Новые эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение

Новые эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение касается новых производных эфиров гидроксамовых кислот, промежуточных соединений и способов их получения, указанных соединений для использования в терапии, фармацевтических композиций, включающих указанные соединения, способов лечения заболеваний, включающих введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества указанного соединения и применения указанных соединений в производстве лекарственных средств.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение касается новых соединений, которые могут ингибировать ангиогенез, то есть которые могут ингибировать образование или развитие новых кровеносных сосудов. Полагают, что указанные соединения могут быть полезны при лечении разных заболеваний, таких как опухолевые заболевания и, в частности, рак.

В настоящее время общепринято, что блокирующий ангиогенез вокруг опухолей может быть продуктивным способом лечения рака, возможно, как вспомогательное лечение. Это также отражено в большом количестве исследовательских проектов и клинических испытаний ингибиторов ангиогенеза с различными ингибирующими подходами. Определено, что в настоящее время более 300 лекарств-кандидатов находятся на различных стадиях исследования [Matter, DDT, 6, 1005-1024, 2001]. Образование новых кровеносных сосудов представляет собой очень сложный процесс, который можно планировать рядом различных способов. Поэтому лекарства-кандидаты включают ингибиторы металлопротеазы, ингибиторы образования сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), ингибиторы рецепторов VEGF, антагонист интегрина, антитела фактора роста и др.

Особый интерес для настоящего изобретения представляют ингибиторы рецепторов VEGF, наиболее интересны ингибиторы рецепторов VEGFR-2 (KDR). Наиболее клинически отработанным ингибитором рецепторов VEGF является семаксаниб от Sugen, который недавно снят с производства на III фазе исследования. Однако продолжаются разработки аналогов семаксаниба. Другим ингибитором рецепторов VEGF, находящимся на клиническом испытании, является PTK-787 от Novartis, который недавно поступил на III фазу исследования. Билодо рассматривает такие ингибиторы, находящиеся на клинических испытаниях, в работе Expert Opin. Investig. Drugs., 11, 737-745, 2002.

WO 01/29009 и WO 01/58899 описывают производные пиридина как ингибиторы тирозинкиназы рецепторов VEGF и VEGF-зависимой пролифирации клеток.

WO 02/090346 описывает производные фталазина как ингибиторы тирозинкиназы рецепторов VEGF с ангиогенез-ингибирующей активностью.

WO 04/056806 описывает соединения 2-(1-H-индазол-6-иламино)бензамида как ингибиторы протеинкиназ, которые могут быть полезны для лечения глазных заболеваний.

PCT-публикации WO 00/27819, WO 00/27820, WO 01/55114, WO 01/81311, WO 01/85671, WO 01/85691, WO 01/85715, WO 02/055501, WO 02/066470, WO 02/090349, WO 02/090352, WO 03/000678, WO 02/068406, WO 03/040101 и WO 03/040102 описывают производные амида антраниловой кислоты, которые включают соединения общей структуры A, их получение и использование в качестве ингибиторов тирозинкиназы рецепторов VEGF для лечения заболеваний связанных с VEGF-зависимой пролифирацией клеток.

Использование производных амида антраниловой кислоты для других терапевтических целей раскрыто ранее, например, в патенте США 3409668 (аналгетик, противовоспалительный агент, противоязвенный агент) и в EP 564356 (антагонист ангиотензина II).

PCT-публикации WO 02/06213 и WO 99/01426 описывают производные замещенной фениламинобензгидроксамовой кислоты, которые включают соединения общей структуры B в качестве MEK-ингибиторов, их фармацевтические композиции и способы их применения.

Патент США 5155110 описывает производные гидроксамовой кислоты, обладающие свойствами ингибирования циклооксигеназы и 5-липоксигеназы и фармацевтические композиции для лечения состояний, на которые благоприятным образом влияет ингибирование. Ссылка не раскрывает тирозинкиназную ингибирующую активность описанных производных эфиров гидроксамовых кислот.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявители настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что новый класс эфиров гидроксамовых кислот демонстрирует высокую рецепторную тирозинкиназную ингибирующую активность на конкретном рецепторе VEGF, а именно VEGFR-2, часто обозначаемом как рецептор KDR. Новые эфиры гидроксамовых кислот по настоящему изобретению могут иметь ряд преимуществ по сравнению с известными структурно родственными амидами антраниловой кислоты. Соединения по настоящему изобретению могут обладать улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, например улучшенной растворимостью, абсорбцией и метаболической стабильностью по сравнению с известными структурно родственными амидами антраниловой кислоты.

