Производные пиразола, лекарственные композиции, содержащие эти производные, их применение в медицине и промежуточные соединения для их получения

Производные пиразола, лекарственные композиции, содержащие эти производные, их применение в медицине и промежуточные соединения для их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным пиразола; к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, которые полезны в качестве лекарственных средств; к содержащим их фармацевтическим композициям; и к промежуточным соединениям для их получения.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным пиразола, обладающим ингибирующей активностью по отношению к SGLT1 человека; к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, которые полезны в качестве средств для предупреждения или лечения заболевания, ассоциированного с гипергликемией, такого как диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, аномальное содержание глюкозы в крови натощак, осложнения при диабете или ожирение; а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные; к их применению в качестве фармацевтических средств; и к промежуточным соединениям для их получения.

Предшествующий уровень техники

Диабет является одним из заболеваний, связанных с образом жизни и развивающихся на фоне изменения пищевых привычек и отсутствия физической нагрузки. Поэтому пациентам с диабетом показана диетотерапия и лечебная гимнастика. Кроме того, если достаточный контроль и продолжительность такой терапии представляют определенные трудности, то одновременно проводят лекарственную терапию. Кроме того, широкомасштабные клинические испытания подтвердили, что для предупреждения диабета и предотвращения развития его осложнений необходимо осуществление строгого и длительного контроля за уровнем сахара в крови у пациента путем проведения соответствующего лечения (см. ссылки 1 и 2). Более того, многие эпидемиологические исследования по нарушенной толерантности к глюкозе и возникновению макроангиопатии показали, что нарушенная толерантность к глюкозе пограничного типа также является фактором риска развития макроангиопатии и диабета. Таким образом, главное усилие необходимо направить на предотвращение гипергликемии после приема пищи (см. ссылку 3).

В последние годы из-за все возрастающего числа пациентов, страдающих диабетом, наблюдается большой прогресс в разработке различных антидиабетических средств. Так, например, для предотвращения гипергликемии после приема пищи используются ингибиторы α-глюкозидазы, которые замедляют гидролиз углеродов и их абсорбцию в тонком кишечнике. Сообщалось также, что акарбоза, один из ингибиторов α-глюкозидазы, обладает действием, предупреждающим развитие диабета или снижающим частоту заболеваний диабетом при ее введении пациентам с нарушенной толерантностью к глюкозе (см. ссылку 4). Однако, поскольку, несмотря на недавно практикующееся изменение состава сахаров в пище, ингибиторы α-гликозидазы не снижают повышенных уровней глюкозы при потреблении моносахарида глюкозы (см. ссылку 5), то необходимо разработать такие средства, которые обладали бы более широким спектром активности, направленной на ингибирование абсорбции углеводов.

При этом известно, что в тонком кишечнике присутствует SGLT1, натрий-зависимый транспортер глюкозы 1, который регулирует абсорбцию углеводов. Также сообщалось, что недостаточная абсорбция глюкозы и галактозы у пациентов приводит к дисфункции, обусловленной врожденными дефектами SGLT1 человека (см. ссылки 6-8). Кроме того, было подтверждено, что SGLT1 участвует в абсорбции глюкозы и галактозы (см. ссылки 9 и 10).

Кроме того, было установлено, что у OLETF-крыс и у крыс с симптомами диабета, индуцированного стрептозотоцином (см. ссылки 11-12), наблюдается увеличение уровня мРНК и белка SGLT1 и ускоряется абсорбция глюкозы. Обычно у пациентов с диабетом повышены гидролиз углеводов и их абсорбция. Так, например, было установлено, что уровни мРНК и белка SGLT1 значительно увеличиваются в тонком кишечнике человека (см. ссылку 13).

