Фармацевтическя композиция для профилактики и лечения климактерических расстройств для местного и наружного применения на основе сигетина

Фармацевтическя композиция для профилактики и лечения климактерических расстройств для местного и наружного применения на основе сигетина

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при профилактике и лечении климактерических расстройств, а именно к жидким и мягким лекарственным формам препаратов сигетина.

Окончание репродуктивного периода у женщин связано со значительным снижением, а затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов. При дефиците половых гормонов могут возникать менопаузальные нарушения, которые делятся на три группы:

1 группа - ранние симптомы. Вазомоторные: «приливы» жара, потливость, сердцебиение, гипертензия. Психоэмоциональные: бессонница, депрессия, раздражительность, ослабление памяти, головные боли, снижение либидо.

2 группа - средневременные симптомы. Урогенитальные нарушения: сухость, зуд и жжение во влагалище, боли, уретральный синдром, цистальгии, недержание мочи. Трофические изменения кожи: сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос.

3 группа - поздние симптомы. Обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопорз, болезнь Альцгеймера.

Лечением и профилактикой менопаузальных нарушений является заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Одним из наиболее перспективных методов в настоящее время является парентеральное введение гормональных препаратов при ЗГТ. Так, например, известен гидроалкогольный гель Эстрожель, который применяется для чрезкожного введения 17β-эстрадиола при ЗГТ в различных возрастных периодах женщин. Эстрадиол, нанесенный на поверхность кожи в спиртовом растворе, в течение нескольких минут диффундирует в эпидермис, дерму и сосудистую сеть. Важно, что часть эстрадиола в течение нескольких часов проникает в сеть капилляров, а часть гормона депонируется в подкожной жировой клетчатке и, постепенно попадая в кровоток, способствует стабильности эстрадиола в плазме крови.

Преимуществом при использовании препарата Эстрожель является большая вариабельность возможностей нанесения лекарственного средства без ущерба для биодоступности, что создает для женщин возможность не фиксировать свое внимание на площади нанесения лекарственного средства (//medi.ru/doc/181802.htm).

В ряде случаев при лечении климактерических расстройств к ЗГТ имеются абсолютные противопоказания, например, сахарный диабет в тяжелой форме, маточные кровотечения неясного генеза, острый гепатит и др. Относительные противопоказания для ЗГТ - миома матки, эндометриоз, венозный тромбоз и эмболия в анамнезе, мигрень, желчнокаменная болезнь и др. К побочным эффектам ЗГТ относятся нагрубание молочных желез, снижение или повышение массы тела, пастозность, задержка жидкости, головные боли.

В этом случае может применяться сигетин, который используется в терапии климактерических расстройств, а также при постовариэктомическом синдроме (после оперативного удаления яичников, лучевой терапии), особенно при наличии абсолютных и относительных противопоказаний к ЗГТ, а также при отказе женщин применять ЗГТ (В.Д.Забелина «Климактерий как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03 / N7 / 2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml).

Сигетин (дикалиевая соль мезо-4,4'-(1,2-диэтилен)дибензосульфокислоты дигидрат) - синтетический аналог синестрола (М.Д.Машковский «Лекарственные средства», т.2. стр.47. Изд-во «Торгсин», г.Харьков, 1998 г.), являющегося синтетическим лекарственным препаратом, обладающим свойствами женского полового гормона эстрона (фолликулина) (http://deb.telenet.ru/know/Drug929.shtml).

Дикалиевая соль мезо-4,4'-(1,2-диэтилен)дибензосульфокислоты дигидрат (сигетин) трудно растворима в воде (1:50), легко растворима в горячей воде, нерастворима в спирте, имеет молекулярную массу 510,7 г/моль (ФСП 42-0416279602). Сигетин обладает утеротонизирующим действием («Регистр лекарственных средств России», Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. Выпуск 9. 2002 г., стр.763).

Сигетин эффективно применяется в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести: 92,59% случаев положительных эффектов при климактерическом синдроме средней тяжести и 86,79% - при тяжелом его течении (М.В.Андреева и др. «Эффективность препарата сагенит в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести», Лекарственный вестник № 8, 2006 г.,www.volgmed.ru/publishing/lv/about/php).