Таким образом, изобретение касается соединений общей формулы I

где R₁ обозначает водород или линейный, разветвленный и/или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, амино, нитро и циано;

D обозначает атом азота или C-R₂;

E обозначает атом азота или C-R₃;

F обозначает атом азота или C-R₄;

G обозначает атом азота или C-R₅;

R₂, R₃, R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными и индивидуально представляют водород, галоген, гидроксил, амино, нитро, карбокси, циано, алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, алкилсульфониламино, формил, аминокарбонил, алкилкарбониламино линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, амино, нитро, карбокси, циано, алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, алкилсульфониламино, формил, аминокарбонил и алкилкарбониламино, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₄ и R₅ вместе с атомами С, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;

W обозначает атом кислорода, серы, два атома водорода, =CH₂, =N-O-R₆ или группу =N(R₆);

R₆ обозначает водород, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкенил, арил, гетероарил, алкенил, алкинил или алкил;

X и Y независимо обозначают радикал формулы -(CH₂)_i-NH-C(O)-(CH₂)_j-, -(CH₂)_k-C(O)-(CH₂)_m-, -(CH₂)_n-, -(CH₂)_p-CH=CH-(CH₂)_q-, -(CH₂)_r-O-(CH₂)_s-, -(CH₂)_t-NH-(CH₂)_u-, -(CH₂)_w-C(O)-NH-(CH₂)_z-, где i, j, k, m, n, p, q, r, s, t, u, w и z равны целым числам от 0 до 6, причем указанные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₇;

R₇ обозначает водород, оксо, тиоксо, галоген, гидроксил, амино, имино, нитро, карбокси, карбамоил, циано, циклоалкил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил-гетероарил, гетероциклоалкилкарбониламино, циклоалкенил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиимино, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, формил, аминокарбонил и алкилкарбониламино, причем указанные амино, имино, циклоалкил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкил-гетероарил, гетероциклоалкилкарбониламино, циклоалкенил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиимино, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминокарбонил и алкилкарбониламино необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород, галоген, оксо, тиоксо, гидроксил, амино, имино, нитро, карбокси, циано, алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминокарбонилокси, гетероарилсульфониламино, формил, аминокарбонил, трифторметил, алкилкарбониламино, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, гетероарил, циклоалкил, алкил, циклоалкенил, алкенил, алкинил и алкиламинокарбонил;

B обозначает арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкил или циклоалкенил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₈;

R₈ обозначает водород, галоген, гидроксил, амино, имино, оксо, тиоксо, нитро, карбокси, циано, алкокси, фенокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкоксикарбамоил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, арилсульфонил, алкилсульфониламино, формил, аминокарбонил, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, аминокарбонилокси, алкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, алкиламинокарбонил и линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, причем указанные амино, алкокси, фенокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкоксикарбамоил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, арилсульфонил, алкилсульфониламино, аминокарбонил, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, аминокарбонилокси, алкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, алкиламинокарбонил и линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные углеводородные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₇;

A обозначает линейный, разветвленный и/или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил или гетероарил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₉;

R₉ обозначает водород, оксо, галоген, трифторметил, гидроксил, амино, нитро, карбокси, циано, алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, арилсульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, алкилсульфонил, формил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, аминокарбонилокси, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил и линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, причем указанные амино, алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилкарбонил, алкоксисульфонилокси, аминосульфонил, арилсульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, аминокарбонилокси, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил и линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные углеводородные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₇;

и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов;

при условии, что соединение не является

2-[(2-хлор-4-иодфенил)амино]-4-фтор-N-(2-гидроксиэтокси)-N-метилбензамидом,

2-[(2,6-дихлор-3-метилфенил)амино]-N-метокси)-N-метилбензамидом,

2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-N-гидрокси-N-метилбензамидом,

N-метокси-2-[3-((E)-2-пиридин-2-илвинил)-1H-индазол-6-иламино]бензамидом,

N-изопропокси-2-[3-((E)-2-пиридин-2-илвинил)-1H-индазол-6-иламино]бензамидом или

N-аллилокси-2-[3-((E)-2-пиридин-2-илвинил)-1H-индазол-6-иламино]бензамидом.

