Производные тетрагидронафтиридина и способ их получения

Производные тетрагидронафтиридина и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному тетрагидронафтиридина, обладающему ингибирующей активностью против белка переноса холестерилового эфира (СЕТР).

Уровень техники

Посредством ряда эпидемиологических исследований было выяснено, что гиперхолистеринемия, в частности высокий сывороточный уровень холестерина с липопротеином низкой плотности (LDL), является фактором риска артериосклеротических заболеваний. Действительно, лекарственные средства, способные уменьшать уровень LDL-холестерина, такие как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА (HMG-CoA)-редуктазы, использовали с целью предотвращения заболеваний коронарных артерий (ишемических болезней сердца) и показали во многих крупномасштабных клинических испытаниях, что они могут в некоторой степени быть полезными. Однако их превентивное действие на ишемические заболевания является до некоторой степени ограниченным и еще недостаточно удовлетворительным.

Недавно посредством ряда эпидемиологических исследований и крупномасштабных клинических испытаний было выявлено, что низкий уровень в сыворотке липопротеина высокой плотности (HDL) является сильным фактором риска артериосклеротических заболеваний. Известно, что HDL обладает различными антиартериосклеротическими эффектами, и внимание фокусируется на потенциальности лекарственных средств, увеличивающих уровень HDL-холестерина как средства для предотвращения или лечения артериосклеротических заболеваний. Однако нет лекарственных средств, которые могут быть использованы удовлетворительным образом для этой цели. Фибраты и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы обладают лишь низкой активностью увеличения HDL-холестерина; производные никотиновой кислоты могут значимо увеличивать HDL, но имеют серьезные проблемы переносимости. Поэтому существует потребность в хорошо переносимом агенте, который может значимо повышать уровни HDL-холестерина, предотвращая или обращая прогрессирование атеросклероза.

Известно, что многие белки участвуют в механизме регуляции катаболизма различных липопротеинов. Среди них привлекает внимание роль белка переноса холестерилового эфира (СЕТР). СЕТР является белком, ответственным за перенос холестерилового эфира (СЕ) и триглицерида между липопротеинами и опосредует перенос СЕ от HDL к LDL или к липопротеину очень низкой плотности (VLDL). В соответствии с этим активность СЕТР очень сильно влияет на липидный состав в частицах липопротеинов. Например, известно, что введение нейтрализующего моноклонального антитела к СЕТР кролику или хомяку повышает уровни HDL-холестерина и снижает уровни LDL-холестерина. Кроме того, у человека, имеющего уменьшенную или элиминированную активность СЕТР вследствие мутации гена, обнаруживаются повышенные уровни HDL-холестерина и пониженные уровни LDL-холестерина. С другой стороны, известно, что трансгенные мыши и крысы, сконструированные для экспрессии СЕТР, обнаруживают пониженный уровень HDL-холестерина и повышенный уровень LDL-холестерина. Таким образом, считается, что СЕТР в сильной степени способствует регуляции сывороточных липидов и тем самым вызывает изменение профиля сывороточных липидов, например уменьшение уровня HDL-холестерина и увеличение LDL-холестерина. Таким образом, предполагается, что высокая величина активности СЕТР будет индуцировать артериосклероз.

Действительно, активность СЕТР варьируется в зависимости от вида животного. Известно, что артериосклеротические повреждения легко образуются введением холестерина у животных с высокой активностью СЕТР, таких как кролики, тогда как такие повреждения вряд ли встречаются у животных с низкой активностью СЕТР, таких как крысы. Кроме того, подтверждается, что непрерывная супрессия активности СЕТР введением антисмыслового олигодезоксинуклеотида приводила к таким эффектам, как увеличение уровня HDL-холестерина крови и уменьшение артериосклеротических повреждений у получавших в корме холестерин кроликах.

Приведенные выше открытия указывают на то, что активность СЕТР находится в отрицательной корреляции с HDL-холестерином и что ингибирование активности СЕТР должно уменьшать степень риска в отношении артериосклеротических заболеваний. Таким образом, ожидается, что соединения, способные ингибировать активность СЕТР, могут блокировать перенос холестерина от HDL к LDL, увеличивая тем самым HDL-холестерин, который имеет тенденцию предотвращать артериосклероз, и уменьшая LDL-холестерин, который имеет тенденцию усиливать артериосклероз. Таким путем подобные соединения могут служить в качестве полезного превентивного или терапевтического агента для артериосклеротических заболеваний, гиперлипемии или дислипидемии и впервые обеспечивать эффективное лекарственное лечение.