Сигетин структурно близок к синестролу, но замена у фенольных колец гидроксильных радикалов на сульфокалиевые или натриевые группы обеспечивает весьма значительные изменения свойств сигетина в сравнении с синестролом: нет канцерогенного влияния на миометрий и молочные железы. Прием препарата снижает уровень холестерина и триглицеридов (В.Д.Забелина «Климактерий как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03 / N7 / 2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml), повышает в крови концентрацию бета-липопротеидов, улучшает утилизацию глюкозы, чувствительность к действию инсулина, стимулирует процессы тканевого обмена, оказывает гиполипидемическое действие (Справочник лекарственных средств. www.recipe.ru/docs/ls/index.php?action=descr-drug-able&filter=bysearch&filter__param=сигетин&drugid=11166).

Применение сигетина в пероральной форме приводит к значительному ослаблению климактерических расстройств: потливости, приливов, расстройств сна, раздражительности, депрессии, ослаблению памяти, головной боли, снижению либидо и др. (В.Д.Забелина. «Климактерий как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03 / N7 / 2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml). Кроме того, сигетин существенно снижает трофические изменения кожи, такие как сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос, а также уменьшает урогенитальные нарушения, такие как сухость слизистых оболочек мочеполовой системы, уретральный синдром, цистальгии, и др., характерные при климактерическом синдроме.

Известный пероральный препарат с непатентованным названием «Сигетин» (торговое название «Сагенит), выпускается в виде таблеток с содержанием активного вещества 0,1 г (ФС 42-1805-88). Данный препарат имеет следующие свойства.

Фармакологическое действие: противоклимактерическое, снижающее гонадотропную функцию гипофиза, стимулирующее родовую деятельность, увеличивающее плацентарный кровоток, утеротонизирующее.

Показания: менопаузное и климактерическое состояние у женщин; нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде, проявляющиеся приливами, потливостью, нарушением сна, раздражительностью, депрессией, забывчивостью, дегенеративными изменениями кожи и слизистых оболочек (ломкость ногтей, истончение кожи, образование морщин, сухость слизистых оболочек мочеполового тракта) и др. (Инструкция по применению таблеток сигетина, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a16ba19ba15ba10b).

Фармакодинамика: Угнетает образование гонадотропных гормонов. Участвует в положительной и отрицательной обратной связи в гипотоламогипофизарно-яичниковой системе, влияя на гонадотропную функцию гипофиза и гипоталамический центр, регулирует функцию надпочечников. Улучшает плацентарное кровообращения, усиливает сокращение матки, повышает содержание в крови бета-липопротеидов, чувствительность к действию инсулина, улучшает утилизацию глюкозы, оказывает гиполипидемическое действие.

Взаимодействие: потенцирует действие гипохолестеринемических средств, диуретиков, антиаритмических гипотензивных препаратов, антикоагулянтов; ослабляет эффекты мужских половых гормонов; фолиевая кислота, препараты щитовидной железы усиливают действие сигетина (Справочник лекарственных средств. www.recipe.ru/docs/ls/index.php?action=descr-drug-able&filter=bysearch& filter_param=Ссигетин&drugid=11166).

Дозировка: При климактерических расстройствах у женщин назначают внутрь по 0,05-0,1 г (независимо от времени приема пищи), суточная доза 0,1-0,2 г, курс лечения 30-40 дней (Инструкция по применению таблеток сигетина www.regmed.ru/InstrShow2. asp?InstrLinkNx=a16ba19ba15ba10b).

Препарат усиливает сокращение матки при родах, улучшает плацентарное кровообращение. Применяют сигетин в виде 1% раствора для ускорения родов, профилактики и лечении внутриутробной асфиксии плода. В виде 1% водного раствора сигетин вводят по 1-2 мл внутримышечно или внутривенно в течение 10 дней и в последнюю неделю беременности по 3-4 мл для профилактики внутриутробной угрожающей асфиксии плода. При признаках угрожающей или начавшейся внутри утробной асфиксии плода роженице вводят внутривенно 2-4 мл 1% раствора сигетина (лучше в 20-40 мл 20% раствора глюкозы). Инъекции повторяют через 30-60 мин не более 5 раз (www.medicum.nnov.ru/home/drugs/932.php). Сигетин 1% раствор по 4 мл внутривенно капельно на 200 мл 5% раствора глюкозы №5 применяется в лечебных мероприятиях при иммуноконфликтной беременности (//med-stud.narod.ru/nature/akush/rh-cobflict.html). При невынашивание беременности в случае гормональных нарушений совместно с другими препаратами назначается сигетин с глюкозой (//bobych.ru/referat/50/10401/1.html). В случае фетоплацентарной недостаточности для улучшения метаболизма в плаценте назначается сигетин совместно с другими препаратами (www.provisor.com.ua/archive/2005/N3/art_29.htm).