В другом аспекте изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

Еще в одном аспекте изобретение касается способа профилактики, лечения или облегчения заболеваний или состояний, связанных с нерегулируемым ангиогенезом, причем способ включает введение эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту.

Еще в одном аспекте изобретение касается применения соединений формулы I для производства лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения заболеваний или состояний, связанных с нерегулируемым ангиогенезом, например рака.

Еще в одном аспекте изобретение касается промежуточных соединений, пригодных для синтеза соединений формулы I, способов получения соединений формулы I и указанных промежуточных продуктов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На чертеже показана структура слитого белка GST-KDR-cyt и GST-PLCy.

A. Слитый белок, содержащий внутриклеточный домен (аминокислоты с 793 по 1357) KDR и N-терминально присоединенный к GST, сконструирован для экспрессии в клетках насекомых Sf9.

B. Слитый белок, содержащий два домена SH2 и два сайта фосфорилирования (аминокислоты с 541 по 797) и N-терминально присоединенный к GST, сконструирован и экспрессирован в E. coli.

TM: трансмембранный домен; GST: глутатион-S-трансфераза; SH2: домен Src-гомология 2; SH3: домен Src-гомология 3.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Подразумевается, что выражение "углеводородный радикал" обозначает радикал, содержащий только атомы водорода и углерода, который может включать одну или более двойных и/или тройных углерод-углеродных связей и содержать циклические фрагменты в комбинации с разветвленными или линейными фрагментами. Указанный углеводород содержит 1-20 атомов углерода и предпочтительно содержит 1-12, например 1-6, например 1-4, например 1-3, например 1-2 атомов углерода. Данное выражение включает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкинил и арил, которые указаны ниже.

В данном контексте подразумевается, что термин "алкил" обозначает радикал, полученный, если от углеводорода удален один атом водорода. Указанный алкил содержит 1-20, предпочтительно 1-12, например 2-6, например 3-4 атома углерода. Данный термин включает подклассы нормальных алкилов (н-алкилов), вторичных и третичных алкилов, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

Подразумевается, что термин "циклоалкил" обозначает насыщенный циклоалкановый радикал, включая полициклические радикалы, например бициклические или трициклические радикалы, содержащие 3-20 атомов углерода, предпочтительно 3-10 атомов углерода, в частности 3-8 атомов углерода, например 3-6 атомов углерода, например 4-5 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил и адамантил.

Подразумевается, что термин "циклоалкенил" обозначает моно-, ди-, три- или тетраненасыщенные неароматические циклические углеводородные радикалы, включая полициклические радикалы, содержащие 3-20 атомов углерода, обычно 3-10 атомов углерода, например 3-6 атомов углерода, например 4-5 атомов углерода, например циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, бицикло[2.2.1]гептенил или бицикло[4.1.0]гептенил.

Подразумевается, что термин "алкенил" обозначает моно-, ди-, три-, тетра- или пентаненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 2-10 атомов углерода, в частности 2-6 атомов углерода, например 2-4 атомов углерода, например этенил, аллил, пропенил, бутенил, пентенил, ноненил или гексенил.

Подразумевается, что термин "алкинил" обозначает углеводородный радикал, содержащий 1-5 тройных C-C связей и 2-20 атомов углерода, алкановую цепь, обычно содержащую 2-10 атомов углерода, в частности 2-6 атомов углерода, например 2-4 атомов углерода, например этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.

Подразумевается, что термин "гетероарил" включает радикалы, состоящие из гетероциклических ароматических колец, необязательно конденсированных с карбоциклическими кольцами или гетероциклическими кольцами, содержащими 1-6 гетероатомов (выбранных из O, S и N) и 1-20 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-10 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-6 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-3 атомов углерода, в частности 5- или 6-членных колец с 1-4 гетероатомами или 1-2 гетероатомами, выбранными из O, S и N, или необязательно конденсированных бициклических колец с 1-4 гетероатомами, в которых, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим, таким как, например, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиофенил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, пирролидинил, тиенил, пиразинил, пиримидинил, [1,2,3]триазолил, изотиазолил, тетрагидрофуранил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, 2H-хроменил или бензофуранил.

