечении, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

(2) Способ лечения или уменьшения гипергликемии у человека или других млекопитающих пациентов, нуждающихся в таком лечении, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

(3) Способ лечения или уменьшения метаболического синдрома у человека или других млекопитающих пациентов, нуждающихся в таком лечении, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

(4) Способ лечения или уменьшения ожирения у человека или других млекопитающих пациентов, нуждающихся в таком лечении, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

(5) Способ лечения или уменьшения гиперхолестеринемии у человека или других млекопитающих пациентов, нуждающихся в таком лечении, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

(6) Способ лечения или уменьшения гипертриглицеридемии у человека или других млекопитающих пациентов, нуждающихся в таком лечении, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

(7) Способ лечения или уменьшения одного или большего количества нарушений липидного метаболизма, включая смешанную или диабетическую дислипидемию, низкий уровень HDL холестерина, высокий уровень LDL холестерина, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию у человека или других млекопитающих пациентов, нуждающихся в таком лечении, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

(8) Способ снижения вероятности возникновения неблагоприятных осложнений, ассоциированных с метаболическим синдромом, у человека или других млекопитающих пациентов, нуждающихся в таком лечении, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

(9) Способ лечения атеросклероза для снижения вероятности развития атеросклероза, для задержки начала развития склероза и/или снижения вероятности возникновения осложнений атеросклероза у человека или других млекопитающих пациентов, нуждающихся в таком лечении или находящихся в состоянии риска развития атеросклероза или осложнений атеросклероза, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Осложнения атеросклероза включают, например, ангину, перемежающуюся хромоту, инфаркт миокарда, инсульт и др.

Соединения особенно полезны в лечении нижеследующих заболеваний путем назначения терапевтически эффективных количеств пациенту, нуждающемуся в лечении:

(1) диабета Типа 2 и, в частности, гипергликемии;

(2) метаболического синдрома;

(3) ожирения и

(4) гиперхолестеринемии.

Определения

“Ac” означает ацетил, который является СН₃С(=О)-.

“Алкил” означает насыщенную углеродную цепь, которая может быть линейной или разветвленной, или являться их комбинацией, если только углеродная цепь не определена иным образом. Другие группы, имеющие в названии приставку “Алк”, такие как алкокси, алканоил, также могут быть линейными или разветвленными или являться их комбинацией, если только углеродная цепь не определена иным образом. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и им подобные.

“Алкенил” означает углеродные цепи, которые содержат, как минимум, одну углерод-углеродную двойную связь и которые могут быть линейными или разветвленными, или являться их комбинацией. Примеры алкенилов включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и им подобные.

“Алкинил” означает углеродные цепи, которые содержат, как минимум, одну углерод-углеродную тройную связь и которые могут быть линейными или разветвленными, или являться их комбинацией. Примеры алкинилов включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и им подобные.

“Циклоалкил” обозначает моно- или бициклические насыщенные карбоциклические кольца, которые содержат от 3 до 10 атомов углерода, если только не установлено иным образом. Термин также включает моноциклические кольца, объединенные с арильной группой. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные.

“Арил” (и “арилен”), когда применяется для описания заместителя или группы в структуре, означает моноциклическое, бициклическое или трициклическое соединение, в котором все кольца ароматические и которое содержит только углеродные атомы. Термин “арил” также относится к арильной группе, которая объединена с циклоалкилом или с гетероциклом. “Гетероциклил”, “гетероцикл” и “гетероциклическая” означает полностью или частично насыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, содержащую, как минимум, один гетероатом, выбираемый из N, S и O, каждое из упомянутых колец имеет от 3 до 10 атомов. Примеры арильных заместителей включают фенил и нафтил. Арильные кольца, объединенные с циклоалкилами, встречаются в инданиле, индениле и тетрагидронафтиле. Примеры арила, объединенного с гетероциклической группой встречаются в 2,3-дигидробензофураниле, бензопираниле, 1,4-бензодиоксаниле и им подобных. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран, пиперазин, пиперидин и морфолин. Предпочтительными арильными группами являются фенил или нафтил. Обычно фенил является наиболее предпочтительной арильной группой.

“Гетероарил” (и гетероарилен) означает моно-, би- или трициклическое ароматическое кольцо, содержащее, как минимум, один гетероатом в цикле, выбираемый из N, S и O (включая SO и SO₂), вместе с которым кольцо содержит от 5 до 6 атомов. Примеры гетероарила включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил (включая S-оксид и диоксид), фуро(2,3-b)пиридил, хинолил, индолил, изохинолил, хиназолинил, дибензофуранил и им подобные.