Поэтому блокирование активности SGLT1 у человека ингибирует абсорбцию углеводов, таких как глюкоза, в тонком кишечнике, и поэтому может предотвращать повышение уровня сахара в крови. В частности, считается, что замедление абсорбции глюкозы, происходящее в соответствии с вышеуказанным механизмом, является эффективным для нормализации гипергликемии после приема пищи. Кроме того, очевидно, что поскольку увеличение уровня SGLT1 в тонком кишечнике приводит к увеличению абсорбции углеводов, то для предупреждения или лечения диабета крайне необходимо разработать такие лекарственные средства, которые обладали бы сильной ингибирующей активностью по отношению к SGLT1 человека.

Ссылка 1: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med., 1993.9, Vol.329, No.14, p.977-986;

Ссылка 2: UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet, 1998.9, Vol.352, No.9131, p.837-853;

Ссылка 3: MaJcoto, TOMINAGA, Endocrinology&Diabetology, 2001.11, Vol.13, No.5, p.534-542;

Ссылка 4: Jean-Louis Chiasson and 5 persons. Lancet, 2002.6, Vol.359, No.9323, p.2072-2077;

Ссылка 5: Hiroyuki, ODAKA and 3 persons. Journal of Japanese Society of Nutrition and Food Science, 1992, Vol.45, No.1, p.27-31;

Ссылка 6: Tadao, BABA and 1 person. Supplementary volume of Nippon Rinsho, Ryoikibetsu Shokogun, 1998, No.19, p.552-554;

Ссылка 7: Michihiro, KASAHARA and 2 persons, Saishin Igaku, 1996.1, Vol.51, No.1, p.84-90;

Ссылка 8: Tomofusa, TSUCHIYA and 1 person, Nippon Rinsho, 1997.8, Vol.55, No.8, p.2131-2139;

Ссылка 9: Yoshikatsu, KANAI, Kidney and Dialysis, 1998.12, Vol.45, extra edition, p.232-237;

Ссылка 10: E. Turk and 4 persons. Nature, 1991.3, Vol.350, p.354-356;

Ссылка 11: Y. Fujita and 5 persons, Diabetologia, 1998, Vol.41, p.1459-1466;

Ссылка 12: J. Dyer and 5 persons. Biochemical Society Transactions, 1997, Vol.25, p.479S;

Ссылка 13: J. Dyer and 4 persons, American Journal of Physiology, 2002.2, Vol.282, No.2, p.G241-G248.

Описание изобретения

Авторами настоящего изобретения были проведены серьезные исследования, направленные на получение соединений, обладающих ингибирующей активностью по отношению к SGLT1 человека. В результате этих исследований было обнаружено, что некоторые производные пиразола, представленные нижеследующей общей формулой (I), обладают ингибирующей активностью против SGLT1 человека в тонком кишечнике и превосходной ингибирующей активностью, направленной на снижение уровня глюкозы в крови, как будет показано ниже, и этот факт был положен в основу настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым производным пиразола, которые обладают превосходной ингибирующей активностью, направленной на подавление увеличения уровня глюкозы в крови благодаря своему ингибирующему действию на SGLT1 человека и ингибирующему действию на абсорбцию углеводов, таких как глюкоза, в тонком кишечнике; а также к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам; к содержащим их фармацевтическим композициям; к их применению в качестве фармацевтических средств; и к промежуточным соединениям для их получения.

Таким образом, настоящее изобретение относится:

[1] к производному пиразола, представленному общей формулой:

где R¹ представляет собой атом водорода, С_1-6алкильную группу, С_2-6алкенильную группу, гидрокси(С_2-6)алкильную группу, С_3-7циклоалкильную группу, С_3-7циклоалкил-замещенную (С_1-6)алкильную группу, арильную группу, которая может иметь одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, С_1-6алкильной группы и С_1-6алкоксигруппы; или арил(С_1-6)алкильную группу, которая может иметь на кольце одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, С_1-6алкильной группы и С_1-6алкоксигруппы;

один из Q и Т представляет собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