В медицинской практике не практикуется применение инъекционного раствора сигетина для лечения и профилактики климактерических расстройств из-за необходимости ежедневных внутримышечных или внутривенных болезненных инъекций.

После перорального приема сигетин всасывается в желудочно-кишечном тракте, поступает в портальный кровоток с максимальной концентрацией приблизительно 16 мкг/мл и, после прохождения через печень, - в систему общего кровообращения, которой разносится по органам и тканям организма, в том числе имеющим клетки мишени с рецепторами эстрогенов.

Сигетин связывается в организме с эстрогенчувствительными клеточными рецепторами, расположенными в клетках гипофиза, гипоталамуса, миометрия и других органов, и блокирует (замещает) их соединение с натуральными эстрогенами. Взаимодействие сигетина с рецепторами дает информацию в регуляторные центры гипоталамуса, соответствующую высокому периферическому уровню эстрогенов. По принципу отрицательной обратной связи это приводит к снижению избыточной продукции фолликулостимулирующих гормонов, уменьшению вазомоторных эмоционально-вегетативных и других расстройств (В.Д.Забелина. «Климактерий как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03 / N7 / 2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml).

При этом происходят положительные изменения гормонального профиля, в частности достоверно увеличивается содержание эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (М.В.Андреева и др. «Эффективность препарата сагенит в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести», Лекарственный вестник №8, 2006 г. www.volgmed.ru/publishing/lv/about/php).

Увеличение содержания эстрадиола, а также прогестерона в крови, в свою очередь воздействуя на эстрогенчувствительные рецепторы клеток органов и тканей, снижает климактерические расстройства (http://www.consilium.com.ua/stuff/doctor/obstetrics-gvnaecology-pub/estrogeny-starye-priyateli-i-novye-akomye/).

Поскольку сигетин ослабляет эффекты мужских половых гормонов, он может применяться для снижения андрогенизации (вирилизации) женского организма, в том числе наступающей из-за возрастного снижения уровня эстрогенов.

Вышеприведенные свойства сигетина, а именно: повышение в крови концентрации бета-липопротеидов, улучшение утилизации глюкозы, чувствительности к действию инсулина, ослабление эффектов мужских половых гормонов, стимулирование процессов тканевого обмена, гиполипидемическое действие, значительное ослабление климактерических расстройств, таких как потливость, приливы, расстройства сна, раздражительность, депрессия, ослабление памяти, головная боль, снижение либидо, трофические изменения кожи - ее сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос, урогенитальные нарушения - сухость слизистых оболочек мочеполовой системы, уретральный синдром, цистальгии и др. указывают на то, что сигетин подобно эстрогенам взаимодействует прямо или опосредовано с клетками-мишенями различных органов и тканей: мозга, гипоталамуса, гипофиза, сосудов, миометрия, эндометрия, молочных желез, урогенетальных органов, слизистой, кожи, волос, ногтей, печени, надпочечников, щитовидной железы и пр.

Взаимодействие сигетина с клетками-мишенями происходит на конкурентной основе с эстрогенами, то есть при снижении концентрации эстрогенов в тканях увеличивается доля сигетина, воздействующая на эстрогенчувствительные рецепторы клеток-мишеней. Сигетин, поступая в организм, связывается в организме с эстрогенчувствительными рецепторами, замещая их соединение с натуральными эстрогенами и возмещая пониженное содержание эстрогенов, которые вместе с сигетином также воздействуют на эстрогенные рецепторы органов-мишеней. При этом их совместное воздействие за счет отрицательной обратной связи уменьшает эстрогензависимые климактерические расстройства.

Указанные воздействия сигетина на органы и ткани обеспечивают выраженный терапевтический эффект, значительно снижающий вышеуказанные менопаузальные нарушения, связанные с дефицитом эстрогенов.

Биодоступность низкомолекулярных препаратов при чрезкожном введении выше, чем при пероральном приеме. Кроме того, при заболеваниях печени и желудочно-кишечного тракта нарушается всасывание и метаболизм препарата при его пероральном применении. Это отражается на эффективности его применения, ведет к увеличению побочных реакций, обострению хронических заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта. При местном и наружном применении часть препарата депонируется в эпидермисе, подкожном жировом слое, слизистой оболочке, непосредственно воздействуя на их клетки-мишени, содержащие эстрогенчувствительные рецепторы. Причем часть препарата из эпидермиса, подкожного жирового слоя и слизистой оболочки, постепенно попадая в кровоток, способствует стабильности концентрации препарата в плазме крови.

Известно, что у суппозиториев для ректального применения фармакологический эффект проявляется значительно быстрее, чем у пероральных лекарственных форм. Это связано с быстрой всасываемостью лекарственного средства в толстом кишечнике и попаданием его в кровь, минуя печень, через средние и нижние геморроидальные вены. По времени воздействия суппозитории приближаются к инъекционным препаратам, но их введение не нарушает целостность кожного покрова.

В настоящее время не известны фармацевтические препараты в виде готовых лекарственных форм для местного и наружного применения, содержащие активное вещество сигетин.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции для наружного и местного применения для профилактики и лечения климактерических нарушений у женщин.

Технические результаты, в том числе синергические, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения:

- расширение области применения известного препарата сигетина;

- повышение биодоступности сигетина без нарушения целостности кожного покрова;

- усиление терапевтического эффекта сигетина за счет компонентов, усиливающих его терапевтическое действие;

- замедление менопаузы и ослабление ее симптомов за счет эстрогеноподобного действия компонентов, входящих в состав композиции;

- более эффективное снижение климактерических расстройств, связанных с метаболическими нарушениями обмена в тканях;

- уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов за счет антиатеросклеротических свойств сигетина и компонентов, входящих в состав композиции, снижение кардиологического риска и риска инсульта при их применении, а также снижение риска развития высокого кровяного давления;

- уменьшение климактерических дегенеративных изменений кожи, волос, ногтей и слизистых оболочек за счет дерматропных свойств сигетина и применяемых компонентов;

- снижение вероятности заболевания сахарным диабетом за счет свойств сигетина и применяемых компонентов;

- снижение вероятности заболевания раком молочной железы, раком прямой кишки и раком гортани за счет онкопротекторных свойств применяемых компонентов;

- снижение возрастной андрогенизации (вирилизации) женского организма;

- противозудное действие.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для профилактики и лечения климактерических расстройств для местного и наружного применения, содержащая сигетин, антиоксидант, витамин, биогенные элементы в виде физиологически приемлемых соединений или их физиологически приемлемую смесь при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сигетин	0,001-2,0
антиоксидант	0,001-2,0
витамин	0,00001-30,6
биогенные элементы	0,000001-10,0
основа	остальное

Антиоксидант, витамин, биогенные элементы использованы в предлагаемой композиции в качестве целевой добавки.

Антиоксидантом является янтарная кислота.

В состав предлагаемой композиции могут входить следующие витамины, выбранные из группы: фолиевая кислота (витамин В₉), цианокобаламин (витамин В₁₂), пиридоксин (витамин В₆), аскорбиновая кислота (витамин С), пантотенат кальция (витамин В₅), рибофлавин (витамин В₂), d-α-токоферол (витамин Е), ретинол (витамин А), витамин F, их смесь.

В состав предлагаемой композиции могут входить следующие биогенные элементы в виде физиологически приемлемых соединений: цинк, или марганец, или медь, или бор, или кремний, или их физиологически приемлемая смесь.

В качестве основы в композиции для местного и наружного применения, содержащей сигетин, предлагается эмульсия перфторорганических соединений или ее смесь с гиперосмолярными гидрофильными веществами при следующем соотношении компонентов в смеси, мас.%:

эмульсия перфторорганических соединений	5,0-90,0
гидрофильные вещества	остальное

Предлагаемая фармацевтическая композиция на основе сигетина выполнена в виде жидкой лекарственной формы, например, раствора, суспензии или эмульсии, или мягкой лекарственной формы, например, мази, геля, крема, или формируемой мягкой лекарственной формы, например, суппозиториев или желатиновых капсул для ректального или вагинального применения.