Примеры соединений, обладающих СЕТР-ингибирующей активностью, включают производные тетрагидронафтиридина. См. WO00/17164, WO00/17165, WO00/17166.

Однако указанные соединения имеют недостатки. А именно, они слабо растворимы в воде и не могут абсорбироваться в достаточной степени in vivo, достаточный уровень в крови для проявления медицинского действия едва ли может достигаться даже при введении в виде обычной формы для перорального введения. См. WO03/63868.

Таким образом, существует крайняя потребность в новых соединениях, у которых указанные выше недостатки устранены.

Описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новые производные тетрагидронафтиридина, обладающие превосходной СЕТР-ингибирующей активностью, у которых устранены недостатки существующих СЕТР-ингибирующих соединений.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I):

где R¹ означает атом водорода, необязательно замещенную алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алканоильную группу, насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота (указанная гетероциклическая группа необязательно замещена), или насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую карбонильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота (указанная гетероциклическая группа необязательно замещена).

R² означает атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу;

R³ означает атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу;

R⁴ означает необязательно замещенную алкиленовую группу;

R⁵ означает насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена,

R⁶, R⁷ и R⁸ означают независимо атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкоксигруппу, необязательно замещенную алкилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную моно- или диалкилкарбамоильную группу или необязательно замещенную аминогруппу; или

R⁶ и R⁷ или R⁷ и R⁸ могут объединяться на концах с образованием алкиленовой группы, где алкиленовая группа необязательно содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, серы и кислорода, и может иметь заместитель (заместители); и

R¹⁰ означает ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота (указанное ароматическое кольцо необязательно замещено), или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединение (I) настоящего изобретения включает смесь стереоизомеров, соответствующие стереоизомеры в очищенной или по существу очищенной форме. Например, соединения формулы (I) могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода и, следовательно, могут существовать в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров или их смеси. Данные соединения включают соответствующие изомеры и их смесь. Кроме того, когда соединение (I) имеет двойную связь, могут существовать геометрические изомеры (цис- и транс-формы), и когда соединение (I) имеет группу, содержащую ненасыщенную связь, такую как карбонил, могут существовать таутомерные формы, и данные соединения включают соответствующие изомеры и их смесь.

Далее, фармацевтически приемлемые соли соединения (I) настоящего изобретения включают внутримолекулярную соль, гидрат, сольват или т.п.

Как использовано в настоящем описании термин «ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота», означает предпочтительно «5-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из атомов кислорода, серы и азота», конкретно включая группы фенил, фурил, тиенил, пирролил, окасазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, азепинил, оксепинил и тиепинил и т.п.

Термин «насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота” означает предпочтительно “насыщенную или ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота”, конкретно включая следующие группы. Примеры 5-членной гетероциклической группы включают группы 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиридазолидинил, изоксазолил, изотиазолил, тетразолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3Н-1,2-оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 3Н-1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5Н-1,2,5-оксатиазолил и 1,3-оксатиолил и т.п.

Примеры 6-членной гетероциклической группы включают группы 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-тритианил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2Н-1,2-оксазинил, 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, о-изоксазинил, п-изоксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,2,6-оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил и т.п.

Примеры 7-членной гетероциклической группы включают группы азепинил, оксепинил и тиепинил и т.п.

Примеры 8-членной гетероциклической группы включают группы азоцинил, оксоцинил и тиоцинил и т.п.

Как использовано в настоящем описании, гетероциклическая часть “насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической оксигруппы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота”, “насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической карбонильной группы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота” и “насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической карбониламиногруппы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота” означает вышеуказанную “насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота”.

В таких случаях, когда положение связывания для таких ароматических колец, гетероциклической группы и т.п. не указано особо, предполагается, что указанное определение включает все возможные положения связывания. Например, термин “пиридильная группа” означает 2-, 3- или 4-пиридильную группу, и термин “тиенильная группа” означает 2- или 3-тиенильную группу. То же самое относится и к другим ароматическим кольцам и гетероциклическим группам.

Когда насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, гетероциклическая оксигруппа, гетероциклическая карбонильная группа и гетероциклическая карбониламиногруппа, каждая содержащая 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, имеет заместитель (заместители), указанное замещение включает окисление гетероатома (гетероатомов) в гетероцикле в соответствующих группах. Конкретно, соединения, имеющие гетероатом (гетероатомы) в гетероцикле указанных групп, например, N-оксид, S-оксид (SO) или S,S-диоксид (SO₂), также входят в объем настоящего изобретения.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или иоду.