Подразумевается, что термин "гетероциклоалкил" обозначает циклоалкильный радикал, который определен выше, включая полициклические радикалы, необязательно конденсированные с карбоциклическими кольцами, содержащий 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатома, выбранные из O, N или S, например тетрагидропиранил, морфолин, имидазолидинил, бензо[1,3]диоксолил или пиперидинил.

Подразумевается, что термин "гетероциклоалкенил" обозначает циклоалкенильный радикал, который определен выше, включая полициклические радикалы, необязательно конденсированные с карбоциклическими кольцами, содержащий 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатома, выбранные из О, N или S, например 1,6- дигидропиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 4,5-дигидро-1H-[1,2,4]-триазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 1H-индазолил, 1H-пиразолил или 4,5-дигидроизоксазолил.

Подразумевается, что термин "арил" обозначает радикал, состоящий из ароматических карбоциклических колец, содержащих 6-20 атомов углерода, например 6-14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, в частности 5- или 6-членных колец, необязательно конденсированных карбоциклических колец, по меньшей мере, с одним ароматическим кольцом, таким как фенил, нафтил, антраценил, инденил или инданил.

Термин "карбоциклический" включает арил, циклоалканил и циклоалкенил, которые определены выше.

Термин "гетероциклический" включает гетероарил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкенил, которые определены выше.

Подразумевается, что термин "галоген" обозначает заместитель из 7-й основной группы Периодической системы, предпочтительно фтор, хлор и бром.

Подразумевается, что термин "алкенилкарбонилокси" обозначает радикал формулы -O-C(O)-R, где R обозначает алкенил, который определен выше, например акрилоилокси.

Подразумевается, что термин "амино" обозначает радикал формулы -NR₂, где каждый R независимо обозначает водород, алкил, алкенил, циклоалкил или арил, которые определены выше, например -NH₂, аминофенил, метиламино, диэтиламино, циклогексиламино, -NH-фенил, трет-бутиламино или этиламино.

Подразумевается, что термин "имино" обозначает радикал формулы =N-R, где R обозначает водород или алкил, который определен выше.

Подразумевается, что термин "алкокси" обозначает радикал формулы -OR, где R обозначает алкил или алкенил, которые определены выше, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и др.

Подразумевается, что термин "алкилтио" обозначает радикал формулы -S-R, где R обозначает алкил, который определен выше.

Подразумевается, что термин "алкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)-O-R, где R обозначает алкил, который определен выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и др.

Подразумевается, что термин "алкилкарбонилокси" обозначает радикал формулы -O-C(O)-R, где R обозначает алкил, который определен выше, например метилкарбонилокси или этилкарбонилокси.

Подразумевается, что термин "алкоксикарбонилокси" обозначает радикал формулы -O-C(O)-O-R, где R обозначает алкил, который определен выше.

Подразумевается, что термин "алкилкарбонил" обозначает радикал формулы "-C(O)-R, где R обозначает алкил, который определен выше, например ацетил.

Подразумевается, что термин "алкилуреидо" обозначает радикал формулы "-NR'-C(O)-NH-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает водород, алкил или циклоалкил, которые определены выше, например -NH-C(O)-NH₂, метилуреидо, этилуреидо, трет-бутилуреидо, циклогексилуреидо, метилтиоуреидо, изопропилуреидо или н-пропилуреидо.

Подразумевается, что термин "алкилтиоуреидо" обозначает радикал формулы "-NR'-C(S)-NH-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает водород, алкил или циклоалкил, которые определены выше, например -NH-C(S)-NH₂.

Подразумевается, что термин "алкоксисульфонилокси" представляет радикал формулы -O-S(O)₂-O-R, где R обозначает алкил, который определен выше.

Подразумевается, что термин "аминосульфонил" обозначает радикал формулы

-S(O)₂-NR₂, где каждый R независимо обозначает водород, алкил или арил, которые определены выше.

Подразумевается, что термин "аминокарбонилокси" обозначает радикал формулы -NR'-C(O)-O-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает алкил, который определен выше, например аминокарбонил-трет-бутокси.