Фармацевтическая композиция может содержать витамины преимущественно при следующем их соотношении, мас.%:

фолиевая кислота	0,00015-0,5
цианокобаламин	0,00001-0,1
пиридоксин	0,00015-5,0
аскорбиновая кислота	0,000018-10,0
рибофлавин	0,000015-2,0
пантотенат кальция	0,00015-5,0
d-α-токоферол (в водорастворимой форме)	0,000047-4,0
бета-каротин (в водорастворимой форме)	0,000025-2,0
витамин F (в водорастворимой форме)	0,0008-2,0

Биогенные элементы она содержит преимущественно при следующем соотношении, мас.%:

цинк	0,00002-5,0
марганец	0,000001-0,5
медь	0,00001-0,1
бор	0,00002-1,4
кремний	0,00003-3,0

Известно, что в неповрежденном роговом слое эпидермиса отсутствуют каналы, через которые могли бы проникнуть в глубину кожи частицы с размерами выше 10 нм. Причем чем больше размер молекулы вещества, тем ниже его проницаемость через трансэпидермальный барьер. Установлено, что вещества с молекулярной массой 100 килодальтон не преодолевают трансэпидермальный барьер, то есть эта величина является пределом проницаемости кожи. Сквозные микроканалы, определяющие проницаемость кожи, характеризуют наиболее вероятный межклеточный путь транспорта веществ через верхний чешуйчатый кератиновый слой эпидермиса.

Важнейшую роль в реализации барьерно-защитных функций в проницаемости кожи играет состояние молекул воды, присутствующих в микрокапиллярных отверстиях рогового и блестящего слоев кожи. Вода внутри микроканалов находится в значительной степени в структурированном состоянии, что существенно замедляет процессы броуновского движения, ответственные за выравнивание градиента концентраций, то есть за проницаемость. Упорядоченная структурная организация воды в микрокапиллярных отверстиях рогового слоя препятствует интенсивному испарению воды с поверхности кожи, создавая дополнительный барьер процессу обезвоживания. Тем не менее, вода, кислород, азот и другие низкомолекулярные вещества в достаточной степени легко диффундируют через кожу.

При этом вещества, способные реагировать (связываться) с фрагментами эпидермиса, включая клеточные системы, вначале достигают насыщения в эпидермисе, а затем начинают взаимодействовать с более глубокими слоями кожи. Межклеточное вещество эпидермиса и дермы представляет гель, образованный, например, из гиалуроновой кислоты или из вещества, подобного ей. Такого рода гелеобразные, имеющие сетчатое строение структуры, являются удобными для связывания разнообразных низко- и высокомолекулярных веществ (солей, сахаров, аминокислот, витаминов, пептидов, белков, продуктов метаболизма клеток эпидермиса и т.д.).

Живые клетки эпидермиса с большей или меньшей эффективностью задерживают часть веществ, которые проходят через роговой и блестящий слои. При регулярном применении однотипных лекарственных и косметических средств для наружного применения обрабатываемые этими средствами фрагменты кожи находятся в состоянии постоянного насыщения, при котором их концентрация в коже остается практически неизменной. При этом многие низкомолекулярные компоненты применяемого препарата могут достаточно легко преодолевать трансэпидермальный барьер. 60% плазмы и 45% белков плазмы ежедневно проникают из микрокапилляров кровеносной системы в ткани, включая эпидермис. Возвращаясь в кровеносную и лимфатические системы, они уносят с собой связанные с белками метаболиты (продукты клеточной жизнедеятельности - шлаки) и катаболиты (биологически активные вещества - пептиды, белки и т.д., синтезированные внутри клетки).

Вещества, преодолевшие трансэпидермальный барьер, также появляются в крови и, в соответствии с этим, воздействуют на все ткани организма (А.Н.Децина "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2001, www.golkom.ru/book/48_1.htm).

