Твердый препарат

Твердый препарат

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к твердому препарату (твердому лекарственному средству), содержащему сенсибилизатор инсулина и активный ингредиент (за исключением сенсибилизаторов инсулина), который пригоден для использования в качестве лекарственного средства для лечения диабета и подобных заболеваний.

Уровень техники

В научных публикациях описаны нижеследующие препараты, содержащие сенсибилизатор инсулина, такой как тиазолидиндион и тому подобные, и активный ингредиент (за исключением сенсибилизаторов инсулина).

1. Фармацевтическое средство, содержащее сенсибилизатор инсулина в сочетании по крайней мере с одним веществом, выбираемым из группы, включающей ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, соединение статина, ингибитор скваленсинтетазы, соединение фибрата, усилитель катаболизма LDL и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ЕР 749751А).

2. Фармацевтическая композиция, содержащая сенсибилизатор инсулина, бигуанид в качестве антигликемического средства и фармацевтически приемлемый носитель (WO 98/57634, US 2002/0004515 A).

3. Фармацевтическая композиция, содержащая тиазолидиндион, гидрохлорид метформина и фармацевтически приемлемый носитель, в которой тиазолидиндион находится на поверхности гидрохлорида метформина (WO 01/35940).

4. Фармацевтическая композиция, содержащая тиазолидиндион, гидрохлорид метформина и фармацевтически приемлемый носитель, в которой тиазолидиндион и гидрохлорид метформина диспергированы в отдельных фармацевтически приемлемых носителях (WO 01/35941).

5. Препарат с ядром, включающий (а) первый слой, содержащий гидрохлорид пиоглитазона или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и (b) ядро, содержащее бигуанид в качестве активного ингредиента, причем по крайней мере часть ядра окружена указанным первым слоем (WO 01/82875).

6. Композиция для лечения диабета, содержащая сенсибилизатор инсулина и антидиабетическое средство (патент США №6153632, WO 02/04024).

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к твердому лекарственному средству, содержащему сенсибилизатор инсулина и активный ингредиент (за исключением сенсибилизаторов инсулина), которое пригодно для использования в качестве лекарственного средства для лечения диабета и подобных заболеваний и обладает улучшенными характеристиками, такими как однородность и растворимость сенсибилизатора инсулина и активного ингредиента (за исключением сенсибилизаторов инсулина), твердость лекарственного средства и тому подобные.

Авторы настоящего изобретения установили, что твердое лекарственное средство, обладающее лучшей однородностью сенсибилизатора инсулина и твердостью, можно получить путем однородного диспергирования сенсибилизатора инсулина и активного ингредиента (за исключением сенсибилизаторов инсулина) в вышеуказанном твердом лекарственном средстве. Авторы настоящего изобретения провели дальнейшие исследования на основании сделанного открытия, в результате чего было создано настоящее изобретение.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является:

1) твердое лекарственное средство, имеющее фазу, в которой однородно диспергированы сенсибилизатор инсулина и активный ингредиент (за исключением сенсибилизаторов инсулина), и характеризующееся твердостью, равной 100-400 Н;

2) твердое лекарственное средство по вышеуказанному п.1, в котором активный ингредиент является бигуанидом;

3) твердое лекарственное средство по вышеуказанному п.2, в котором бигуанид является гидрохлоридом метформина;

4) твердое лекарственное средство, имеющее фазу, в которой однородно диспергированы сенсибилизатор инсулина и активный ингредиент (за исключением сенсибилизаторов инсулина), и характеризующееся соотношением среднего размера частиц активного ингредиента и сенсибилизатора инсулина, равным от 0,5:1 до 15:1;

5) твердое лекарственное средство по вышеуказанному п.4, в котором активный ингредиент является бигуанидом;

6) твердое лекарственное средство по вышеуказанному п.5, в котором бигуанид является гидрохлоридом метформина;

7) твердое лекарственное средство, имеющее фазу, в которой однородно диспергированы сенсибилизатор инсулина и активный ингредиент (за исключением сенсибилизаторов инсулина), и характеризующееся коэффициентом вариации содержания сенсибилизатора инсулина, не превышающим 6%;

8) твердое лекарственное средство по вышеуказанному п.1, в котором активный ингредиент является бигуанидом;

9) твердое лекарственное средство по вышеуказанному п.8, в котором бигуанид является гидрохлоридом метформина;

10) твердое лекарственное средство, имеющее фазу, в которой однородно диспергированы сенсибилизатор инсулина и активный ингредиент (за исключением сенсибилизаторов инсулина), и характеризующееся элюированием не менее 70% сенсибилизатора инсулина через 30 минут при выполнении испытания на растворимость лопастным методом (Paddle Method) при 37°С со скоростью вращения 50 об/мин с использованием буфера, содержащего хлористоводородную кислоту и хлорид калия (рН 2,0), в качестве испытуемого раствора;

11) твердое лекарственное средство по вышеуказанному п.10, в котором активный ингредиент является бигуанидом;

12) твердое лекарственное средство по вышеуказанному п.11, в котором бигуанид является гидрохлоридом метформина;

13) твердое лекарственное средство, имеющее фазу, в которой однородно диспергированы гидрохлорид пиоглитазона и гидрохлорид метформина, и характеризующееся соотношением среднего размера частиц гидрохлорида метформина и гидрохлорида пиоглитазона, равным от 0,5:1 до 15:1;

14) твердое лекарственное средство по вышеуказанному п.13, имеющий пленочное покрытие; и тому подобные.

Сенсибилизатор инсулина, используемый в настоящем изобретении, может быть любым фармацевтическим средством, если он восстанавливает нарушенную функцию рецептора инсулина и снижает инсулинорезистентность. В качестве типичных примеров сенсибилизатора инсулина можно привести нижеследующие соединения и их соли:

5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (общепринятое название: пиоглитазон);

5-[[4-[2-(метил-2-пиридиниламино)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (общепринятое название: розиглитазон);

5-[[6-(2-фторбензилокси)-2-нафтил]метил]-2,4-тиазолидиндион (общепринятое название: нетоглитазон);

5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-[4-(трифтор-метил)бензил]бензамид (KRP-297);

4-[4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензил]-изоксазолидин-3,5-дион (JTT-501);

FK-614; тезаглитазар (AZ-242); рагаглитазар (NN-622); BMS-298585; ONO-5816; CS-011; BM-13-1258; LM-4156; МВХ-102; LY-519818; MX-6054; LY-510929; и

(Е)-4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилоксимино]-4-фенилмасляная кислота.

В качестве солей вышеуказанных соединений можно привести фармакологически приемлемые соли, такие как соли с неорганическим основанием, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой, соли с основной или кислой аминокислотой и тому подобные.

Предпочтительными примерами солей с неорганическим основанием являются, например, соли с щелочными металлами (такими как натрий, калий и тому подобные), щелочно-земельными металлами (такими как кальций, магний и тому подобные), алюминием, аммонием и тому подобные.

Предпочтительными примерами солей с органическим основанием являются, например, соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N-дибензилэтилендиамином и тому подобные.

Предпочтительными примерами солей с неорганической кислотой являются, например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобные.

Предпочтительными примерами солей с органической кислотой являются, например, соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобные.

Предпочтительными примерами солей с основной аминокислотой являются, например, соли с аргинином, лизином, орнитином и тому подобные, и предпочтительными примерами солей с кислой аминокислотой являются, например, соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и тому подобные.

Сенсибилизатор инсулина предпочтительно является гидрохлоридом пиоглитазона, малеатом розиглитазона и тому подобным и, особенно предпочтительно, гидрохлоридом пиоглитазона.

В настоящем изобретении можно использовать сенсибилизаторы инсулина двух или более типов в требуемом соотношении.

Средний размер частиц сенсибилизатора инсулина предпочтительно составляет 1-100 мкм, более предпочтительно 1-70 мкм. В частности, когда сенсибилизатором инсулина является гидрохлорид пиоглитазона, средний размер частиц гидрохлорида пиоглитазона предпочтительно равен 1-25 мкм, более предпочтительно 2-21 мкм. При использовании гидрохлорида пиоглитазона со средним размером частиц от 2 до 10 мкм можно получить твердый препарат, характеризующийся лучшей растворимостью гидрохлорида пиоглитазона.

Вышеуказанный предпочтительный средний размер частиц относится к сенсибилизатору инсулина, используемому в качестве исходного вещества (включая тонко измельченный продукт, полученный путем измельчения, смешанный тонко измельченный продукт, полученный путем измельчения вместе с наполнителем, и тому подобные, используемые в процессе получения твердого препарата) для получения твердого препарата по настоящему изобретению. Другими словами, средний размер частиц сенсибилизатора инсулина может изменяться в результате его коагуляции в процессе получения твердого препарата по настоящему изобретению или во время хранения твердого препарата после его получения.

В настоящем описании изобретения термин "средний размер частиц" означает такой размер частиц, при котором крупные частицы отличаются от мелких гранул на 50% по массовому распределению или распределению плотности. Средний размер частиц можно измерить, например, при помощи известного измерительного устройства, такого как лазерное дифракционное устройство распределения частиц по размерам (например, HELOS&RODOS (торговое название устройства компании SYMPATEC GmbH) и тому подобные.

В качестве сенсибилизатора инсулина с вышеуказанным средним размером частиц можно использовать, например, коммерчески доступный продукт. Кроме того, при необходимости сенсибилизатор инсулина с требуемым средним размером частиц можно также получить путем измельчения сенсибилизатора инсулина, имеющего частицы с крупным средним размером, вместе с наполнителем, таким как микрокристаллическая целлюлоза и тому подобные. Измельчение производят известным методом с использованием, например, режущей мельницы, молотковой мельницы, струйной мельницы и тому подобных.

В частности, когда для получения твердого препарата используют сенсибилизатор инсулина, характеризующийся слабой силой связи и сравнительно большим средним размером частиц, достаточную твердость препарата может обеспечить применение большого количества добавок, таких как связующее вещество и тому подобные. Однако при уменьшении среднего размера частиц сенсибилизатора инсулина не нужно использовать большое количество добавок, таких как связующее вещество, что позволяет увеличить содержание лекарственного средства в твердом препарате.

Что касается сенсибилизатора инсулина с требуемым средним размером частиц, то диспергируемость таких частиц предпочтительно такова, что "частицы размером не более 0,1 мкм составляют не более 10% от общего количества, и частицы размером не менее 1000 мкм составляют не более 10% от общего количества".

В качестве активного ингредиента (за исключением сенсибилизаторов инсулина), предназначенного для использования в настоящем изобретении, можно привести противодиабетические лекарственные средства, лекарственные средства, используемые при осложнениях, вызываемых диабетом, лекарственные средства при гиперлипидемии, гипотензивные средства, средства от ожирения, мочегонные средства, антитромботические средства и тому подобные. Указанные активные ингредиенты могут быть низкомолекулярным соединением, высокомолекулярным соединением, полипептидом или антителом, вакциной и тому подобным. Активный ингредиент может представлять собой смесь компонентов двух типов или более в требуемом соотношении.

Примеры противодиабетических лекарственных средств включают инсулиновые препараты (например, препараты животного инсулина, выделенного из поджелудочной железы крупного рогатого скота, свиньи; препараты человеческого инсулина, синтезированные методами рекомбинантных ДНК с использованием Escherichia coli или дрожжей; цинк-инсулин; протамин-цинк-инсулин; фрагменты или производные инсулина (например, INS-1 и т.д.) и тому подобные, ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат и т.д.), бигуанид (например, фенформин, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат и т.д.), стимуляторы секреции инсулина [сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол и т.д.), репаглинид, натеглинид, митиглинид или их гидрат кальциевой соли, GLP-1 и т.д.], ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, NVP-DPP-278, РТ-100, NVP-DDP-728, LAF237 и т.д.), β3-агонисты (например, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 и т.д.), агонисты амилина (например, прамлинтид и т.д.), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадиевая кислота и т.д.), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона и т.д.) и ингибиторы SGLUT (котранспортера натрий-глюкозы) (например, Т-1095 и т.д.).

Примеры лекарственных средств, используемых при осложнениях, вызываемых диабетом, включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат (SNK-860), СТ-112 и т.д.), нейротрофические факторы (например, NGF, NT-3, BDNF и т.д.), промоторы продуцирования и секреции нейротрофина [например, промоторы продуцирования и секреции нейротрофина, описанные в WO 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-(3-(2-метилфенокси)пропил)-оксазол и тому подобные)], ингибиторы РКС (например, LY-333531 и т.д.), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, пиратоксантин, бромид N-фенацилтиазолия (ALT766), ЕХО-226 и т.д.), поглотители активного кислорода (например, тиоктовая кислота и т.д.) и церебральные сосудорасширяющие средства (например, тиаприд, мексилетин и т.д.).

Примеры лекарственных средств при гиперлипидемии включают ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, липантил, церивастатин, итавастатин, ZD-4522 или их соли (например, натриевые соли, кальциевые соли и т.д.) и т.д.), соединения фибратов (например, безафибрат, беклофибрат, бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибриновая кислота, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат и т.д.), ингибиторы скваленсинтазы (например, соединения, описанные в WO 97/10224 (например, 1-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензооксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота и т.д.), ингибиторы АСАТ (например, авасимиб, эфлуцимиб и т.д.), анионообменные смолы (например, колестирамин и т.д.), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол и т.д.), этиликосапентат, растительные стеролы (например, соевый стерол, γ-оризанол и т.д.) и тому подобные.

Примеры гипотензивных средств включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и т.д.), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартанцилексетил, лосартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан и т.д.), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, никардипин, амлодипин, эфонидипин и т.д.), средства, открывающие калиевые каналы (например, левкромакалим, L-27152, AL 0671, NIP-121 и т.д.), клонидин и тому подобные.

Примеры средств от ожирения включают средства от ожирения, воздействующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс и т.д.), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат и т.д.), β3-агонисты, например, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 и т.д.), пептидные средства, снижающие аппетит (например, лептин, CNTF (цилиарный нейротрофический фактор) и т.д.), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, FPL-15849 и т.д.) и тому подобные.

Примеры мочегонных средств включают производные ксантина (например, салицилат натрия и теобромин, салицилат кальция и теобромин и т.д.), тиазидные препараты (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутиазид, политиазид, метиклотиазид и т.д.), антиальдостероновые препараты (например, спиронолактон, триамтерен и т.д.), ингибиторы карбонатдегидратазы (например, ацетазоламид и т.д.), хлорбензолсульфонамидные препараты (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид и т.д.), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид, фуросемид и тому подобные.

Примеры антитромботических средств включают гепарин (например, гепарин-натрий, гепарин-кальций, дальтепарин-натрий и т.д.), варфарин (например, варфарин-калий и т.д.), антитромбинные средства (например, арагатробан и т.д.), тромболитические средства (например, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза и т.д.), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклопидина, цилостазол, этиликосапентат, берапрост-натрий, гидрохлорид сарпогрелата и т.д.) и тому подобные.

Активный ингредиент (за исключением сенсибилизаторов инсулина), предназначенный для использования в настоящем изобретении, предпочтительно является лекарственным средством от диабета, более предпочтительно бигуанидом и сульфонилмочевиной, особенно предпочтительно метформином или его солью (предпочтительно гидрохлоридом метформина).

Средний размер частиц активного ингредиента (за исключением сенсибилизаторов инсулина) предпочтительно равен 0,5-1000 мкм, более предпочтительно 1-200 мкм. В частности, когда активный ингредиент является бигуанидом (предпочтительно гидрохлоридом метформина), средний размер частиц бигуанида (предпочтительно гидрохлорида метформина) предпочтительно равен 10-100 мкм, более предпочтительно 10-80 мкм.

Вышеуказанный предпочтительный средний размер частиц относится к активному ингредиенту (за исключением сенсибилизаторов инсулина), используемому в качестве исходного вещества (включая тонко измельченный продукт, полученный путем измельчения, смешанный тонко измельченный продукт, полученный путем измельчения вместе с наполнителем, и тому подобные, используемые в процессе получения твердого препарата) для получения твердого препарата по настоящему изобретению. Другими словами, средний размер частиц активного ингредиента может изменяться в результате коагуляции активного ингредиента и тому подобного в процессе получения твердого препарата по настоящему изобретению или во время хранения твердого препарата после его получения).

В качестве активного ингредиента (за исключением сенсибилизаторов инсулина) с вышеуказанным средним размером частиц можно использовать, например, коммерчески доступный продукт. Кроме того, при необходимости активный ингредиент с требуемым средним размером частиц можно также получить путем измельчения активного ингредиента, имеющего частицы, в среднем крупного размера. Измельчение производят известным методом с использованием, например, режущей мельницы, молотковой мельницы, струйной мельницы и тому подобных.

В частности, когда для получения твердого препарата используют активный ингредиент, характеризующийся слабой силой связи и сравнительно большим средним размером частиц, достаточную твердость препарата может обеспечить применение большого количества добавок, таких как связующее вещество и тому подобные. Однако при уменьшении среднего размера частиц активного ингредиента не нужно использовать большое количество добавок, таких как связующее вещество, что позволяет увеличить содержание лекарственного средства в твердом препарате.

Что касается активного ингредиента (за исключением сенсибилизаторов инсулина) с требуемым средним размером частиц, то диспергируемость указанных частиц предпочтительно такова, что "частицы размером не более 0,1 мкм составляют не более 1% от общего количества, и частицы размером не менее 3000 мкм составляют не более 10% от общего количества".

Соотношение среднего размера частиц вышеуказанного активного ингредиента (за исключением сенсибилизаторов инсулина) и среднего размера частиц вышеуказанного сенсибилизатора инсулина предпочтительно равно от 0,5:1 до 15:1, более предпочтительно от 0,5:1 до 10:1.

При таком соотношении среднего размера частиц сенсибилизатор инсулина и активный ингредиент могут быть диспергированы более однородно.

Вышеуказанное предпочтительное соотношение относится к сенсибилизатору инсулина и активному ингредиенту, используемым в качестве исходного вещества (включая тонко измельченный продукт, полученный в результате измельчения, смешанный тонко измельченный продукт, полученный в результате измельчения вместе с наполнителем, и тому подобные, используемые в процессе получения твердого препарата) для получения твердого препарата по настоящему изобретению. Другими словами, вышеуказанное предпочтительное соотношение может измениться в процессе получения твердого препарата по настоящему изобретению или во время хранения твердого препарата после его получения.

Наиболее предпочтительной комбинацией сенсибилизатора инсулина и активного ингредиента (за исключением сенсибилизаторов инсулина) в твердом препарате по настоящему изобретению является комбинация гидрохлорида пиоглитазона и гидрохлорида метформина.

Твердый препарат по настоящему изобретению имеет фазу (часть), в которой однородно диспергированы сенсибилизатор инсулина и активный ингредиент (за исключением сенсибилизаторов инсулина).

Таким образом, твердый препарат по настоящему изобретению может быть препаратом, в котором сенсибилизатор инсулина и активный ингредиент (за исключением сенсибилизаторов инсулина) однородно диспергированы по всему объему препарата, или препаратом, содержащим такое средство в части своего объема, например препаратом с покрытием, полученным путем нанесения покрытия на препарат, в котором сенсибилизатор инсулина и активный ингредиент (за исключением сенсибилизаторов инсулина) однородно диспергированы по всему объему препарата, и тому подобным.

В настоящем изобретении лекарственной формой твердого препарата могут быть таблетки, капсулы, гранулы, порошок, пастилки и тому подобные. Предпочтительной лекарственной формой твердого препарата является таблетка. Кроме того, твердый препарат может иметь любую форму, в частности круглую, плоскую, продолговатую и тому подобную. При большой массе твердого препарата для облегчения введения предпочтительны плоская и продолговатая формы.

Твердый препарат по настоящему изобретению может содержать добавку, обычно применяемую в области приготовления препаратов. В качестве такой добавки можно указать, например, наполнитель, дезинтегратор, связующее вещество, смазывающее вещество, краситель, регулятор показателя рН, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, вещество, улучшающее скольжение, и тому подобные. Указанные добавки используют в количествах, обычно применяемых в области приготовления препаратов.

В качестве наполнителя можно использовать, например, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, предварительно частично желатинированный крахмал, предварительно желатинированный крахмал, пористый крахмал и тому подобные; сахара и сахарные спирты, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза, маннит, сорбит и тому подобные; безводный фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, осажденный карбонат кальция, силикат кальция и тому подобные.

В качестве дезинтегратора можно использовать, например, карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметиловый крахмал, натрий-кроскармеллозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропиловый крахмал и тому подобные. Количество используемого дезинтегратора предпочтительно равно 0,5-25 массовым частям, более предпочтительно 1-15 массовым частям на 100 массовых частей твердого препарата.

В качестве связующего вещества можно использовать, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, порошкообразную аравийскую камедь и тому подобные. Количество используемого связующего вещества предпочтительно равно 0,1-50 массовым частям, более предпочтительно 0,5-40 массовым частям на 100 массовых частей твердого препарата. Связующим веществом предпочтительно является гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон. В частности, когда активным ингредиентом, используемым в настоящем изобретении, является гидрохлорид метформина, желательно использовать поливинилпирролидон.

Предпочтительные примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложные эфиры сахарозы жирных кислот, стеарилфумарат натрия и тому подобные.

В качестве красителя можно использовать, например, пищевые красители, такие как пищевой желтый краситель №5, пищевой красный краситель №2, пищевой синий краситель №2 и тому подобные, пищевые лаковые красители, триоксид двухвалентного железа и тому подобные.

В качестве регулятора показателя рН можно использовать цитрат, фосфат, карбонат, тартрат, фумарат, ацетат, соль аминокислоты и тому подобные.

В качестве поверхностно-активного вещества можно использовать лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, полиоксиэтиленгликоль (160), полиоксипропиленгликоль (30) и тому подобные.

В качестве стабилизатора можно использовать, например, токоферол, четырехнатриевый эдетат, никотинамид, циклодекстрины и тому подобные.

В качестве подкислителя можно использовать, например, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту и тому подобные.

В качестве ароматизатора можно использовать, например, ментол, мятное масло, лимонное масло, ванилин и тому подобные.

В качестве вещества, улучшающего скольжение, можно использовать, например, легкий кремниевый ангидрид, гидратированный диоксид кремния и тому подобные. В используемом здесь значении легкий кремниевый ангидрид может быть любым ангидридом, если он содержит гидрат диоксида кремния (SiO₂·nH20) (n является целым числом) в качестве главного компонента, и конкретные примеры вышеуказанного вещества включают Sylysia 320 (торговое название компании Fuji Silysia Chemical Ltd.), AEROSIL 200 (торговое название компании NIPPON AEROSIL CO., LTD) и тому подобные.

Вышеуказанные добавки можно использовать в виде смеси двух веществ или более в требуемом соотношении.

Содержание сенсибилизатора инсулина в твердом препарате по настоящему изобретению равно, например, 0,01-100 массовым частям, предпочтительно 1-99 массовым частям на 100 массовых частей твердого препарата по настоящему изобретению.

В частности, когда сенсибилизатором инсулина является гидрохлорид пиоглитазона, содержание гидрохлорида пиоглитазона в твердом препарате по настоящему изобретению, например, предпочтительно равно 0,01-15 массовым частям, более предпочтительно 0,5-10 массовым частям на 100 массовых частей твердого препарата по настоящему изобретению.

Содержание активного ингредиента (за исключением сенсибилизаторов инсулина) в твердом препарате по настоящему изобретению равно, например 0,1-100 массовым частям, предпочтительно 1-99 массовым частям на 100 массовых частей твердого препарата по настоящему изобретению.

В частности, когда активным ингредиентом (за исключением сенсибилизаторов инсулина) является бигуанид (предпочтительно гидрохлорид метформина), содержание бигуанида (предпочтительно гидрохлорида метформина) в твердом препарате по настоящему изобретению предпочтительно равно, например, 5-98 массовым частям, более предпочтительно 15-96 массовым частям на 100 массовых частей твердого препарата по настоящему изобретению.

Твердый препарат по настоящему изобретению можно получить, например, в результате однородного смешивания сенсибилизатора инсулина и активного ингредиента (за исключением сенсибилизаторов инсулина) при необходимости с вышеуказанными добавками или в результате однородного смешивания гранулированных компонентов и последующего прямого прессования.

Смешивание производят в смесителе, таком как V-образный смеситель, барабанный смеситель и тому подобные, и грануляцию выполняют, например, в высокоскоростном смесительном грануляторе, грануляторе-сушилке с псевдоожиженным слоем и подобных грануляторах. Прямое прессование обычно выполняют под давлением 5-35 кН/см², используя таблетировочную машину с одним пуансоном, ротационную таблетировочную машину и тому подобные.

Для прямого прессования в вышеуказанной таблетировочной машине предпочтительно используют конусный штамп во избежание разрушения прессованного продукта.

Твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно получают путем грануляции сенсибилизатора инсулина и активного ингредиента (за исключением сенсибилизаторов инсулина) при необходимости вместе с добавками, такими как наполнитель, вещество, улучшающее скольжение, и тому подобные, при одновременном распылении растворителя (например, воды, этанола), содержащего связующее вещество (предпочтительно поливинилпирролидон, когда активным ингредиентом является гидрохлорид метформина), диспергированное или растворенное в указанном растворителе, сушки полученных гранул, смешивания гранул с добавками, такими как наполнитель, дезинтегратор, смазывающее вещество и тому подобные, и последующего прямого прессования смеси.

Препарат с покрытием можно также получить путем нанесения покрытия на формованный продукт, полученный прямым прессованием, с использованием основы для покрытия.

В качестве основы для покрытия можно использовать, например, сахар, водорастворимую пленку, энтеросолюбильную пленку, пленку с пролонгированным высвобождением и тому подобные.

В качестве сахарной основы для покрытия используют сахарозу и одно или несколько веществ, выбираемых из группы, включающей тальк, осажденный карбонат кальция, желатин, аравийскую камедь, пуллулан, карнаубский воск или их комбинацию.

В качестве основы для покрытия в виде водорастворимой пленки можно использовать, например, полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и т.д.; синтетические полимеры, такие как диэтиламиноацетат поливинилацеталя, сополимер Е аминоалкилметакрилата [Eudragit E (торговое название), Rohm Pharma], поливинилпирролидон и т.д.; полисахариды, такие как пуллулан и т.д.; и тому подобные.

В качестве основы для покрытия в виде энтеросолюбильной пленки можно использовать, например, полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетофталат целлюлозы и т.д.; полиакрилаты, такие как сополимер L метакриловой кислоты [Eudragit L (торговое название), Rohm Pharma], сополимер LD метакриловой кислоты [Eudragit L-30D55 (торговое название), Rohm Pharma], сополимер S метакриловой кислоты [Eudragit S (торговое название), Rohm Pharma] и т.д.; природные вещества, такие как шеллак и т.д.; и тому подобные.

В качестве основы для покрытия в виде пленки с пролонгированным высвобождением можно использовать, например, полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и т.д.; полиакрилаты, такие как сополимер RS аминоалкилметакрилата [Eudragit RS (торговое название), Rohm Pharma], суспензия сополимера этилакрилата и метилметакрилата [Eudragit NE (торговое название), Rohm Pharma] и т.д.; и тому подобные.

Вышеуказанные основы для покрытия можно использовать после смешивания двух или более типов таких основ в требуемых соотношениях. Для нанесения покрытия можно использовать добавки к покрытию.

В качестве добавки к покрытию можно использовать, например, светозащитный агент и/или краситель, такой как оксид титана, тальк, триоксид двухвалентного железа и тому подобные; пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, касторовое масло, полисорбаты и тому подобные; органические кислоты, такие как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота и тому подобные.

Покрытие наносят известными методами, например, при помощи оборудования для нанесения пленки.

Когда препарат с покрытием получают путем нанесения покрытия на вышеуказанный формованный продукт, доля формованного продукта обычно составляет 70-99 массовых частей, предпочтительно 90-98 массовых частей на 100 массовых частей препарата с покрытием.

Кроме того, на твердом препарате по настоящему изобретению может выбита метка или буква для идентификации продукта и сделана разделительная линия для лучшего разделения продукта.

С точки зрения прочности препарата и подобных свойств твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно является препаратом с пленочным покрытием.

Твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно имеет твердость от 100 до 400 Н.

Твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно имеет фазу, в которой однородно диспергированы сенсибилизатор инсулина и активный ингредиент (за исключением сенсибилизаторов инсулина) с соотношением среднего размера частиц активного ингредиента и сенсибилизатора инсулина, равным от 0,5:1 до 15:1 (предпочтительно от 0,5:1 до 10:1).

Вышеуказанное предпочтительное соотношение относится к сенсибилизатору инсулина и активному ингредиенту, используемым в качестве исходного вещества (включая тонко измельченный продукт, полученный путем измельчения, смешанный тонко измельченный продукт, полученный путем измельчения вместе с наполнителем, и тому подобные, используемые в процессе получения твердого препарата) для получения твердого препарата по настоящему изобретению. Другими словами, вышеуказанное предпочтительное соотношение может изменяться в процессе получения твердого препарата по настоящему изобретению или во время хранения твердого препарата после его получения.

Твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно имеет коэффициент вариации содержания сенсибилизатора инсулина, не превышающий 6%. Коэффициент вариации предпочтительно не превышает 4%.

В используемом здесь значении термин "коэффициент вариации содержания сенсибилизатора инсулина" означает процентное значение (%), полученное путем вычисления среднего значения и стандартного отклонения содержания сенсибилизатора инсулина в нескольких твердых препаратах и деления стандартного отклонения на среднее значение. Содержание сенсибилизатора инсулина в твердом препарате можно измерить известными методами (например, при помощи жидкостной хроматографии).

Из твердого препарата по настоящему изобретению предпочтительно элюируется не менее 70% сенсибилизатора инсулина через 30 минут при выполнении испытания на растворимость лопастным методом при 37°С со скоростью вращения 50 об/мин с использованием буфера, содержащего хлористоводородную кислоту и хлорид калия (рН 2,0), в качестве испытуемого раствора.

Испытание на растворимость выполняют методом, описанным в 14-м издании Японской фармакопеи. Кроме того, буфер, содержащий хлористоводородную