Привлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция

Привлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция

Реферат

Настоящее изобретение относится к отличающемуся простотой применения безопасному, эффективному и стабильному ветеринарному препарату, представляющему собой обладающую очень высокой вкусовой привлекательностью (высокопривлекательную) эластичную жевательную ветеринарную композицию, которая содержит эффективное количество одного или нескольких ингредиентов, обладающих активностью в отношении паразитов животных, патогенов или заболеваний животных; мясной ароматизатор; частично желированный крахмал; пластификатор и вплоть до 9% воды. Настоящее изобретение относится также к способу борьбы с указанными паразитами или патогенами животных и лечения или предупреждения указанных заболеваний животных, заключающемуся в том, что животное кормят указанной высокопривлекательной эластичной жевательной ветеринарной композицией. Кроме того, изобретение относится к способу изготовления указанной высокопривлекательной эластичной жевательной ветеринарной композиции с помощью холодной экструзии. В предпочтительном варианте осуществления изобретения высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция позволяет бороться с паразитами животных, такими как эндопаразиты, например черви, и одновременно с эктопаразитами, такими как кровососущие насекомые типа блох, на домашних животных. Обладающий пестицидной эффективностью ингредиент высвобождается в процессе жевания продукта животным.

Область техники, к которой относится изобретение, и предпосылки создания изобретения

Ветеринарные продукты можно вводить теплокровным животным самыми различными путями в зависимости от их механизма действия и их способности поглощаться либо животным, которое подвергают обработке, либо паразитом-мишенью. Так, ветеринарные продукты можно наносить, например, местно в виде препаратов для полива или нанесения пятен, в форме шампуней, с помощью душа, окунания, купания в ванне или путем распыления, с помощью ошейника и многих вариантов таких форм обработки. Их можно вводить также системно, например орально, парентерально, и в определенных случаях даже трансдермально. Примерами системных форм введения являются: введение путем инъекции, с помощью таблетки, капсулы, болюса, питья, кормовой добавки и т.п. Каждая из таких форм введения может иметь преимущества или недостатки в зависимости от реальной ситуации и животного, которое нуждается в таком лечении. Лечение стадных животных, например лошадей, крупного рогатого скота, овец, или домашней птицы требует, как правило, методов обработки, отличных от методов обработки одиночных животных, например домашних животных, таких как собаки и кошки.

Одной из очень удобных и легко регулируемых форм введения для больных людей является прием лекарственного средства оральным путем. Этот путь мог бы быть также очень привлекательным в области ветеринарии, однако в этом случае владелец животного или ветеринар сталкиваются с проблемами, связанными с естественным поведением животного, и лечение путем орального введения в действительности может оказаться неосуществимым.

Было предпринято много попыток создать идеальную форму для орального применения, которая была бы действительно приемлема для животного и добровольно поглощалась им, однако большинство из этих форм применения все еще нуждаются в усовершенствовании.

При создании изобретения было установлено, что в области ветеринарии решающую роль играет форма лекарственного средства и прежде всего привлекательность формы лекарственного средства, т.е. приемлемость лекарственного средства в естественных условиях для животного. Ниже описаны связанные с этим проблемы.

В то время как людям можно вводить лекарственные средства, находящиеся в самых разнообразных формах применения, таких как таблетки, таблетки с покрытием, эмульсии, растворы для инъекции, суппозитории и т.п., поскольку можно полагаться на наличие у больных людей дисциплины и желания выздороветь, в случае животных сразу приходится сталкиваться с проблемами практического характера, поскольку имеется лишь немного форм введения, таких как обычные суппозитории, при использовании которых можно обойтись без услуг ветеринара, а для других форм, таких как инъекции, необходимы услуги ветеринара.

Как правило, люди не любят посещать врача. То же самое относится и к владельцам животных, которые нуждаются в указаниях ветеринара. Как правило, владелец животного предпочитает применять методы лечения, которые он может осуществлять сам без помощи ветеринара. Одним из предпочтительных методов лечения, которые владелец животного может осуществлять самостоятельно, например, следуя инструкциям ветеринара, является оральное введение лекарственных средств.