в то время как другой представляет собой С_1-6алкильную группу, галоген(С_1-6)алкильную группу, С_1-6алкокси-замещенную (С_1-6)алкильную группу или С_3-7циклоалкильную группу;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, С_1-6алкильную группу, С_1-6алкоксигруппу, С_1-6алкилтиогруппу, галоген(С_1-6)алкильную группу, галоген(С_1-6алкокси)группу, С_1-6алкокси-замещенную С_1-6алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил-замещенную С_2-6алкоксигруппу или группу общей формулы: -А-R⁸, где А представляет собой простую связь, атом кислорода, метиленовую группу, этиленовую группу, -ОСН₂ или -СН₂О-; и R⁸ представляет собой С_3-7циклоалкильную группу, С_2-6гетероциклоакильную группу, арильную группу, которая может иметь одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, С_1-6алкильной группы, С_1-6алкоксигруппы, С_2-6алкенилоксигруппы, галоген(С_1-6)алкильной группы, гидрокси(С_1-6)алкильной группы, карбоксигруппы, С_2-7алкоксикарбонильной группы, цианогруппы и нитрогруппы, или гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена и С_1-6алкильной группы;

Х представляет собой простую связь, атом кислорода или атом серы;

Y представляет собой простую связь, С_1-6алкиленовую группу или С_2-6алкениленовую группу, при условии, что если Y представляет собой простую связь, то Х также представляет собой простую связь;

Z представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу;

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, которая может иметь одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из нижеследующей группы заместителей (i), либо R⁴ и R⁵ вместе связаны со смежным атомом азота с образованием циклической С_2-6аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-6алкильной группы и гидрокси(С_1-6)алкильной группы;

R³, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6алкильную группу или С_1-6алкоксигруппу; и

группа заместителей (i) состоит из гидроксигруппы, аминогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)аминогруппы, моно- или ди[гидрокси(С_1-6алкил)]аминогруппы, уреидогруппы, сульфамидной группы, моно- или ди(С_1-6алкил)уреидогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)сульфамидной группы, С_2-7ациламиногруппы, С_1-6алкилсульфониламиногруппы, группы общей формулы -CON(R⁹)R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, которая может иметь одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)аминогруппы, моно- или ди[гидрокси(С_1-6алкил)]аминогруппы, уреидогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)уреидогруппы, С_2-7ациламиногруппы, С_1-6алкилсульфониламиногруппы и карбамоильной группы, либо R⁹ и R¹⁰ вместе связаны со смежным атомом азота с образованием циклической С_2-6аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-6алкильной группы и гидрокси(С_1-6)алкильной группы, С_3-7циклоалкильной группы, С_2-6гетероциклоалкильной группы, арильной группы, которая может иметь одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, С_1-6алкильной группы и С_1-6алкоксигруппы, гетероарильной группы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена и С_1-6алкильной группы, циклической С_2-6аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-6алкильной группы и гидрокси(С_1-6)алкильной группы, и циклической ароматической С_1-4аминогруппы, которая может иметь С_1-6алкильную группу в качестве заместителя, или к его фармацевтически приемлемой соли;