“Галоген” включает фтор, хлор, бром и иод.

“Ме” представляет собой метил.

Термин “композиция”, как фармацевтическая композиция, предназначается для определения продукта, включающего активный ингредиент(ы), инертный ингредиент(ы), который осуществляет перенос, а также какой-либо продукт, действия которого в результате осуществляются направленно или ненаправленно, посредством соединения, комплексообразования или агрегации каких-либо двух или более ингредиентов, или из-за диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или из-за других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. В соответствии с этим фармацевтическая композиция настоящего изобретения охватывает любую композицию, полученную добавлением в смесь соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.

Заместитель “тетразол” означает 2Н-тетразол-5-ил заместительную группу и ее таутомеры.

Оптические изомеры - Диастериомеры - Геометрические изомеры - Таутомеры

Соединения формулы I могут иметь один или несколько асимметрических центров и могут поэтому существовать в виде рацематов, рацемических смесей, индивидуальных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Настоящее изобретение подразумевает охват всех таких изомерных форм соединений формулы I.

Некоторые из описанных здесь соединений могут содержать олефиновые двойные связи, если это не указано специально иным образом, что означает, что они включают как E, так и Z геометрические изомеры.

Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать с различными положениями присоединения водорода, так как они относятся к таутомерам. Примером являются кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, так же как и их смеси, также охватываются соединениями формулы I.

Соединения формулы I, имеющие один или несколько асимметрических центров, могут быть разделены на диастереомеры, энантиомеры и им подобные с помощью способов, хорошо известных из уровня техники.

В качестве альтернативы, энантиомеры и другие соединения с хиральными центрами могут быть синтезированы стереоспецифическим синтезом при использовании оптически чистых исходных веществ и/или реагентов с известной конфигурацией.

Соли

Термин “фармацевтически приемлемые соли” относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают в свой состав алюминий, аммоний, кальций, медь, трехвалентное железо, двухвалентное железо, литий, магний, соли трехвалентного марганца, двухвалентный марганец, калий, натрий, цинк и им подобные. Особенно предпочтительными являются аммониевые, кальциевые, магниевые, калиевые и натриевые соли. Соли в твердом состоянии могут существовать в более чем одной кристаллической форме и могут также быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и им подобные.

Если соединения настоящего изобретения являются основными, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают следующие: уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, виноградная, п-толуолсульфоновая и им подобные. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и виноградная кислоты.

Следует понимать, что, как это используется здесь, ссылки на соединения формулы I подразумевают также включение фармацевтически приемлемых солей.

Метаболиты - Пролекарства

Терапевтически активные метаболиты в тех случаях, когда сами метаболиты попадают в поле зрения объема, охватываемого заявленным изобретением, также являются соединениями настоящего изобретения. Пролекарства, которые являются соединениями, превращающимися в заявленные соединения либо в процессе приема пациентом, или после их приема пациентом, также являются соединениями этого изобретения.

Применимость

Соединения настоящего изобретения являются сильными лигандами, имеющими активность агонистов, частичных агонистов или антагонистов по отношению к одному или к нескольким субтипам рецепторов активации пролиферации пероксисом, в особенности, к PPARγ. Некоторые соединения могут также быть агонистами, частичными агонистами или антагонистами PPARα субтипов так же успешно, как и для PPARγ субтипов, в результате проявляется смешанный PPARα/γ агонизм. Некоторые соединения (обычно менее предпочтительные) могут также быть PPARδ лигандами и иметь PPARδ активность в дополнение к их PPARγ активности. Соединения этого изобретения применимы для лечения или контролирования заболеваний, нарушений метаболизма или состояний, которые опосредованы одним или большим количеством лигандов индивидуальных PPAR субтипов (например, γ) или комбинацией PPAR субтипов (например, α/γ).

Одним из аспектов настоящего изобретения является предоставление способа лечения и контролирования заболеваний, что может быть осуществлено посредством PPAR агониста или частичного агониста так же, как при диабете Типа 2. Одним из аспектов настоящего изобретения является предоставление способа лечения и контролирования таких заболеваний, нарушений метаболизма или состояний у млекопитающих пациентов или у человека, нуждающихся в лечении, который включает назначение такому млекопитающему пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Соединения настоящего изобретения могут применяться в лечении и контролировании многих PPAR опосредованных заболеваний и состояний, включая следующие, но не ограничиваясь ими: (1) диабет Типа 2 (также известный как инсулиннезависимый диабет, или NIDDM), (2) гипергликемия, (3) низкая толерантность к глюкозе, (4) резистентность к инсулину, (5) ожирение, (6) нарушения липидного метаболизма, (7) дислипидемия, (8) гиперлипидемия, (9) гипертриглицеридемия, (10) гиперхолестеринемия, (11) низкие уровни HDL, (12) высокие уровни LDL, (13) атеросклероз и его осложнения, (14) рестеноз сосудов, (15) синдром раздраженной толстой кишки, (16) воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, (17) другие воспалительные состояния, (18) панкреатит, (19) абдоминальное ожирение, (20) нейродегенеративные заболевания, (21) ретинопатия, (22) псориаз, (23) метаболический синдром, (24) овариальный гиперандрогенизм (синдром поликистоза яичников) и другие заболевания, при которых резистентность к инсулину является составляющим компонентом. Они также могут найти применение в лечении высокого кровяного давления, неопластических состояний, опухолей жировых клеток, карцином жировых клеток, таких как липосаркома, рак простаты и другие виды рака, включая рак пищевода и желудка, рак молочной железы, рак мочевого пузыря и рак толстой кишки, ангиогенеза, остеопороза и болезни Альцгеймера.

Соединения могут найти применение в лечении остеопороза. Соединения этого изобретения могут лечить остеопороз или снижать вероятность развития остеопороза посредством замедления или остановки потери плотности кости у пациентов, имеющих остеопороз или вероятность развития остеопороза. Соединения этого изобретения могут также реверсировать потерю костной массы для пациентов, у которых уже началась потеря костной массы.

Одним из аспектов настоящего изобретения является предоставление способа лечения и контролирования смешанной или диабетической дислипидемии, гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней HDL, высоких уровней LDL, гиперлипидемии и/или гипертриглицеридемии, который предусматривает назначение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективных количеств соединения, имеющего формулу I. Соединение может применяться только одно или успешно может приниматься с ингибитором биосинтеза холестерина, в особенности с ингибитором HMG-CoA редуктазы, таким как ловастатин, симвастатин, росувастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, ривастатин, итавастатин или ZD-4522. Соединение может также успешно применяться в комбинации с другими липидпонижающими лекарствами, такими как ингибиторы абсорбции холестерина (например, эфиры станола, стеролгликозиды, такие как тикуесид, и азетидиноны, такие как эзетимиб), ингибиторы ACAT (такие как авасимиб), ингибиторы CETP, ниацин, вещества, усиливающие экскрецию желчной кислоты, ингибиторы микросомального транспорта триглицеридов, ингибиторы обратного захвата желчной кислоты. Эти комбинированные лечения могут также быть эффективными при лечении или контролировании одного или нескольких сопутствующих состояний, выбираемых из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, высокий уровень LDL и низкий уровень HDL.

Другой аспект изобретения заключается в предоставлении способа лечения воспалительных состояний, включая воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона и язвенный колит, путем назначения эффективных количеств соединения этого изобретения пациенту, нуждающемуся в лечении. Дополнительные воспалительные заболевания, которые можно лечить с помощью рассматриваемого в данный момент изобретения, включают подагру, ревматоидный артрит, остеоартрит, множественный склероз, астму, ARDS, псориаз, васкулит, ишемию/реперфузное поражение, обморожение и сопутствующие заболевания.

Введение и диапазон доз

Любой удобный способ введения может быть использован для предоставления млекопитающим, в особенности людям, эффективных доз соединения настоящего изобретения. Например, пероральный, ректальный, местный, парентеральный, окулярный, пульмональный, назальный и им подобные могут применяться. Дозированные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и им подобные. Предпочтительно соединения формулы I назначаются перорально.

Эффективные дозы применяемых активных ингредиентов могут изменяться в зависимости от особенностей применяемого соединения, способа введения, патологического состояния, подвергаемого лечению, и тяжести патологического состояния, подвергаемого лечению. Такие дозы могут быть легко определены специалистом в данной области техники.

При лечении или контролировании сахарного диабета и/или гипергликемии или гипертриглицеридемии или других заболеваний, для которых соединения формулы I предписаны, обычно удовлетворительные результаты получаются в том случае, когда соединения