Лечение людей лекарственными средствами, как правило, не вызывает проблем, поскольку больной человек следует указаниям врача или читает инструкцию на вкладыше в упаковке и подчиняется им, так как это находится в его интересах и поскольку производитель, как правило, изготавливает таблетку, капсулу или таблетку с покрытием в форме, которая пригодна для приема оральным путем и специально предназначена для больных людей.

Если фармацевтическое действующее вещество имеет неприятный для животного вкус, например, если оно горькое или имеет какой-нибудь другой неприятный вкус или просто непривычно для животного, то животное отказывается принимать его оральным путем. Такая врожденная реакция в разной степени свойственна различным видам животных и в основном зависит от особенностей их обычного питания. К сожалению, лишь небольшое количество действующих веществ имеет нейтральный вкус, поэтому рассматриваемая проблема существует почти всегда.

Для больного человека неприятный вкус действующего вещества можно маскировать сравнительно легко, например, путем нанесения слоя покрытия, имеющего нейтральный или сладкий вкус. Каждому человеку в то или иное время приходилось принимать желатиновые капсулы или таблетки, имеющие сахарное или лаковое покрытие. Больного человека легко проинструктировать, что следует принимать лекарственное средство не разжевывая.

Животное должно иметь естественное желание принимать лекарственное средство орально, что подразумевает, что медицинский препарат должен иметь хороший вкус и привлекательность. Конечно, отдельное животное или несколько животных можно заставить принять лекарственное средство путем проглатывания или с помощью инъекции. Однако такие принудительные методы неприменимы не только для обработки больших количеств животных, но также и для отдельных собак и кошек, которые стремятся кусаться или царапаться, если они не хотят подвергаться лечению. Поэтому лечение животных может оказываться очень трудоемким или может требовать участия ветеринара, что в конечном итоге приводит к повышению его стоимости.

Таким образом, как для домашних животных, так и для животных, выращиваемых в промышленном масштабе, необходимы простые и безопасные формы для орального введения, которые может легко применять владелец животного, которые приводят к надежным результатам и стоимость которых находится на приемлемом уровне.

Жевательная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, пригодна не только для замены лечения с помощью таблетки или капсулы. Такие жевательные продукты (жвачки) можно также легко смешивать со стандартными не содержащими лекарственное средство кормовыми гранулами, если требуется лечение стад животных.

Благодаря своей высокой привлекательности жвачки, предлагаемые в настоящем изобретении, поглощаются животными, не вызывая никаких связанных с приемлемостью проблем. Их легко применять, они безопасны, и их можно адаптировать к потребности как индивидуального животного, такого как кошка или собака, так и стадных животных, таких как овцы и коровы.

При изучении введения капсул и таблеток с покрытием животным было установлено, что такие формы введения мало пригодны для ветеринарии, поскольку для стадных животных их можно применять только контролируемым образом, что требует значительных ежедневных усилий, а для домашних животных, таких как собаки и кошки, это приводит к определенным проблемам, связанным с приемлемостью. Как уже отмечалось выше, особенности питания животных играют решающую роль при использовании оральных форм введения. Так, наиболее важными являются приятный вкус и привлекательность.

Для собак было установлено, что они грызут твердый корм, например кости, и жадно проглатывают почти не разжевывая другой корм как в форме больших кусков, так и в виде приготовленного жидкого корма. Если таблетку или таблетку с покрытием смешивают с приготовленным жидким кормом, то получают очень разные результаты. В отдельных случаях собака совсем не замечает таблетку и просто проглатывает ее, в других случаях она остается несъеденной в миске для собаки. В отличие от собак кошки очень привередливы с точки зрения своих особенностей питания. Только в редких случаях можно смешать таблетку или таблетку с покрытием с приготовленным кормом так, чтобы кошка немедленно не заметила ее и не отвергла. Хотя кошки также не разжевывают полностью свой корм, они, как правило, разламывают его путем откусывания нескольких небольших кусочков. При этом они повреждают защитное покрытие таблетки или капсулы, что приводит к высвобождению имеющего неприятный вкус действующего вещества. Попытки смешать действующее вещество непосредственно с кормом также являются безуспешными либо потому, что степень разведения недостаточна для нейтрализации неприятного вкуса, либо вследствие того, что действующее вещество слишком быстро разлагается при контакте с кормом. По этим же самым причинам смеси корма, действующего вещества и эксципиентов, которые стимулируют аппетит собак и кошек, не удается успешно применять для кошек. Однако в то время как подопытные животные энергично набрасываются на плацебо, включающее соответствующий стимулятор аппетита, т.е. таблетку, содержащую корм, ароматизаторы и другие эксципиенты, но не содержащую действующее вещество, подопытные животные отвергают ту же самую комбинацию, если в нее добавляют действующее вещество. Очевидно, что необходимо найти другое техническое решение существующей проблемы, связанной с животными.