[2] к производному пиразола, описанному в вышеуказанном пункте [1], где Y представляет собой С_1-6алкиленовую группу или С_2-6алкениленовую группу; один из R⁴ и R⁵ представляет собой С_1-6алкильную группу, которая имеет одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из нижеследующей группы заместителей (i), другой представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, которая может иметь одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из нижеследующей группы заместителей (i); и группа заместителей (i) состоит из гидроксигруппы, аминогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)аминогруппы, моно- или ди[гидрокси(С_1-6алкил)]аминогруппы, уреидогруппы, сульфамидной группы, моно- или ди(С_1-6алкил)уреидогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)сульфамидной группы, С_2-7ациламиногруппы, С_1-6алкилсульфониламиногруппы, группы общей формулы: -CON(R⁹)R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, которая может иметь одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)аминогруппы, моно- или ди[гидрокси(С_1-6алкил)]аминогруппы, уреидогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)уреидогруппы, С_2-7ацилаламиногруппы, С_1-6алкилсульфониламиногруппы и карбамоильной группы, либо R⁹ и R¹⁰ вместе связаны со смежным атомом азота с образованием циклической С_2-6аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-6алкильной группы и гидрокси(С_1-6)алкильной группы; С_3-7циклоалкильной группы, С_2-6гетероциклоалкильной группы, арильной группы, которая может иметь одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, С_1-6алкильной группы и С_1-6алкоксигруппы, гетероарильной группы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена и С_1-6алкильной группы, циклической С_2-6аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-6алкильной группы и гидрокси(С_1-6)алкильной группы, и циклической ароматической С_1-4аминогруппы, которая может иметь С_1-6алкильную группу в качестве заместителя, или к его фармацевтически приемлемой соли;

[3] к производному пиразола, описанному в вышеуказанном пункте [2], где один из R⁴ и R⁵ представляет собой С_1-6алкильную группу, которая имеет заместитель, выбранный из нижеследующей группы заместителей (iA), другой представляет собой атом водорода; и группа заместителей (iA) является группой общей формулы: -CON(R^9А)R^10А, где R^9А и R^10А вместе связаны со смежным атомом азота с образованием циклической С_2-6аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-6алкильной группы и гидрокси(С_1-6)алкильной группы; или к его фармацевтически приемлемой соли;

[4] к производному пиразола, описанному в любом из вышеуказанных пунктов [1]-[3], где Х представляет собой простую связь, и Y представляет собой триметиленовую группу или 1-пропениленовую группу, или к его фармацевтически приемлемой соли;

[5] к производному пиразола, описанному в любом из вышеуказанных пунктов [1]-[3], где Х представляет собой атом кислорода, и Y представляет собой этиленовую группу или триметиленовую группу, или к его фармацевтически приемлемой соли;

[6] к производному пиразола, описанному в вышеуказанном пункте [1], где Х представляет собой простую связь; Y представляет собой простую связь; один из R⁴ и R⁵ представляет собой С_1-6алкильную группу, которая имеет одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из нижеследующей группы заместителей (iB), другой представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, которая может иметь одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из нижеследующей группы заместителей (iB); группа заместителей (iB) состоит из уреидогруппы, сульфамидной группы, моно- или ди(С_1-6алкил)уреидогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)сульфамидной группы, С_1-6алкилсульфониламиногруппы, группы общей формулы: -CON(R^9В)R^10В, где один из R^9В и R^10В представляет собой С_1-6алкильную группу, которая имеет одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)аминогруппы, моно- или ди[гидрокси(С_1-6алкил)]аминогруппы, уреидогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)уреидогруппы, С_2-7ациламиногруппы, С_1-6алкилсульфониламиногруппы и карбамоильной группы, другой представляет собой атом водорода, С_1-6алкильную группу, которая может иметь одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)аминогруппы, моно- или ди[гидрокси(С_1-6алкил)]аминогруппы, уреидогруппы, моно- или ди(С_1-6алкил)уреидогруппы, С_2-7ациламиногруппы, С_1-6алкилсульфониламиногруппы и карбамоильной группы; либо R⁹ и R¹⁰ вместе связаны со смежным атомом азота с образованием циклической С_2-6аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-6алкильной группы и гидрокси(С_1-6)алкильной группы; С_3-7циклоалкильной группы, С_2-6гетероциклоалкильной группы, арильной группы, которая может иметь одинаковые или различные 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, С_1-6алкильной группы и С_1-6алкоксигруппы, гетероарильной группы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена и С_1-6алкильной группы, циклической С_2-6аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-6алкильной группы и гидрокси(С_1-6)алкильной группы, и циклической ароматической С_1-4аминогруппы, которая может иметь С_1-6алкильную группу в качестве заместителя, или к его фармацевтически приемлемой соли;

[7] к производному пиразола, описанному в любом одном из вышеуказанных пунктов [1]-[6], где R¹ представляет собой атом водорода или гидрокси(С_2-6)алкильную группу; Т означает группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

Q представляет собой С_1-6алкильную группу или галоген(С_1-6)алкильную группу, и R³, R⁶ и R⁷ представляют собой атом водорода; или к его фармацевтически приемлемой соли;

[8] к производному пиразола, описанному в любом одном из вышеуказанных пунктов [1]-[6], где один из Q и Т означает группу, представленную формулой:

и другой представляет собой С_1-6алкильную группу, галоген(С_1-6)алкильную группу, С_1-6алкокси-замещенную (С_1-6)алкильную группу или С_3-7циклоалкильную группу, или к его фармацевтически приемлемой соли;

[9] к производному пиразола, описанному в вышеуказанных пунктах [7] или [8], где Т означает группу, представленную формулой:

или к его фармацевтически приемлемой соли;

[10] к производному пиразола, описанному в вышеуказанных пунктах [7] или [9], где Q представляет собой изопропильную группу, или к его фармацевтически приемлемой соли;

[11] к пролекарству производного пиразола, описанного в любом из вышеуказанных пунктов [1]-[10]; или к его фармацевтически приемлемой соли;

[12] к пролекарству, описанному в вышеуказанном пункте [11], где Т означает группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

где гидроксигруппа в положении 4 замещена глюкопиранозильной группой или галактопиранозильной группой, или гидроксигруппа в положении 6 замещена глюкопиранозильной группой, галактопиранозильной группой, С_2-7ацильной группой, С_1-6алкокси-замещенной (С_2-7)ацильной группой, С_2-7алкоксикарбонил-замещенной (С_2-7)ацильной группой, С_2-7алкоксикарбонильной группой, арил(С_2-7)алкоксикарбонильной группой или С_1-6алкокси-замещенной (С_2-7)алкоксикарбонильной группой;

[13] к производному пиразола, описанному в вышеуказанном пункте [1], которое представляет собой соединение, выбранное из следующей группы, включающей:

4-[(4-{3-[1-карбамоил-1-(метил)этилкарбамоил]пропил}-2-метилфенил)метил]-3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1Н-пиразол;

3-(β-D-галактопиранозилокси)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1-(метил)этилкарбамоил]пропил}фенил)метил]-5-изопропил-1Н-пиразол;

3-(β-D-галактопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[2-(диметиламино)этилкарбамоил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропил)фенил]метил}-1Н-пиразол;

4-[(4-{3-[1-(2-аминоэтилкарбамоил)-1-(метил)этилкарбамоил]пропил}фенил)метил]-3-(β-D-галактопиранозилокси)-5-изопропил-1Н-пиразол;

3-(β-D-галактопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропил)фенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1-(метил)этилкарбамоил]пропил}-2-метилфенил)метил]-5-изопропил-1Н-пиразол;

3-(β-D-галактопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропил)фенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-галактопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(4-изопропилпиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропил)фенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-{3-[(S)-2-гидрокси-1-(метил)этилкарбамоил]пропил}фенил)метил]-5-изопропил-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-{(1Е)-3-[(S)-2-гидрокси-1-(метил)этилкарбамоил]проп-1-енил}фенил)метил]-5-изопропил-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(2-{1-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}этокси)-2-метилфенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-{2-[2-гидрокси-1,1-ди(метил)этилкарбамоил]этокси}-2-метилфенил)метил]-5-изопропил-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-{2-[1-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1-(метил)этилкарбамоил]этокси}-2-метилфенил)метил]-5-изопропил-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(2-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}этокси)-2-метилфенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропил)-2-метилфенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропокси)-2-метилфенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1-(метил)этилкарбамоил]пропокси}-2-метилфенил)метил]-5-изопропил-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропокси)-2-метилфенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-галактопиранозилокси)-1-(3-гидроксипропил)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропил)фенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-галактопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропокси)-2-метилфенил]метил}-1Н-пиразол;

4-{[2-фтор-4-(3-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропил)фенил]метил}-3-(β-D-галактопиранозилокси)-5-изопропил-1Н-пиразол;

4-{[2-хлор-4-(3-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропил)фенил]метил}-3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1Н-пиразол; и их фармацевтически приемлемые соли;

[14] к производному пиразола, описанному в вышеуказанном пункте [13], которое представляет собой соединение, выбранное из следующей группы, включающей:

3-(β-D-галактопиранозилокси)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1-(метил)этилкарбамоил]пропил}фенил)метил]-5-изопропил-1Н-пиразол;

3-(β-D-галактопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропил)фенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1-(метил)этилкарбамоил]пропил}-2-метилфенил)метил]-5-изопропил-1Н-пиразол;

3-(β-D-галактопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропил)фенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(2-{1-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}этокси)-2-метилфенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-{2-[1-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1-(метил)этилкарбамоил]этокси}-2-метилфенил)метил]-5-изопропил-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(2-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}этокси)-2-метилфенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропил)-2-метилфенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропокси)-2-метилфенил]метил}-1Н-пиразол;

3-(β-D-галактопиранозилокси)-5-изопропил-4-{[4-(3-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропокси)-2-метилфенил]метил}-1Н-пиразол;

4-{[2-фтор-4-(3-{1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1-(метил)этилкарбамоил}пропил)фенил]метил}-3-(β-D-галактопиранозилокси)-5-изопропил-1Н-пиразол; и

их фармацевтически приемлемые соли;

[15] к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента производное пиразола, описанное в одном из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

[16] к ингибитору SGLT1 человека, содержащему в качестве активного ингредиента производное пиразола, описанное в одном из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

[17] к средству для ингибирования гипергликемии, возникающей после приема пищи, содержащему в качестве активного ингредиента производное пиразола, описанное в одном из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

[18] к средству для предупреждения или лечения заболевания, ассоциированного с гипергликемией, содержащему в качестве активного ингредиента производное пиразола, описанное в одном из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

[19] к средству для предупреждения или лечения заболевания, описанного в вышеуказанном пункте [18], где указанным заболеванием, ассоциированным с гипергликемией, является заболевание, выбранное из группы, состоящей из диабета, нарушенной толерантности к глюкозе, осложнений диабета, ожирения, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, нарушения липидного метаболизма, атеросклероза, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, отеков, гиперурикемии и подагры;

[20] к средству для ингибирования прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе или для нормализации аномального содержания глюкозы в крови натощак, приводящего к диабету у индивидуума, содержащему в качестве активного ингредиента производное пиразола, описанное в одном из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

[21] к средству для предупреждения или лечения заболевания, ассоциированного с увеличением уровня галактозы в крови, содержащему в качестве активного ингредиента производное пиразола, описанное в одном из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

[22] к средству для предупреждения или лечения заболевания, описанного в вышеуказанном пункте [21], где указанным заболеванием, ассоциированным с увеличением уровня галактозы в крови, является галактоземия;

[23] к фармацевтической композиции, описанной в вышеуказанном пункте [15], где дозированной лекарственной формой является композиция с пролонгированным высвобождением;

[24] к средству, описанному в любом из вышеуказанных пунктов [16]-[22], где дозированной формой является композиция с пролонгированным высвобождением;

[25] к способу предупреждения или лечения заболевания, ассоциированного с гипергликемией, включающему введение эффективного количества производного пиразола, описанного в любом из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;

[26] к способу ингибирования прогрессирования у индивидуума нарушения толерантности к глюкозе, приводящего к диабету, включающему введение эффективного количества производного пиразола, описанного в одном из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;