Подразумевается, что термин "алкилсульфониламино" обозначает радикал формулы -NR'-S(O)₂-R, где R обозначает алкил, который определен выше, и R' обозначает водород или алкил, который определен выше, например метилсульфониламино.

Подразумевается, что термин "арилсульфониламино" обозначает радикал формулы -NR'-S(O)₂-R, где R обозначает арил, который определен выше, и R' обозначает водород или алкил, который определен выше, например фенилсульфониламино.

Подразумевается, что термин "гетероарилсульфониламино" обозначает радикал формулы -NR'-S(O)₂-R, где R обозначает гетероарил, который определен выше, и R' обозначает водород или алкил, который определен выше, например тиазолсульфониламино.

Подразумевается, что термин "алкоксиимино" обозначает радикал формулы =N-O-R, где R обозначает алкил, который определен выше, например метоксиимино.

Подразумевается, что термин "алкоксикарбамоил" обозначает радикал формулы -C(O)NR'-O-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает алкил, который определен выше.

Подразумевается, что термин "аминокарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)-NR'₂, где каждый R' независимо обозначает водород, алкил, алкенил или арил, которые определены выше, например карбамоил, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил или бутиламинокарбонил.

Подразумевается, что термин "алкилкарбониламино" обозначает радикал формулы -NR'-C(O)-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает алкил, который определен выше, например ацетиламино.

Подразумевается, что термин "гетероциклоалкилкарбониламино" обозначает радикал формулы -NR'-C(O)-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает гетероциклоалкил, который определен выше, например пирролидинилкарбониламино.

Подразумевается, что термин "арилсульфониламино" обозначает радикал формулы -NR'-S(O)₂-R, где R' обозначает водород или алкил, который определен выше, и R обозначает арил, который определен выше.

Подразумевается, что термин "арилсульфонил" обозначает радикал формулы -S(O)₂-R, где R обозначает арил, который определен выше.

Подразумевается, что термин "алкилсульфонил" обозначает радикал формулы

-S(O)₂-R, где R обозначает алкил, который определен выше, например метилсульфонил.

Подразумевается, что термин "фармацевтически приемлемая соль" обозначает соли, полученные взаимодействием соединения формулы I с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно также получить взаимодействием с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид серебра, аммиак или подобные.

Подразумевается, что термин "сольват" обозначает класс, полученный взаимодействием соединения, например соединения формулы I, и растворителя, например спирта, глицерина или воды, где указанный класс находится в твердом виде. Если растворителем является вода, то указанный класс обозначается как гидрат.

Предпочтительные варианты соединений формулы I

В предпочтительном в настоящем варианте изобретения W обозначает кислород.

В другом предпочтительном варианте изобретения R₁ обозначает водород.

Еще в одном предпочтительном варианте изобретения D обозначает C-R₂, E обозначает C-R₃, F обозначает C-R₄ и G обозначает C-R₅.

Еще в одном предпочтительном варианте изобретения R₂, R₃, R₄ и R₅ обозначают водород, хлор, бром, фтор, метокси или метил.

Еще в одном предпочтительном варианте изобретения D обозначает азот, E обозначает C-R₃, F обозначает C-R₄ и G обозначает C-R₅.

Еще в одном предпочтительном варианте изобретения R₃, R₄ и R₅ обозначают водород.

Еще в одном предпочтительном варианте изобретения D обозначает C-R₂, E обозначает азот, F обозначает C-R₄ и G обозначает C-R₅.

Еще в одном предпочтительном варианте изобретения R₂, R₄ и R₅ обозначают водород.

Еще в одном предпочтительном варианте B обозначает фенил или пиридил, например 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₈.

Еще в одном варианте B обозначает, нафтил, 2,3-дигидробензофуранил, бензофуранил, 2H-хроменил, тиазолил, 4,5-дигидро-1H-[1,2,4]-триазолил, тетрагидропиранил, 1,6-дигидропиридинил, имидазолил, имидазолидинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазолил, пиперидинил, пирролидинил, 4,5-дигидрооксазолил, изоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, пиримидинил, 1H-пиразолил, 1H-индазол-6-ил, хинолилинил или изохинолилинил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₈.