Очевидно, что согласно изобретению можно вводить любое другое действующее вещество, пригодное для животных, прежде всего такие действующие вещества, недостатком которых является неприятный вкус, в результате чего животные отказываются принимать их добровольно оральным путем.

Как правило, можно рассматривать разнообразные индивидуальные действующие вещества или смеси действующих веществ, например такие, которые обладают активностью в отношении наружных (экто-) или внутренних (эндо-)паразитов, или действующие вещества, обладающие активностью в отношении заболеваний животных, включая вирусные или бактериальные инфекции, расстройств поведения, таких как гипо- или гиперактивность, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний. Так, действующее вещество может представлять собой пестицид или лекарственное средство или их смесь.

Следует иметь в виду, что в настоящем изобретении предложена оптимальная форма введения ветеринарных композиций, а не лечение животных с помощью определенного класса действующих веществ. Напротив, в настоящем изобретении предложен отличающийся простотой применения безопасный, сильнодействующий и стабильный ветеринарный препарат, представляющий собой высокопривлекательную эластичную жевательную ветеринарную композицию, которая позволяет вводить теплокровному животному оральным путем почти любое действующее вещество, при условии что доза этого действующее вещество или смеси действующих веществ физиологически приемлема для животного, не вызывает неприемлемых побочных действий и, что наиболее важно, обладает системной активностью после орального введения. Это означает, что необходимым условием для действующего вещества является то, что после введения оральным путем оно поступает в общую воду организма, включая кровь и лимфу, и переносится к паразиту животного, патогену или пораженному заболеванием органу, где оно может проявлять свою активность. Так, любое действующее вещество или класс действующих веществ, перечисленных ниже, являются примером пригодных действующих веществ (но не ограничиваясь ими). Форма применения, предлагаемая в настоящем изобретении, в действительности не ограничена существующими в настоящее время действующими веществами, она применима также для любого действующего вещества, которое может быть создано в будущем, при условии что созданное в будущем действующее вещество удовлетворяет основным характеристикам, указанным выше.

Высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, в принципе представляет собой лечебный кормовой продукт, и любой специалист в данной области, знает о технических проблемах, возникающих при производстве лекарственного корма. Например, очень важное значение имеет стабильность действующего вещества. Известно, что многие сильнодействующие соединения являются в определенной степени нестабильными (чувствительными к температуре), кроме всего прочего, при контакте с кормом, прежде всего при тесном контакте с продуктами растительного и животного происхождения в процессе стандартной экструзии кормовых гранул, происходит значительная потеря действующего вещества.

Например, когда кормовые гранулы приготавливают путем экструзии, то высушенный исходный органический продукт животного или растительного происхождения размалывают, смешивают до однородного состояния с действующим веществом, т.е. практически гомогенизируют, и затем увлажняют водой или паром и спрессовывают в гранулы при повышенной температуре и давлении примерно 100 кбар. Однако повышенное давление и постоянная высокая температура, составляющая 60-100°С, являются неблагоприятными факторами и не только сильно уменьшают вязкость гранул, но и приводят к значительной потере действующего вещества.

В то время как большинство действующих веществ в чистой форме или при контакте с носителями, обычно применяемыми при изготовлении таблеток или капсул, сами по себе очень хорошо выдерживают такие относительно высокие температуры и могут храниться в чистой форме или в виде таблеток или капсул при комнатной температуре в течение нескольких месяцев или лет без заметной потери действующего вещества, они относительно быстро разлагаются при повышенном давлении и при тесном контакте с волокнами животного или растительного происхождения, присутствующими в корме, и в условиях повышенных температур. По-видимому, контакт с волокнами действительно катализирует процесс разложения. Даже в том случае, когда фазу повышенного давления и повышенной температуры делают настолько короткой, насколько это является технически осуществимым, и конечные гранулы немедленно охлаждают до комнатной температуры сразу после процесса прессования, тем не менее теряется от четверти до трети действующего вещества. Даже несмотря на редкие случаи, когда продукты разложения не оказывают неблагоприятного действия на обрабатываемых животных, неизбежная потеря действующего вещества приводит к значительному увеличению стоимости конечного продукта. Таким образом, процессы экструзии могут приводить к очень нежелательным действиям.

По указанным причинам были предприняты большие усилия для стабилизации чувствительных к температуре действующих веществ так, чтобы они могли выдерживать повышенные температуры и давления в процессе изготовления гранул без потери действующего вещества и также чтобы в форме конечных гранул они сохраняли стабильность, необходимую для практических целей, при хранении в течение продолжительных периодов времени.

Примерами безуспешных попыток осуществления такой стабилизации могут служить, например: (1) уменьшение площади поверхности действующего вещества путем прессования его в гранулы, при этом были изучены гранулы, размер которых варьировался в очень широких пределах; (2) использование очень широкого разнообразия защитных слоев и покрытий для запечатывания гранул, содержащих действующее вещество, например, с использованием желатина и различных сахаров; (3) включение действующего вещества в пористые материалы, такие, например, как различные виды целлюлозы, крахмалов, кремниевых кислот или цеолитов, с использованием дополнительных защитных слоев и без них, и (4) химическая модификация основной макроциклической структуры действующего вещества. Хотя в отдельных случаях химическая модификация приводила к повышению стабильности соединения самого по себе, но она одновременно снижала его активность.

Однако ни одна из этих попыток не привела к существенному снижению потери действующего вещества при прессовании в кормовые гранулы или к заметному увеличению стабильности при хранении.

Тем не менее при создании изобретения неожиданно был достигнут успех, заключающийся в том, что была создана удобная для потребителя простая для применения, безопасная, сильнодействующая, стабильная и прежде всего высокопривлекательная жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении.

Неожиданно оказалось возможным создать продукт, который не только выдерживает процесс экструзии без повреждений, но также сохраняется в течение очень продолжительного периода времени.

Следовательно, совершенно неожиданным и абсолютно непредсказуемым оказался тот факт, что даже в случае, когда жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, имеет относительно большое содержание мясного продукта, при объединении с соответствующим количеством предварительно желированного крахмала это не оказывает неблагоприятного влияния на стабильность действующего вещества. Действительно, оказалось, что жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, является очень стабильным продуктом, который можно хранить при комнатной температуре в течение многих месяцев без существенной потери или разложения действующего вещества. Тесты, проведенные с подвергавшимся хранению продуктом, продемонстрировали, что привлекательность не снижается и эффективность действующего вещества сохраняется на высоком уровне.

Кроме того, исследования кинетических характеристик позволили выявить другой неожиданный эффект. Нельзя было предсказать, что при введении жевательной ветеринарной композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, может достигаться абсолютно такой же уровень биологической доступности, что и при введении таблеток или капсул. Таким образом, в настоящем изобретении предложен безопасный, простой для применения и стабильный продукт, который обладает по меньшей мере такой же эффективностью, что и общепринятые формы для орального введения, такие как таблетки или капсулы.

Специалистам в данной области уже давно известны многие биоциды и ветеринарные лекарственные средства, которые в настоящее время можно включать в жевательную ветеринарную композицию и применять согласно настоящему изобретению, но общепринятые лекарственные формы для орального введения являются неудовлетворительными, поскольку они не привлекательны для животных и имеют указанные выше недостатки.

С помощью жевательной ветеринарной композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, можно бороться со всеми видами паразитов. Под наружными паразитами, которые называют также эктопаразитами, понимают паразитов, как правило, обитающих на животных, т.е. на коже или в мехе животного. К ним относятся кровососущие насекомые, такие как комары, синие мясные мухи, блохи или вши, или представители отряда Acarina, например клещи или паразитиформные клещи. К пригодным продуктам для борьбы с наружными паразитами относятся инсектициды и акарициды. Фактически механизм их действия не имеет значения. Они могут представлять собой, например, ингибиторы синтеза хитина, регуляторы роста; ювенильные гормоны, имагоциды. Они могут являться инсектицидами с широким спектром действия, акарицидами с широким спектром действия. Действующее вещество может представлять собой яд, или детеррент, или репеллент. Оно может воздействовать, например, на паразитов, находящихся только на взрослых стадиях (имаго) или ювенильных стадиях развития, или может воздействовать на паразита на любой стадии. Единственным условием является то, чтобы действующее вещество обладало системным действием. Это означает, что оно не разлагается после приема оральным путем и переносится общей водой организма в кожу или орган, где обитают паразиты.

Если действующее вещество является акарицидом, то можно, например, выбрать обладающий системным действием акарицид из одного из следующих широко известных классов акарицидов, включая: акарициды-антибиотики, такие как абамектин, дорамектин, эприномектин, ивермектин, милбемектин, никкомицины, селамектин, тетранактин и турингиенсин; дифенильные акарициды с разветвленной цепью, такие как азобензол, бензоксимат, бензилбензоат, бромпропилат, хлорбензид, хлорфенетол, хлорфензон, хлорфенсульфид, хлорбензилат, хлорпропилат, дикофол, дифенилсульфон, дофенапин, фензон, фентрифанил, флуорбензид, проклонол, тетрадифон и тетрасул; карбаматные акарициды, такие как беномил, карбанолат, карбарил, карбофуран, фенотиокарб, метиокарб, метолкарб, промацил и пропоксур; оксимкарбаматные акарициды, такие как алдикарб, бутокарбоксим, оксамил, тиокарбоксим и тиофанокс; динитрофенольные акарициды, такие как бинапакрил, динекс, динобутон, динокап, динокап-4, динокап-6, диноктон, динопентон, диносульфон, динотербон и ДНОК; формамидиновые акарициды, такие как амитраз, хлордимеформ, хлормебуформ, форметанат и формпаранат, регуляторы роста клещей, такие как клофентезин, дофенапин, флуазурон, флубензимин, флуциклоксурон, флуфеноксурон и гекситиазокс; хлорорганические акарициды, такие как бромоциклен, камфехлор, диенохлор и эндосульфан; оловоорганические акарициды, такие как азоциклотин, цигексатин и фенбутатиноксид; пиразольные акарициды, такие как ацетопрол, фипронил и его аналоги и производные, тебуфенпирад и ванилипрол; пиретроидные акарициды, включая: сложноэфирные пиретроидные акарициды, такие как акринатрин, бифентрин, цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, фенпропатрин, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, флувалинат, тау-флувалинат и перметрин, и акарициды из класса простых эфиров пиретроидов, такие как халфенпрокс; хиноксалиновые акарициды, такие как хинометионат и тиохинокс; сложноэфирные сульфитные акарициды, такие как пропаргит; акарициды из класса тетроновой кислоты, такие как спиродиклофен; и не относящиеся к конкретному классу акарициды, такие как ацехиноцил, амидофлумет, оксид мышьяка, хлорметиурон, клозантел, кротамитон, диафентиурон, дихлофлуанид, дисульфирам, феназафлор, феназахин, фенпироксимат, флуакрипирим, флуенетил, месульфен, MNAF, нифлуридид, пиридабен, пиримидифен, сульфирам, сулфлурамид, сера и триаратен.

Пригодные инсектициды, действующие либо в качестве имагоцидов, либо регуляторов роста насекомых (РРН), можно выбирать из многих широко известных различных классов химических веществ, таких как хлорированные углеводороды, фосфорорганические соединения, карбаматы, пиретроиды, формамидины, бораты, фенилпиразолы и макроциклические лактоны (ранее имевшие название авермектины). Среди представителей имагоцидов/агентов для уничтожения насекомых следует отметить имидаклоприд, фентион, фипронил, аллетрин, ресметрин, фенвалерат, перметрин, малатион и их производные. Имагоциды для насекомых убивают насекомое почти на любой стадии развития либо при контакте с ним, либо в результате кишечного действия. Представителями широко применяемых регуляторов роста насекомых (РРН) являются, например, бензоилфенилмочевины, такие как дифлубензурон, луфенурон, новифлумурон, гексафлумурон, трифлумурон и тефлубензурон, или такие субстанции, как феноксикарб, пирипроксифен, метопрен, кинопрен, гидропрен, циромазин, бупрофезин, пиметрозин и их производные. Ингибиторы роста насекомых или регуляторы роста насекомых (и те и другие обычно обозначают как РРН) представляют собой продукты или субстанции, которые нарушают или ингибируют жизненный цикл паразита.

Очевидно, что высокопривлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, хорошо приспособлена также для введения действующих веществ, предназначенных для борьбы с внутренними паразитами (эндопаразитами), такими как черви, живущие в крови или органах животного. Таким образом, действующее вещество может представлять собой антигельминтик (средство для изгнания гельминтов).

Антигельминтики (средства для изгнания гельминтов) представляют собой неоднородную группу лекарственных средств, но они обладают избирательной токсичностью в отношении червей. Такое действие лекарственных средств может достигаться в результате либо ингибирования процесса метаболизма, имеющего жизненно важное значение для паразита, либо подвергая паразита воздействию более высокой концентрации лекарственного средства по сравнению с клеткой-хозяином, это означает, что используют наличие преимущественного терапевтического «окна». Антигельминтики при обработке могут воздействовать на паразита-мишень путем нарушения целостности клеток паразита, ингибирования передачи нервно-мышечных импульсов и координации или механизмов, защищающих от действия иммунной системы хозяина, что в конечном итоге приводит к голоданию, нервно-мышечному параличу, смерти и удалению паразита. Антигельминтики, как правило, вводят путем вливания, намазывания, орально или с помощью инъекции. Лекарственные средства абсорбируются в кровоток и широко диффундируют. Они метаболизируются в печени и выводятся с фекалиями и мочой. В ветеринарии антигельминтики находят широкое применение для борьбы с круглыми червями, легочными нематодами, ленточными червями, кишечными нематодами, власоглавами, анкилостомой, острицами, трихинеллой (трихинеллез) и другими менее часто встречающимися организмами, печеночными двуустками и другими менее часто встречающимися организмами у целого ряда животных, таких как коровы, крупный рогатый скот, свиньи, козы, лошади и домашние животные, например кошки и собаки. Антигельминтики для собак и кошек обладают активностью в отношении широкого спектра видов трематод, таких как Alaria alata и Opisthorchis tenuicollis; цестод, таких как Taenia hydatigena, Taenia pisiformis, Taenia ovis, Hydatigena Taenia taeniaeformis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Dipylidium caninum, Diphyliobothrium latum, Multiceps multiceps, Multiceps serialis, Mesocestoides lineatus и Mesocestoides corti, и нематод, таких как Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephaia, Toxocara canis, Toxocara cati, Toxascaris leonina, Strongyloides stercoralis, Filaroides osieri, Capillaria aerophila, Capillaria plica, Capillaria hepatica, Trichinella spiralis, Angiostrongylus vasorum, Trichuris vulpis, Spirocerca lupi, Dirofilaria immitis, Ancylostoma tubaeforme и Aelurostrongyius abstrusus.

В контексте настоящего изобретения понятие «внутренние паразиты» относится к заражению всеми видами червей (гельминтами), а также бактериями и вирусами, вызывающими бактериальные и вирусные инфекции, прежде всего такими, которые заражают органы или части тела, такие как легкие, сердце, пищеварительный тракт или конечности, или которые распространяются по всему организму.

Антигельминтики можно выбирать из эндопаразитицидов и эндектицидов, включая одну из следующих широко известных групп средств для изгнания гельминтов, таких как макроциклические лактоны (которые иногда называют просто макролидами), бензимидазолы, пробензимидазолы, имидазотиазолы, тетрагидропиримидины, фосфорорганические соединения и пиперазины.

Наиболее предпочтительная группа антигельминтиков состоит из изученных в последнее время природных или модифицированных химическим путем макроциклических лактонов (макролидов), таких как авермектины, милбемицины и их производные, включая такие наиболее репрезентативные соединения, как ивермектин, дорамектин, моксидектин, селамектин, эмамектин, эприномектин, милбемектин, абамектин, милбемициноксим, немадектин и их производные в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.

Макроциклические лактоны являются наиболее предпочтительными благодаря их широкому спектру действия. Большинство из них обладает как экто-, так и эндопаразитицидной активностью. Поэтому их называют также эндектоцидами. Макроциклические лактоны связываются с глутамированными хлорными каналами, вызывая сначала паралич, а затем смерть паразита.

В контексте настоящего изобретения предпочтительной группой макроциклических лактонов являются соединения формулы (I)

в которой Х обозначает -С(Н)(ОН)-; -С(O)- или -C(=N-OH)-; Y обозначает -С(Н₂)-; =С(Н)-; -С(Н)(ОН)- или -С(=N-ОСН₃)-; R₁ обозначает водород или один из радикалов

;

или

R₄ обозначает гидроксил, -NH-СН₃ или -NH-ОСН₃; R₂ обозначает водород, -СН₃, -С₂Н₅, -СН(СН₃)-СН₃, -CH(СН₃)-C₂H₅, -С(СН₃)=СН-СН(СН₃)₂ или циклогексил; и, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь, то атом углерода в положении 23 является незамещенным, так что Y обозначает =С(Н)-, или, если связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь, то атом углерода в положении 23 является незамещенным или замещен гидроксигруппой или группой =N-O-СН₃, так что Y обозначает -С(Н₂)-; -С(Н)(ОН)- или -C(=N-OCH₃)-; в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.

Типичными и наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются:

1) Ивермектин, который представляет собой 22, 23-дигидроабамектин; 22,23-дигидроавермектин В 1 или 22,23-дигидро С-076В 1, где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает -С(Н₂)-; R₁ обозначает радикал

R₂ обозначает либо -СН(СН₃)-СН₃, либо -СН(СН₃)-С₂Н₅ и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Ивермектин описан в US 4199569.

2) Дорамектин, который представляет собой 25-циклогексил-5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)авермектин А 1а, где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает =С(Н)-; R₁ обозначает радикал

R₂ обозначает циклогексил и связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь. Дорамектин описан в US 5089480.

3) Моксидектин, который представляет собой [6R,23E,25S(E)]-5-O-деметил-28-дезокси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)-6,28-эпокси-23-(метоксиимино)милбемицин В, где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает -С(=N-ОСН₃)-; R₁ обозначает водород; R₂ обозначает -С(СН₃)=СН-СН(СН₃)₂; и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Моксидектин описан в ЕР 0237339 и US 4916154.

4) Селамектин, который представляет собой моносахарид 25-циклогексил-25-де(1-метилпропил)-5-дезокси-22,23-дигидро-5-(гидроксиимино)авермектина В1, т.е. соединение формулы (I), в которой Х обозначает -C(=N-OH)-; Y обозначает -С(Н₂)-; R₁ обозначает радикал

R₂ обозначает циклогексил; и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Селамектин описан в: ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTIN; A novel endectocide for dogs and cats. Симпозиум фирмы Pfizer, состоявшийся в связи с 17-й Международной конференцией Всемирной ассоциации содействия развитию исследований в области ветеринарной паразитологии 19 августа 1999 г., Копенгаген, Дания.

5) эмамектин, представляющий собой смесь (4”R)-5-O-деметил-4”-дезокси-4”-(метиламино)авермектина А 1а и (4”R)-5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)-4”-дезокси-4”-(метиламино)-25-(1-метилэтил)авермектина А 1а (9:1), где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает =С(Н)-; R₁ обозначает

R₂ обозначает -СН(СН₃)-СН₃ или -СН(СН₃)-С₂Н₅, и связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь. Эмамектин описан в US 4874749.

6) Эприномектин, который представляет собой (4”R)-4”-эпи(ацетиламино)-4”-дезоксиавермектин В 1, где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает =С(Н)-; R₁ обозначает радикал

R₂ обозначает -СН(СН₃)-СН₃ или -СН(СН₃)-С₂Н₅, и связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь. Эприномектин описан в US 4427663.

7) Милбемектин, который представляет собой (6R,25R)-5-O-деметил-28-дезокси-6,28-эпокси-25-метилмилбемицин, где

Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает -С(Н₂)-; R₁ обозначает водород; R₂ обозначает -СН₃ или -С₂Н₅; и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Милбемектин описан в US 3950360.

8) Абамектин, который представляет собой смесь авермектина В 1, также обозначаемого как 5-O-деметилавермектин А 1а, и 5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)-25-(1-метилэтил)авермектина А 1а (4:1), где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает =С(Н)-; R₁ обозначает радикал

R₂ обозначает -СН(СН₃)-СН₃ или -СН(СН₃)-С₂Н₅; и связь между атомами 22 и 23 представляет собой двойную связь. Абамектин описан в US 4310519.

9) Милбемициноксим, представляющий собой 5-оксим милбемицина А 4; 5-оксим милбемицина А 3, где Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает -С(Н₂)-; R₁ обозначает водород; R₂ обозначает -СН(СН₃)-СН₃ или -СН(СН₃)-С₂Н₅, и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Милбемициноксим описан в US 4547520.

10) Соединение формулы (I), в которой Х обозначает -С(Н)(ОН)-; Y обозначает -С(Н₂)-; R₁ обозначает радикал

R₂ обозначает -СН₃ или C₂H₅, и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Это соединение описано в WO 01/83500.

11) Немадектин, представляющий собой антибиотик S-541A; также имеющий название [6R, 23S, 25S,(E)]-5-O-деметил-28-дезокси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)-6,28-эпокси-23-гидроксимилбемицин В; где Х обозначает =СН-ОН; Y обозначает -С(Н₂)-; R₁ обозначает водород; R₂ обозначает -С(СН₃)=СН-СН(СН₃)₂, и связь между атомами 22 и 23 представляет собой простую связь. Немадектин описан в US 4869901.

Конкретные соединения, указанные выше под номерами 1-11, являются предпочтительными для вариантов осуществления настоящего изобретения, и их можно применять либо индивидуально, либо в сочетании с другим эндопаразитицидом, эктопаразитицидом или эндектицидом.

Бензимидазолы, карбаматы бензимидазола и пробензимидазолы оказывают воздействие на энергетический метаболизм путем ингибирования полимеризации микротрубочек, и к ним относятся такие сильнодействующие соединения, как тиабендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфендазол, оксибендазол, албендазол, луксабендазол, нетобимин, парбендазол, флубендазол, циклобендазол, фебантел, тиофанат и их производные.

Имидазотиазолы представляют собой холинергические агонисты, к ним относятся такие обладающие высокой активностью соединения, как тетрамизол, левамизол и их производные.

Тетрагидропиримидины действуют так же, как и холинергические агонисты, к ним относятся такие обладающие высокой активностью соединения, как морантел, пирантел и их производные.

Фосфорорганические соединения являются ингибиторами холинэстеразы. Этот класс включает такие обладающие высокой эффективностью соединения, как дихлорфос, галоксон, трихлорфон и их производные.

Пиперазины обладают антихолинергическим действием и блокируют передачу нервно-мышечных импульсов. Этот класс включает такие высокоактивные соединения, как пиперазин и его производные.

Салисиланиды выбирают из ряда, включающего клосантел, трибромсалан, дибромсалан, оксихлозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромоксанид и их производные.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения антигельминтик (средство для изгнания гельминтов) пр