[27] к применению производного пиразола, описанного в любом из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для изготовления фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболевания, ассоциированного с гипергликемией;

[28] к применению производного пиразола, описанного в любом из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для изготовления фармацевтической композиции для ингибирования прогрессирования у индивидуума нарушенной толерантности к глюкозе, приводящей к диабету;

[29] к фармацевтической комбинации, содержащей (А) производное пиразола, описанное в любом из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, и (В), по крайней мере, один компонент, выбранный из группы, состоящий из усилителя чувствительности к инсулину, ингибитора абсорбции глюкозы, бигуанида, стимулятора секреции инсулина, ингибитора SGLT2, инсулина или его аналога, антагониста рецептора глюкагона, стимулятора киназы инсулинового рецептора, ингибитора трипептидилпептидазы II, ингибитора дипептидилпептидазы IV, ингибитора протеин-тирозин-фосфатазы 1В, ингибитора гликоген-фосфорилазы, ингибитора глюкозо-6-фосфатазы, ингибитора фруктозо-бифосфатазы, ингибитора пируват-дегидрогеназы, ингибитора глюконеогенеза в печени, D-хироинозита, ингибитора киназы-3 гликоген-синтазы, глюкагон-подобного пептида-1, аналога глюкагон-подобного пептида-1, агониста глюкагон-подобного пептида-1, амилина, аналога амилина, агониста амилина, ингибитора альдозоредуктазы, ингибитора образования конечных продуктов при высоком уровне гипергликемии, ингибитора протеинкиназы С, антагониста рецептора γ-аминомасляной кислоты, антагониста натриевых каналов, ингибитора фактора транскрипции NF-kB, ингибитора липид-пероксидазы, ингибитора дипептидазы N-ацетилированной-α-кислоты, инсулиноподобного фактора роста-I, тромбоцитарного фактора роста, аналога тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста, фактора роста нервной ткани, производного карнитина, уридина, 5-гидрокси-1-метилгидантоина, EGB-761, бимокломола, сулодексида, Y-128, антидиарейного средства, катартического средства, ингибитора гидроксиметилглутарил-кофермент-А-редуктазы, производного фибриновой кислоты, агониста β₃-адренорецептора, ингибитора ацил-кофермент-А-холестеролацилтрансферазы, пробкола, агониста рецептора тиреоидного гормона, ингибитора абсорбции холестерина, ингибитора липазы, ингибитора микросомального переноса белка триглицеридов, ингибитора липоскигеназы, ингибитора карнитин-пальмитоил-трансферазы, ингибитора сквален-синтазы, стимулятора рецептора липопротеина низкой плотности, производного никотиновой кислоты, секвестранта желчной кислоты, ингибитора ко-транспортера натрия/желчной кислоты, ингибитора переноса белка сложного эфира холестерина, агента для подавления аппетита, ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента, ингибитора нейтральной эндопептидазы, антагониста рецептора ангиотензина II, ингибитора эндотелин-конвертирующего фермента, антагониста рецептора эндотелина, диуретика, антагониста кальция, антигипертензивного сосудорасширяющего агента, блокатора симпатического ствола, антигипертензивного агента центрального действия, агониста α₂-адренорецептора, антитромбоцитарного агента, ингибитора синтеза мочевой кислоты, средства, способствующего выведению мочевой кислоты, и средства для защелачивания мочи;