Термин «алкильная группа» или «алкил» означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, имеющую 1-10 атомов углерода, и циклическую насыщенную углеводородную цепь, имеющую 3-10 атомов углерода. В качестве прямой или разветвленной углеводородной цепи предпочтительными являются цепи, имеющие 2-10 атомов углерода, и более предпочтительными являются цепи, имеющие 2-6 атомов углерода. Другими предпочтительными примерами являются алкильные группы с прямой цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, в частности алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода. Примеры алкильной группы включают группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил и изогексил, и т.д.

Термин “алкоксигруппа” или “алкокси” означает прямую или разветвленную алкилоксигруппу, имеющую 1-10 атомов углерода, и циклическую алкилоксигруппу, имеющую 3-10 атомов углерода. В качестве прямой или разветвленной углеводородной цепи предпочтительными являются цепи, имеющие 2-10 атомов углерода, и более предпочтительными являются цепи, имеющие 2-6 атомов углерода. Другими предпочтительными примерами являются алкоксигруппы с прямой цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, в частности алкоксигруппы, имеющие 1-4 атома углерода. Примеры алкоксигруппы включают группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси и изогексокси, и т.п.

Термин “алкиленовая группа” или “алкилен” означает насыщенную углеводородную цепь, в которой атом водорода удален из каждого из концевых углеродов прямой углеводородной цепи. Предпочтительные примеры включают алкиленовую группу, имеющую 1-4 атома углерода, конкретно группы метилен, этилен, триметилен и тетраметилен, и т.п. Когда используемая алкиленовая группа содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, серы и кислорода, термин “алкилен” включает группу формулы: -О-(СН₂)_m-O-, -S-(CH₂)_m-S-, -NH-(СН₂)_m-NH- или -O-(СН₂)_m-NH- (где m равно целому числу 1-4), или т.п.

Термин «алканоильная группа» или «алканоил» означает прямую или разветвленную алкилкарбонильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, предпочтительно алкилкарбонильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно алкилкарбонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода. Примеры алканоильной группы включают группы ацетил, пропионил, бутирил, валерил и пивалоил, и т.п.

Термин “алкенильная группа” или “алкенил” означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, имеющую 2-10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну двойную связь, предпочтительно алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, более предпочтительно алкенильную группу, имеющую 2-4 атома углерода. Примеры алкенильной группы включают группы винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, бутенил, бутадиенил и пентенил, и т.п.

Как использовано во всех пунктах формулы изобретения и во всем описании, когда термин “моно- или диалкил” относится к диалкилу, указанные алкильные группы могут быть независимыми друг от друга. Кроме того, соединение приведенной ниже формулы обозначает, что оно принимает конфигурацию (2R*,4S*), где (2R*,4S*) относится к смеси (2R,4S) и (2S,4R).

Соединения настоящего изобретения имеют СЕТР-ингибирующую активность и являются эффективными для увеличения HDL-холестерина и уменьшения LDL-холестерина. Таким образом, указанные соединения полезны в предупреждении и/или лечении таких заболеваний, как артериосклероз, гиперлипемия и т.п.

Наилучший способ выполнения изобретения

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, где R⁵ означает насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующих групп:

атома галогена, оксогруппы, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, сульфогруппы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкенильной группы, необязательно замещенной алкоксигруппы, необязательно замещенной циклоалкоксигруппы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной моно- или диалкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной карбамимидоильной группы, необязательно замещенной алкилтиогруппы, необязательно замещенной алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонильной группы, аминогруппы, необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппы, необязательно замещенной алканоиламиногруппы, необязательно замещенной алкоксикарбониламиногруппы, необязательно замещенной алкилсульфониламиногруппы, необязательно замещенной моно- или диалкилкарбамоиламиногруппы, насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической карбониламиногруппы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота (указанная гетероциклическая карбониламиногруппа необязательно замещена), сульфамоильной группы, необязательно замещенной моно- или диалкилсульфамоильной группы, необязательно замещенной алканоильной группы, насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота (указанная гетероциклическая группа необязательно замещена), насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической оксигруппы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота (указанная гетероциклическая оксигруппа необязательно замещена), и насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической карбонильной группы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота (указанная гетероциклическая карбонильная группа необязательно замещена); и

R¹⁰ означает ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, где указанное ароматическое кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, выбранными из следующих групп: атома галогена, карбоксильной группы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, необязательно замещенной моно- или диалкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппы, необязательно замещенной алканоильной группы, необязательно замещенной алкилтиогруппы и насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота (указанная гетероциклическая группа необязательно замещена).