Еще в одном варианте B обозначает 1H-индазол-6-ил, замещенный по 3 положению одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R₈, причем указанный 1H-индазол-6-ил необязательно является дополнительно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₈.

Еще в одном предпочтительном варианте R₈ обозначает водород, галоген, алкокси, фенокси, алкоксикарбонил, карбокси, аминокарбонил, циано, алкил, оксо, гидрокси, амино, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, алкилсульфониламино, алкилсульфонил, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино или аминокарбонилокси, где указанный алкокси, фенокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбамоил, аминокарбонил, алкил, амино, гетероциклоалкил, алкилсульфониламино, алкилсульфонил, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино или аминокарбонилокси необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₇.

Еще в одном предпочтительном варианте R₈ обозначает водород, фтор, хлор, бром, циано, карбокси, оксо, -NH₂, гидрокси, метокси, фенокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбамоил, метиламинокарбонил, пирролидинилкарбониламино, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил, бутиламинокарбонил, метил, этил, пропил, морфолин, пирролидинил, метилсульфониламино, метилсульфонил, метилуреидо, этилуреидо, трет-бутилуреидо, циклогексилуреидо, метилтиоуреидо, изопропилуреидо, н-пропилуреидо, метиламино или этиламино, где указанный метокси, фенокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбамоил, трет-бутоксикарбонил, метиламинокарбонил, пирролидинилкарбониламино, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил, бутиламинокарбонил, метил, этил, пропил, морфолин, пирролидинил, метилсульфониламино, метилсульфонил, метилуреидо, этилуреидо, трет-бутилуреидо, циклогексилуреидо, метилтиоуреидо, изопропилуреидо, н-пропилуреидо, метиламино или этиламино необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₇.

Еще в одном варианте X и Y независимо обозначает радикал формулы -(CH₂)_iNH-C(O)-(CH₂)_j, -(CH₂)_k-C(O)-(CH₂)_m-, -(CH₂)_n-, -(CH₂)_p-CH=CH-(CH₂)_q-, -(CH₂)_r-O-(CH₂)_s-, -(CH₂)_t-NH-(CH₂)u-, -(CH₂)_w-C(O)-NH-(CH₂)_z-, где i, j, k, m, n, p, q, r, s, t, u, w и z равны целым числам от 1 до 5, например от 2 до 4 или 3, где указанные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₇;

Еще в одном предпочтительном варианте X обозначает связь, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -CH(CH₃)-, -C(O)-, -C(O)-CH₂-, -(CH₂)₂-O-CH₂- или -CH=CH-.

Еще в одном предпочтительном варианте Y обозначает радикал формулы -(CH₂)_iNH-C(O)-(CH₂)_j-, где i равно целому числу от 1 до 4 и j равно 0; или Y обозначает радикал формулы -(CH₂)_n-, где n равно целому числу от 0 до 6; или Y обозначает радикал формулы -(CH₂)_p-C(O)-NH-(CH₂)_q, где p равно целому числу от 0 до 6 и q равно 0; или Y обозначает радикал формулы -(CH₂)_r-O-(CH₂)_S, где r равно целому числу от 0 до 6 и s равно целому числу от 0 до 1; или Y обозначает радикал формулы -(CH₂)_t-NH-(CH₂)_u-, где t равно целому числу от 0 до 4 и u равно целому числу от 0 до 1; где указанные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₇.

В частности, Y обозначает связь, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-O-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -(CH₂)₃-O-CH₂-, -(CH₂)₃-NH-C(O)-, -(CH₂)₄-NH-C(O)-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-, -(CH₂)₂-NH-CH₂-, -(CH₂)₄-NH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(O)-, -CH₂-C(O)-NH- или -CH(CH₂NHSO₂CH₃)-.

Еще в одном предпочтительном варианте A обозначает (C₆-C₁₀)арил, (C₃-С₁₀)гетероциклоалкил, (C₃-С₁₀)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкенил, (C₂-C₅)алкенил, (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₁₀)гетероарил, гетероциклоалкенил или толуил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₉.