[30] к способу предупреждения или лечения заболевания, ассоциированного с гипергликемией, включающему введение эффективного количества (А) производного пиразола, описанного в любом одном из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства; и (В), по крайней мере, одного компонента, выбранного из группы, состоящий из усилителя чувствительности к инсулину, ингибитора абсорбции глюкозы, бигуанида, стимулятора секреции инсулина, ингибитора SGLT2, инсулина или его аналога, антагониста рецептора глюкагона, стимулятора киназы инсулинового рецептора, ингибитора трипептидилпептидазы II, ингибитора дипептидилпептидазы IV, ингибитора протеин-тирозин-фосфатазы 1В, ингибитора гликоген-фосфорилазы, ингибитора глюкозо-6-фосфатазы, ингибитора фруктозо-бифосфатазы, ингибитора пируват-дегидрогеназы, ингибитора глюконеогенеза в печени, D-хироинозита, ингибитора киназы-3 гликоген-синтазы, глюкагон-подобного пептида-1, аналога глюкагон-подобного пептида-1, агониста глюкагон-подобного пептида-1, амилина, аналога амилина, агониста амилина, ингибитора альдозоредуктазы, ингибитора образования конечных продуктов при значительной гипергликемии, ингибитора протеинкиназы С, антагониста рецептора γ-аминомасляной кислоты, антагониста натриевых каналов, ингибитора фактора транскрипции NF-kB, ингибитора липид-пероксидазы, ингибитора дипептидазы N-ацетилированной-α-кислоты, инсулиноподобного фактора роста-I, тромбоцитарного фактора роста, аналога тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста, фактора роста нервной ткани, производного карнитина, уридина, 5-гидрокси-1-метилгидантоина, EGB-761, бимокломола, сулодексида, Y-128, антидиарейного средства, катартического средства, ингибитора гидроксиметилглутарил-кофермент-А-редуктазы, производного фибриновой кислоты, агониста β₃-адренорецептора, ингибитора ацил-кофермент-А-холестеролацилтрансферазы, пробкола, агониста рецептора тиреоидного гормона, ингибитора абсорбции холестерина, ингибитора липазы, ингибитора микросомального переноса белка триглицеридов, ингибитора липоскигеназы, ингибитора карнитин-пальмитоил-трансферазы, ингибитора сквален-синтазы, стимулятора рецептора липопротеина низкой плотности, производного никотиновой кислоты, секвестранта желчной кислоты, ингибитора ко-транспортера натрия/желчной кислоты, ингибитора переноса белка сложного эфира холестерина, агента для подавления аппетита, ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента, ингибитора нейтральной эндопептидазы, антагониста рецептора ангиотензина II, ингибитора эндотелин-конвертирующего фермента, антагониста рецептора эндотелина, диуретика, антагониста кальция, антигипертензивного сосудорасширяющего агента, блокатора симпатического ствола, антигипертензивного агента центрального действия, агониста α₂-адренорецептора, антитромбоцитарного агента, ингибитора синтеза мочевой кислоты, средства, способствующего выведению мочевой кислоты, и средства для защелачивания мочи;

[31] к способу ингибирования прогрессирования у индивидуума нарушенной толерантности к глюкозе, приводящей к диабету, включающему введение эффективного количества (А) производного пиразола, описанного в любом одном из вышеуказанных пунктов [1]-[14], его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства; и (В), по крайней мере, одного компонента, выбранного из группы, состоящий из усилителя чувствительности к инсулину, ингибитора абсорбции глюкозы, бигуанида, стимулятора секреции инсулина, ингибитора SGLT2, инсулина или его аналога, антагониста рецептора глюкагона, стимулятора киназы инсулинового рецептора, ингибитора трипептидилпептидазы II, ингибитора дипептидилпептидазы IV, ингибитора протеин-тирозин-фосфатазы 1В, ингибитора гликоген-фосфорилазы, ингибитора глюкозо-6-фосфатазы, ингибитора фруктозо-бифосфатазы, ингибитора пируват-дегидрогеназы, ингибитора глюконеогенеза в печени, D-хироинозита, ингибитора киназы-3 гликоген-синтазы, глюкагон-подобного пептида-1, аналога глюкагон-подобного пептида-1, агониста глюкагон-подобного пептида-1, амилина, аналога амилина, агониста амилина, ингибитора альдозоредуктазы, ингибитора образования конечных продуктов при значительной гипергликемии, ингибитора проте