Таким образом, основным требованием к композициям для местного и наружного применения с сигетином является эффективный транспорт активного вещества через трансэпидермальный барьер в кровеносную систему, а также депонирования части активного вещества во фрагменты эпидермиса, слизистой оболочки и подкожной жировой клетчатки.

При чрезкожном введении активных веществ их эффективный транспорт через трансэпидермальный барьер в кровеносную систему наиболее полно обеспечивают гидрофильные основы с гиперосмолярными свойствами. Осмолярные гидрофильные растворители, например, водные растворы солей, спирты и их водные растворы (например, этилового или изопропилового), глицерин, низкомолекулярные полиэтиленоксиды (например ПЭО-400), пропиленгликоли (например, 1,2-пропиленгликоль) и др., легко проникают через транэпидермальный барьер, транспортируя растворенные в них активные вещества в кровеносную систему. При этом за счет своих осмолярных свойств они связывают воду, находящуюся в клеточных системах шиповидного и зернистого слоев, что приводит к уменьшению размеров клеточных систем, а следовательно, к увеличению межклеточного пространства и сечения микроканалов, то есть к повышению проницаемости эпидермиса. Кроме того, они разжижают гель гиалуроновой кислоты, заполняющей межклеточное пространство, что является дополнительным фактором увеличения проницаемость эпидермиса.

Если гиперосмотические условия создаются за счет добавления солевых систем, то проницаемость эпидермиса дополнительно увеличится за счет изменения структуры микрокапиллярных каналов рогового и блестящего слоев, так как при насыщении полостей каналов положительно заряженными ионами металлов (типа Na⁺) структуры каналов трансформируются в структуру (по механизму типа "флип-флоп") с тенденцией расширения диаметра канала за счет электростатического отталкивания положительных зарядов, локализованных на атомах металла (А.Н.Децина "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2001, www.golkom.ru/book/48_1.htm).

Сигетин, являясь низкомолекулярным веществом, растворенным в жидкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, при местном и наружном применении легко и быстро проникает через транэпидермальный барьер и слизистые оболочки в кровеносную систему. Причем при чрескожном введении активное вещество частично депонируется во фрагментах эпидермиса и подкожной жировой клетчатки. Постепенная диффузия оттуда активных веществ в кровоток обеспечивает их достаточно стабильный уровень в плазме крови в течение продолжительного времени.

На жидкой низкомолекулярной гидрофильной и гиперосмолярной основе и сигетине изготавливаются жидкости для местного и наружного применения: растворы, линименты, эмульсии и суспензии, обладающие высокой проникающей способностью.

Добавление к гидрофильным растворителям гидрофильных загустителей, таких как высокомолекулярные полиэтиленоксиды (например, ПЭО-1500), проксанолы (например, проксанол-268), поливинил-пирролидоны медицинские (например, с молекулярной массой 12600±2700 или 8000±2000) или другие, позволяет получить мягкие формы композиции с активным веществом сигетин: мази, кремы, гели, суппозитории, обеспечивающие высокую проницаемость активных веществ в систему кровообращения.

Жидкими и мягкими гидрофильными композициями на гиперосмолярной основе заполняются также желатиновые капсулы для ректального и вагинального применения.

Микроциркуляция является одним из основных факторов эффективной транспортировки активного вещества при чрескожном введении или через слизистые оболочки. Она включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевой гомеостаз. Расстройства микроцикуляции делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и внесосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.

Янтарная кислота (или ее соли, например, сукцинат) является антиоксидантом, нормализует содержание гистамина и серотонина в организме, повышает микроциркуляцию в органах и тканях (А.И.Федин «Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии. www.medmoskva.ru/news/Out.aspx?Item=19107). При возрастании нагрузки на любую из систем организма поддержание ее работы обеспечивается преимущественно за счет окисления янтарной кислоты. Мощность системы энергопродукции, использующей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Это обеспечивает широкий диапазон неспецифического лечебного действия янтарной кислоты и ее солей. Кроме того, янтарная кислота обладает и такими эффектами, как актопротекторный и противовирусный (С.В. Оболенский «Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний», www.critical.ru/consult/pages/reamberin.htm).

Применение гиперосмолярной основы также улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия.

Фолиевая кислота (птероилглютаминовая кислота; фолацин; витамин В₉) относится к витаминам группы В. Ее молекулярная масса составляет 441,4 г/моль, слабо растворима в воде (1-2 мкг/мл, 0,001-0,002%), растворима в разбавленной кислоте, легко растворима в разбавленных щелочах (//uniargo.ru/spictures/56.jpg). Она потенцирует действие эстрогенов («Клиническая фармакология и фармакотерапия», глава 19. «Эстрогены», www.kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klfhtm/part19/19-31.htm), а при совместном применении с сигетином усиливает его терапевтическую активность (Инструкция по применению таблеток сигетина www.regmed.ru). Кроме того, фолиевая кислота обладает эстрогеноподобным действием - она может замедлять наступление менопаузы и ослаблять ее симптомы (Тест-система VitaFast® Folic Acid (Vitamin B₉), www.komprod.com/ru/products/65/124/160/print-ok.html), в связи с этим позволяет снижать прием гормонов при заместительной терапии климакса (//diamedcom.ru/php/content.php?group=2&id=4663). Она необходима организму для продуцирования новых клеток кожи, клеток волос (www.breath.ru/htms/a94.htm).

Фолиевая кислота совместно с витамином В₆ и B₁₂ обеспечивает основу для нормализации коллагена (Описание препарата Остео Комплекс, www.dolgolet.ru/bad/bad-kosti-03.html), входящего в состав кожи, костей, сосудов и других тканей организма. Фолиевая кислота принимает активное участие в процессах регуляции функций органов кроветворения, оказывает антианемическое воздействие при макроцитарной анемии. Положительно влияет на функции кишечника и печени, повышает содержание холина в печени и препятствует ее жировой инфильтрации. Она поддерживает иммунную систему, способствует нормальному образованию и функционированию белых кровяных телец. Фолиевая кислота снижает опасное повышение уровня гомоцистеина (Daily Health News, August, 15, 2005 www.medolina.ru.), что уменьшает риск сердечно-сосудистых нарушений (//diamedcom.ru/php/content.php?group=2&id=4663).

Фолиевая кислота помогает сохранять умственные способности в старости (www.medportal.ru/mednovosti/news/2007/01/19/acid/). Процесс репликации ДНК требует участия фолиевой кислоты, и нарушение этого процесса увеличивает опасность развития раковых опухолей (//itnews.com.ua/28325.html). Недостаток фолиевой кислоты в организме может приводить к активации протоонкогенов, которые принимают непосредственное участие в появлении раковых клеток (www.medportal.ru/mednovosti/news/2001/12/21/meat/). Фолиевая кислота применяется в качестве средства химопрофилактики на ранних стадиях рака толстой кишки и ее предшественников - аденоматозных полипов (В.А.Драудин-Крыленко и др. «Подавление суперэкспрессии протоонкогена орнитиндекарбоксилазы в аденоматозных полипах толстой кишки при назначении больным высоких доз фолиевой кислоты», Современная онкология: том 06/ N3 / 2004, www.consilium-medicum.com/media/onkology/04_03/124.shtml).

От нехватки фолиевой кислоты в первую очередь страдает костный мозг. Клетки-предшественники эритроцитов, образующиеся в костном мозге, при дефиците фолиевой кислоты увеличиваются в размерах, образуя мегобласты и приводя к мегобластной анемии (//itnews.com.ua/28325.html). Кроме того, дефицит фолиевой кислоты повышает вероятность возникновения рака прямой кишки, рака молочной железы и рака гортани (www.medportal.ru/mednovosti/news/2006/06/13/larynx/). Фолиевая кислота участвует в синтезе аминокислот, нуклеотидов, нуклеиновых кислот; необходима для нормального эритропоэза.

Фолиевая кислота требуется организму для адсорбции других витаминов группы В, то есть дефицит фолиевой кислоты может привести к дефициту других витаминов этого комплекса. Фолиевая кислота стимулирует производство соляной кислоты в желудке, что важно для большинства людей старше 40 лет с низкой кислотностью желудочного сока. Она необходима для образования и оптимального функционирования нервной системы и костного мозга (//vita.x51.ru/publ/3-1-0-5). Симптомами недостаточности фолиевой кислоты являются анемия, утомление, слабость, беспокойство, подавленность, чувство страха, бессонница, рассеянность, забывчивость, враждебность, паранойя, головная боль, обмороки, нарушение пищеварения, воспаленный язык, воспаленная слизистая оболочка губ, диарея, снижение веса, преждевременное поседение и др. Многие из этих симптомов характерны и для климактерических расстройств.

Действие фолиевой кислоты: противоанемическое, предотвращающее внутриутробные аномалии плода, повышающее умственную и физическую работоспособность, ноотропное, антидепрессантное, восстанавливающее структуру нервной ткани, антиатеросклеротическое, стимулирующее выработку соляной кислоты, укрепляющее кишечную стенку, антидиарейное, защищающее от кишечных паразитов и патогенной флоры, эстрогеноподобное, лактогенное, дерматотропное, онкопротекторное и др. (Справочник лекарственных средств, www.recipe.ru).

Эстрогензаместительная терапия ведет к сильному дефициту фолиевой кислоты (www.vitamini.ru/encyclopedia/info.aspx?id=23). Эффективность фолиевой кислоты повышается, если принимать ее вместе с цианокобаламином и пиридоксином (www.medolina.ru. Daily Health News August, 15, 2005). Фолиевая кислота функционирует в сочетании с цианокобаламином при образовании новых клеток, который поддерживает в клетках необходимый уровень фолиевой кислоты. Без него клетки не могут удержать фолиевую кислоту. В этих клетках нарушается или полностью прекращается процесс деления. Фолиевая кислота необходима для усвоения цианокобаламина и наоборот. Цианокобаламин вместе с фолиевой кислотой участвует в синтезе нуклеотидов, в формировании эритроцитов и клеток нервных оболочек. Он также участвует в метаболизме жиров и углеводов, важен для нормального роста, а также регенерации фолиевой кислоты (www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_b12.htm).

Цианокобаламин (витамин В₁₂) показан при различных видах анемии, дистрофии миокарда, заболеваниях печени, при мигрени. Промышленно выпускается в виде 0,02% и 0,05% водного раствора (www.37.com.ua/notes.php?lek=3809). Он обладает выраженным липотропным действием, предупреждает жировую инфильтрацию печени, повышает потребление кислорода клетками при острой и хронической гипоксии. Витамин В₁₂ участвует в процессах трансметилирования, переноса водорода, активирует синтез метионина. Усиливая синтез и способность к накоплению протеина в организме, цианокобаламин оказывает также анаболическое воздействие. Повышая фагоцитарную активность лейкоцитов и активизируя деятельность ретикулоэндотелиальных системы, витамин B₁₂ усиливает иммунитет.

Цианокобаламин играет важную роль в регуляции функций кроветворных органов: он принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот, необходимых для процесса эритропоэза, активно влияет на накопление в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. От обеспечения цианокобаламином зависит широкий спектр эмоциональных и познавательных способностей. Поддержание его оптимального уровня в организме способствует предотвращению депрессий, старческого слабоумия и спутанности мышления, помогает сдерживать распад умственной деятельности в результате СПИДа. Цианокобаламин помогает нормализировать пониженное кровяное давление.

При приеме внутрь цианокобаламин плохо всасывается, его всасывание улучшается при одновременном приеме фолиевой кислоты. Витамин В₁₂ помогает преодолевать бессонницу, а также помогает приспособиться к изменению режима сна и бодрствования, что объясняется его участием в синтезе мелатонина. Целесообразно применение витамина B₁₂ при лучевой болезни, заболеваниях нервной системы (рассеянный склероз, энцефаломиелит, радикулит, полимиелит, ДЦП, и др.), аллергических заболеваниях (астма, крапивница) (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=24), а также псориазе, герпетиформном дерматите, нейродермитах, фотодерматозах и др. (www.37.com.ua/notes.php?lek=3809).

Пиридоксин промышленно выпускается в виде 5% водного раствора (www.37.com.ua/notes.php?lek=1916). Он способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму; способствует нормализации метаболизма эстрогенов; играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Пиридоксин в качестве кофермента участвует в метаболизме аминокислот и белков, в синтезе нейромедиаторов, в фосфорилированной форме обеспечивает процессы декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, участвует в синтезе белка, ферментов, гемоглобина, простагландинов, обмене серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, гистамина, улучшает усвоение ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, улучшает сократимость миокар