В другом предпочтительном варианте A обозначает метил, этил, (C₆)арил, (C₉)арил, (C₁₀)арил, (C₁₄)арил, (C₃)алкил, (C₄)алкил, (C₅)алкил, (C₂)алкенил, (C₃)алкенил, (C₄)алкенил, (C₅)алкенил, (C₃)циклоалкил, (C₄)циклоалкил, (C₅)циклоалкил, (C₆)циклоалкил, (C₇)циклоалкил, (C₈)циклоалкил, (C₁₀)циклоалкил, (C₆)циклоалкенил, (C₃)гетероарил, (C₄)гетероарил, (C₅)гетероарил, (C₆)гетероарил, (C₇)гетероарил, (C₉)гетероарил, (C₄)гетероциклоалкил, (C₅)гетероциклоалкил, (C₃)гетероциклоалкенил, (C₄)гетероциклоалкенил, (C₅)гетероциклоалкенил или толуил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₉.

В частности, A обозначает метил, этил, аллил, бутенил, фенил, тиазолил, пиридил, трет-бутил, пропил, пентил, изобутил, бензо[1,3]диоксолил, инданил, нафтил, антраценил, тиазолил, тиофенил, оксадиазолил, изоксазолил, циклопропил, циклобутил, [1,2,3]триазолил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, адамантил, бицикло[2.2.1]гептенил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[4.1.0]гептенил, циклогептил, циклооктил, хинолинил, тетрагидрофуранил, 4,5-дигидрооксазолил или тетрагидропиранил, которые все необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₉.

Еще в одном предпочтительном варианте R₉ обозначает водород, нитро, галоген, оксо, циано, трифторметил, карбокси, алкокси, алкоксикарбонил, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкилтио, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил, амино, арилсульфониламино, алкилтиоуреидо, алкилуреидо, гетероарилсульфониламино, алкилсульфониламино, аминокарбонил, аминокарбонилокси, арил, где указанный алкоксикарбонил, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкилтио, гетероциклоалкил, гетероарил, амино, арилсульфониламино, алкилтиоуреидо, алкилуреидо, гетероарилсульфониламино, алкилсульфониламино, аминокарбонил, аминокарбонилокси или арил, необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₇.

В частности, R₉ обозначает водород, нитро, фтор, хлор, бром, йод, оксо, циано, карбокси, этенил, этинил, пропинил, бутинил, метокси, аминометил, аминоэтил, аминофенил, морфолин, карбометокси, циано, трифторметил, метил, трет-бутокси, этил, пропил, бутил, пентил, циклопентил, ноненил, метилсульфанил, аминокарбонил-трет-бутокси, метилсульфониламино, тиазолсульфониламино, фенилсульфониламино, -NH-C(S)-NH₂, -NH-C(O)-NH₂, морфолинил, этиламинокарбонил, тиофен, амино или фенил, где указанный этенил, этинил, пропинил, бутинил, метокси, этокси, аминометил, аминоэтил, морфолин, карбометокси, циано, трифторметил, метил, этил, пропил, бутил, пентил, циклопентил, ноненил, метилсульфанил, метилсульфониламино, тиазолсульфониламино, фенилсульфониламино, -NH-C(S)-NH₂, -NH-C(O)-NH₂, морфолинил, этиламинокарбонил, тиофен, амино или фенил необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R₇.

Еще в одном варианте B-R₈ обозначает 4-пиридил, 4-фторфенил или 4-метоксифенил.

Еще в одном варианте A-R₉ обозначает 2-нитрофенил, 4-нитрофенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,6-дихлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 6-фтор-2-хлорфенил, 4-фтор-2-хлорфенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 4-карбометоксифенил, 4-цианофенил, хинолин-2-ил, фенил, 2-метилтиазол-4-ил или 4-метоксифенил.

Еще в одном предпочтительном варианте R₇ обозначает водород, галоген, гидрокси, карбокси, карбамоил, циано, оксо, тиоксо, арил, алкил, алкокси, арилсульфонил, аминокарбонил, гетероциклоалкилгетероарил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкенил, алкоксикарбонил, алкокси, имино, алкоксиимино, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, циклоалкил или амино, где указанный арил, алкил, алкокси, алкоксиимино, арилсульфонил, аминокарбонил, гетероциклоалкилгетероарил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкенил, алкоксикарбонил, алкокси, имино, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, циклоалкил или амино необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкенилокси, г