Заместитель (заместители) для необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкенильной группы, необязательно замещенной алкоксигруппы, необязательно замещенной циклоалкоксигруппы, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной моно- или диалкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной алкилтиогруппы, необязательно замещенной алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппы, необязательно замещенной алканоиламиногруппы, необязательно замещенной алкоксикарбониламиногруппы, необязательно замещенной алкилсульфониламиногруппы, необязательно замещенной моно- или диалкилкарбамоиламиногруппы, необязательно замещенной моно- или диалкилсульфамоильной группы, необязательно замещенной алканоильной группы, необязательно замещенной алкиленовой группы, насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической карбониламиногруппы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота (указанная гетероциклическая карбониламиногруппа необязательно замещена), насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота (указанная гетероциклическая группа необязательно замещена), насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической оксигруппы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота (указанная гетероциклическая оксигруппа необязательно замещена), и насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической гетероциклической карбонильной группы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота (указанная гетероциклическая карбонильная группа необязательно замещена), могут быть 1-5 группами, выбранными из следующих групп:

атома галогена; цианогруппы; гидроксигруппы; нитрогруппы; карбоксильной группы; оксогруппы; тиоксогруппы; сульфогруппы; циклоалкильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; карбамоильной группы; моно- или диалкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алканоильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкоксигруппы, необязательно замещенной гидроксигруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алканоилоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена, гидроксигруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкилтиогруппы, необязательно замещенной атомом галогена, гидроксигруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкилсульфонильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; алкилсульфинильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; моно- или диалкилсульфамоильной группы, необязательно замещенной гидроксигруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; аминогруппы; моно- или диалкиламиногруппы, необязательно замещенной гидроксигруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; моно- или диалкилсульфамоиламиногруппы, необязательно замещенной гидроксигруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; моно- или диалкилуреидогруппы, необязательно замещенной гидроксигруппой, атомом галогена, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, моно- или диалкиламиногруппой, фенильной группой или морфолинильной группой; и группы формулы:

где Х¹ и Х³ означают независимо СН₂, NH, О, S, SO или SO₂; Х² и Х⁵ означают независимо СН₂, О, S, SO или SO₂; Х⁴ означает NH, О, S, SO или SO₂; Х⁶ и Х⁷ означают независимо О или S; Х⁸ означает S, CO или SO; и n, o, p, q и r равны независимо целому числу 1-4, где каждая группа приведенных выше формул необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующих групп:

атома галогена, карбоксильной группы, гидроксигруппы, цианогруппы, оксогруппы, тиоксогруппы, алкильной группы, гидроксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, карбоксиалкильной группы, алкильной группы, замещенной галогеном, морфолинилалкильной группы, фенилалкильной группы, алканоильной группы, гидроксиалканоильной группы, алкоксиалканоильной группы, алкоксигруппы, фенилалкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы, моно- или диалкиламиногруппы, моно- или диалкилкарбамоильной группы, моно- или диалкилсульфамоильной группы, алкилсульфонильной группы и тетразолильной группы.

Кроме того, «ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота», означает предпочтительно группу фенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил, фурил, пиримидинил, триазолил или тиенил.

«Насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота», означает предпочтительно группу морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, гексагидроазепинил, пирролинил, имидазолидинил, оксазолидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, оксиранил, пиримидинил, пиридил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, дигидропиримидинил, пиразинил, тиазолил, оксазолинил, оксазолил, пиридазинил, имидазолинил, имидазолил, пиразинил, тиенил, пирролил, фурил или дигидрооксазинил.

«Насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или бициклическая гетероциклическая оксигруппа, содержащая 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота», означает предпочтительно группу морфолинилокси, тиоморфолинилокси, пиперазинилокси, пирролидинилокси, пиперидинилокси, гексагидроазепинилокси, пирролинилокси, имидазолидинилокси, оксазолидинилокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидрофуранилокси, диоксоланилокси, оксиранилокси, пиримидинилокси, пиридилокси, триазолилокси, тетразолилокси, оксадиазолилокси, дигидропиримидинилокси, пиразинилокси, тиазолилокси, оксазолинилокси, оксазолилокси, пиридазинилокси, имидазолинилокси, имидазолилокси, пиразинилокси, тиенилокси, пирролилокси, фурилокси или дигидрооксазинилокси.

«Насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или бициклическая гетероциклическая карбонильная группа, содержащая 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота», означает предпочтительно группу морфолинилкарбонил, тиоморфолинилкарбонил, пиперазинилкарбонил,

пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил,

гексагидроазепинилкарбонил, пирролинилкарбонил,

имидазолидинилкарбонил, оксазолидинилкарбонил,

тетрагидропиранилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил,

диоксоланилкарбонил, оксиранилкарбонил, пиримидинилкарбонил,

пиридилкарбонил, триазолилкарбонил, тетразолилкарбонил,

оксадиазолилкарбонил, дигидропиримидинилкарбонил,

пиразинилкарбонил, тиазолилкарбонил, оксазолинилкарбонил,

оксазолилкарбонил, пиридазинилкарбонил, имидазолинилкарбонил,

имидазолилкарбонил, пиразинилкарбонил, тиенилкарбонил,

пирролилкарбонил, фурилкарбонил или дигидрооксазинилкарбонил.

«Насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или бициклическая гетероциклическая карбониламиногруппа, содержащая 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота», означает предпочтительно группу морфолинилкарбониламино, тиоморфолинилкарбониламино,

пиперазинилкарбониламино, пирролидинилкарбониламино,

пиперидинилкарбониламино, гексагидроазепинилкарбониламино,

пирролинилкарбониламино, имидазолидинилкарбониламино,

оксазолидинилкарбониламино, тетрагидропиранилкарбониламино,

тетрагидрофуранилкарбониламино, диоксоланилкарбониламино,

оксиранилкарбониламино, пиримидинилкарбониламино,

пиридилкарбониламино, триазолилкарбониламино,

тетразолилкарбониламино, оксадиазолилкарбониламино,

дигидропиримидинилкарбониламино, пиразинилкарбониламино,

тиазолилкарбониламино, оксазолинилкарбониламино,

оксазолилкарбониламино, пиридазинилкарбониламино,

имидазолинилкарбониламино, имидазолилкарбониламино,

пиразинилкарбониламино, тиенилкарбониламино,

пирролилкарбониламино, фурилкарбониламино или

дигидрооксазинилкарбониламино.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ означает атом водорода; алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из цианогруппы, гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкоксигруппы (указанная алкоксигруппа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, атома галогена, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкоксигруппы и алкоксикарбонилалкоксигруппы), алкилтиогруппы, алкилсульфонильной группы, алкенильной группы, аминогруппы, моно- и диалкиламиногруппы, тетразолильной группы, карбамоильной группы, моно- или диалкилкарбамоильной группы (указанная моно- или диалкилкарбамоильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы и алкоксикарбонильной группы), алканоиламиногруппы (указанная алканоиламиногруппа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, гидроксигруппы и атома галогена), атома галогена, циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, атома галогена, оксогруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, карбоксиалкоксигруппы и алкоксикарбонилалкоксигруппы), фенильной группы (указанная фенильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, атома галогена, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, карбоксиалкоксигруппы и алкоксикарбонилалкоксигруппы), морфолинильной группы, необязательно замещенной оксогруппой, пиперидинильной группы (указанная пиперидинильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, атома галогена, оксогруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, карбоксиалкоксигруппы и алкоксикарбонилалкоксигруппы), пирролидинильной группы (указанная пирролидинильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, атома галогена, оксогруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, карбоксиалкоксигруппы и алкоксикарбонилалкоксигруппы), и пиримидинильной группы (указанная пиримидинильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, карбоксиалкоксигруппы и алкоксикарбонилалкоксигруппы); карбамоильную группу, необязательно замещенную алкоксигруппой; дигидрооксазолильную группу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы и гидроксиалкильной группы; дигидроимидазолильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы и гидроксиалкильной группы; дигидрооксазинильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы и гидроксиалкильной группы; моно- или диалкилкарбамоильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкоксигруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, морфолинильной группы, пиридильной группы, циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, атома галогена, аминогруппы и гидроксигруппы) и фенильной группы (указанная фенильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, атома галогена, аминогруппы и гидроксигруппы); алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, алкоксигруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, морфолинильной группы, пиридильной группы, циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, атома галогена, аминогруппы и гидроксигруппы) и фенильной группы (указанная фенильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, атома галогена, аминогруппы и гидроксигруппы); алканоильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбон