Пролекарственные производные 1,3-диамино-2-гидроксипропана

Пролекарственные производные 1,3-диамино-2-гидроксипропана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка раскрывает приоритет предварительной заявки на патент США № 60/408783, зарегистрированной 6 сентября 2002, включенной в данное описание в качестве ссылки.

Область техники

Изобретение относится к пролекарственным производным 1,3-диамино-2-гидроксипропана и к таким соединениям, которые пригодны при лечении болезни Альцгеймера и родственных заболеваний. Конкретнее, она относится к таким соединениям, которые способны давать или генерировать, или in vitro, или in vivo, соединения, ингибирующие бета-секретазу - фермент, расщепляющий амилоидный белок-предшественник с образованием амилоидного бета-пептида (А-бета), основного компонента амилоидных бляшек, образующихся в головном мозге пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера.

Предпосылки создания изобретения

Болезнь Альцгеймера (AD) является прогрессирующим дегенеративным заболеванием головного мозга, связанным, главным образом, со старением. Клиническая картина AD характеризуется потерей памяти, познавательной способности, способности рассуждать и ориентировки. Так как болезнь прогрессирует, двигательная, сенсорная и лингвистическая способности также поражаются вплоть до общего ухудшения многих когнитивных функций. Такие потери когнитивных функций происходят постепенно, но типично ведут к тяжелому ухудшению и, в итоге, к смерти в период от четырех до двенадцати лет.

Болезнь Альцгеймера характеризуется двумя основными паталогическими картинами в головном мозге: нейрофибриллярными сплетениями и бета-амилоидными (или невритными) бляшками, состоящими преимущественно из агрегата пептидного фрагмента, известного как А-бета. У индивидуумов с AD обнаруживаются характерные бета-амилоидные отложения в головном мозге (бета-амилоидные бляшки) и в кровеносных сосудах головного мозга (бета-амилоидная ангиопатия), а также нейрофибриллярные сплетения. Нейрофибриллярные сплетения имеют место не только при болезни Альцгеймера, но также при других расстройствах, вызывающих деменцию. Согласно аутопсии, большое число таких повреждений, как правило, обнаруживают в участках головного мозга человека, важных для памяти и познавательной способности.

Меньшее число таких повреждений с более ограниченным анатомическим распространением обнаруживают в головном мозге престарелых людей, у которых нет клинических проявлений AD. Амилоидогенные бляшки и сосудистая амилоидная ангиопатия также характеризуют головной мозг индивидуумов с трисомией 21 (синдром Дауна), наследственным внутримозговым кровоизлиянием с амилоидозом по типу Датча (Dutch-Type, HCHWA-D) и другими нейродегенеративными расстройствами. Бета-амилоид является определяющим признаком AD и, как полагают теперь, причинным предшественником или фактором в развитии болезни. Оседание А-бета в участках головного мозга, ответственных за когнитивную активность, является основным фактором в развитии AD. Бета-амилоидные бляшки состоят преимущественно из амилоидного бета-пептида (А-бета, также иногда называемого бета-А4). Бета-пептид образуется за счет протеолиза амилоидного белка-предшественника (АРР) и состоит из 39-42 аминокислот. В процессинг АРР вовлекаются некоторые протеазы, называемые секретазами.

Расщепление АРР по N-концу пептида А-бета бета-секретазой и по С-концу одной или несколькими гамма-секретазами составляет бета-амилогенный каскад реакций, т.е. каскад, по которому образуется А-бета. Расщепление АРР альфа-секретазой продуцирует альфа-sAPP - секретируемую форму АРР, которая не приводит к образованию бета-амилоидных бляшек. Такой альтернативный каскад исключает образование пептида А-бета. Описание фрагментов протеолитического процессинга имеется, например, в патентах США №№ 5441870, 5721130 и 5942400.

Аспарагилпротеаза идентифицирована как фермент, ответственный за процессинг АРР в сайте расщепления бета-секретазой. Фермент бета-секретазу описывают с использованием разнообразной номенклатуры, включая ВАСЕ, Asp и мемапсин. См., например, Sinha et al., 1999, Nature, 402:537-554 (p.501) и опубликованную заявку РСТ WO00/17369.

Ряд данных показывает, что прогрессирующее церебральное отложение бета-амилоидного пептида (А-бета) играет основополагающую роль в патогенезе AD и может предшествовать когнитивным симптомам годами или десятилетиями. См., например, Selkoe, 1991, Neuron, 6:487. Показано высвобождение А-бета из нейронов, выращенных в культуре, и наличие А-бета в цереброспинальной жидкости (CSF) как здоровых индивидуумов, так и пациентов с AD. См., например, Seubert et al., 1992, Nature, 359:325-327.

Сделано предположение, что пептид А-бета накапливается в результате процессинга АРР бета-секретазой, поэтому желательно ингибирование такой ферментативной активности при лечении AD. Полагают, что процессинг АРР in vivo в сайте расщепления бета-секретазой является стадией, ограничивающей скорость продуцирования А-бета, и является, таким образом, терапевтической мишенью в случае лечения AD. См., например, Sabbagh M. et al., 1997, Alz. Dis. Rev., 3, 1-19.

Мыши, пораженные ВАСЕ1, не могут продуцировать А-бета и представляют нормальный фенотип. При скрещивании с трансгенными мышами, сверхэкспрессирующими АРР, потомство показывает пониженные количества А-бета в экстрактах головного мозга по сравнению с контрольными животными (Luo et al., 2001, Nature Neuroscience, 4:231-232). Такие данные также поддерживают предположение, что ингибировние активности бета-секретазы и уменьшение содержания А-бета в головном мозге дает терапевтический метод лечения AD и других бета-амилоидных расстройств.

В настоящее время нет эффективных способов лечения для остановки, предупреждения или реверсии развития болезни Альцгеймера. Следовательно, существует неотложная потребность в фармацевтических средствах, способных замедлять развитие болезни Альцгеймера и/или, в первую очередь, предупреждать ее.

Соединения, которые являются эффективными ингибиторами бета-секретазы, которые ингибируют опосредуемое бета-секретазой расщепление АРР, которые являются эффективными ингибиторами продуцирования А-бета и/или эффективны для уменьшения отложений амилоида-бета или бляшек, необходимы для лечения и предупреждения болезни, характеризуемой отложениями амилоида-бета или бляшек, таких как AD.

Краткое изложение сущности изобретения

Изобретение охватывает соединения формул (АА), (I) и (Х), приведенных ниже, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений или композиций при лечении болезни Альцгеймера, и конкретнее, соединения, способные ингибировать бета-секретазу - фермент, расщепляющий амилоидный белок-предшественник с образованием пептида А-бета, основного компонента амилоидных бляшек, обнаруженных в головном мозге пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера.

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы АА

и их фармацевтически приемлемым солям, где в указанной формуле один из R_N и R_N' представляет собой водород и другой представляет собой -С(=О)-(CRR')_0-6R₁₀₀, -С(=О)-(CRR')_1-6-О-R'₁₀₀, -С(=О)-(CRR')_1-6-S-R'₁₀₀, -С(=О)-(CRR')_1-6-С(=О)-R₁₀₀, -С(=О)-(CRR')_1-6-SO₂-R₁₀₀, -С(=О)-(CRR')_1-6-NR₁₀₀-R'₁₀₀, или

где

R₄ выбирают из группы, состоящей из Н; NH₂; -NH-(CH₂)_n6-R_4-1; -NHR₈;

-NR₅₀C(O)R₅; (С₁-С₄)-алкил-NHC(O)R₅; -(CH₂)_0-4-R₈; -О-(С₁-С₄)-алканоила; ОН; (С₆-С₁₀)-арилокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, (С₁-С₄)-алкил, -СО₂Н, -С(О)-(С₁-С₄)-алкокси или (С₁-С₄)-алкокси; (С₁-С₆)-алкокси; арил-(С₁-С₄)-алкокси; -NR₅₀CO₂R₅₁; -(С₁-С₄)-алкил-NR₅₀CO₂R₅₁;

-C=N; -CF₃; -CF₂-CF₃; -C≡H; -CH₂-CH=CH₂; -(CH₂)_1-4-R_4-1; -(CH₂)_1-4-NH-R_4-1;

-O-(CH₂)_n6-R_4-1; -S-(CH₂)_n6-R_4-1; -(CH₂)_0-4-NHC(O)-(CH₂)_0-6-R₅₂; -(CH₂)_0-4-R₅₃-(CH₂)_0-4-R₅₄;

где

n₆ равно 0, 1, 2 или 3;

n₇ равно 0, 1, 2 или 3;

R_4-1 выбирают из группы, состоящей из -SO₂-((С₁-С₈)-алкила), -SO-((С₁-С₈)-алкила), -S-((С₁-С₈)-алкила), -S-CO-((С₁-С₆)-алкила), -SO₂-NR_4-2R_4-3, -CO-(С₁-С₂)-алкила, -CO-NR_4-3R_4-4;

R_4-2 и R_4-3 представляют собой, независимо, Н, (С₁-С₃)-алкил или (С₃-С₆)-циклоалкил;

R_4-4 представляет собой алкил, арилалкил, алканоил или арилалканоил;

R_4-6 представляет собой Н или (С₁-С₆)-алкил;

R₅ выбирают из группы, состоящей из (С₃-С₇)-циклоалкила; (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, -NR₆R₇, (С₁-С₄)-алкокси, (С₅-С₆)-гетероциклоалкил, (С₅-С₆)-гетероарил,

(С₆-С₁₀)-арил, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил, -S-(С₁-С₄)-алкил, -SO₂-(С₁-С₄)-алкил, -СО₂Н, -CONR₆R₇, -СО₂-(С₁-С₄)-алкил, (С₆-С₁₀)-арилокси; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, галоген, (С₁-С₄)-галогеналкил или ОН; гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, галоген или (С₂-С₄)-алканоил; арила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, галоген, ОН, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси или (С₁-С₄)-галогеналкил; и -NR₆R₇; где

R₆ и R₇ выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алканоила, фенила, -SO₂-(С₁-С₄)-алкила, фенил-(С₁-С₄)-алкила;

R₈ выбирают из группы, состоящей из -SO₂-гетероарила, -SO₂-арила, -SO₂-гетероциклоалкила, -SO₂-(С₁-С₁₀)-алкила, -C(O)NHR₉, гетероциклоалкила, -S-(С₁-С₆)-алкила, -S-(С₂-С₄)-алканоила, где

R₉ представляет собой арил-(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₆)-алкил или Н;

R₅₀ представляет собой Н или (С₁-С₆)-алкил;

R₅₁ выбирают из группы, состоящей из арил-(С₁-С₄)-алкила; (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, циано, гетероарил, -NR₆R₇, -С(О)NR₆R₇, (С₃-С₇)-циклоалкил или -(С₁-С₄)-алкокси; гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, галоген, (С₂-С₄)-алканоил, арил-(С₁-С₄)-алкил и -SO₂-(С₁-С₄)-алкил; алкенила; алкинила; гетероарила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, ОН, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, галоген, NH₂, NH((С₁-С₆)-алкил) или N((С₁-С₆)-алкил)((С₁-С₆)-алкил); гетероарилалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, галоген, NH₂, NH((С₁-С₆)-алкил) или N((С₁-С₆)-алкил)((С₁-С₆)-алкил); арила; гетероциклоалкила; (С₃-С₈)-циклоалкила и циклоалкилалкила; где арильная, гетероциклоалкильная, (С₃-С₈)циклоалкильная и циклоалкилалкильная группы замещены необязательно 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, галоген, CN, NO₂, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, (С₂-С₆)-алканоил, (С₁-С₆)-галогеналкил, (С₁-С₆)-галогеналкокси, гидрокси, (С₁-С₆)-гидроксиалкил, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-тиоалкокси, (С₁-С₆)-тиоалкокси-(С₁-С₆)-алкил или (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкокси;

R₅₂ представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил, арил, циклоалкил, -S(O)_0-2-

(С₁-С₆)-алкил, СО₂Н, -С(О)NH₂, -C(O)NH(алкил), C(O)N(алкил)(алкил), -СО₂-алкил, -NHS(O)_0-2-(С₁-С₆)-алкил, -N(алкил)S(O)_0-2-(С₁-С₆)-алкил, -S(O)_0-2-гетероарил, -S(O)_0-2-арил, -NH(арилалкил), -N(алкил)(арилалкил), тиоалкокси или алкокси, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, алкил, алкокси, тиоалкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, алканоил, NO₂, CN, алкоксикарбонил или аминокарбонил;

R₅₃ отсутствует или представляет собой -О-, -С(О)-, -NH-, -N(алкил)-, -NH-S(O)_0-2-, -N(алкил)-S(O)_0-2, -S(O)_0-2-NH-, -S(O)_0-2-N(алкил)-, -NH-C(S)- или -N(алкил)-C(S)-;

R₅₄ представляет собой гетероарил, арил, арилалкил, гетероциклоалкил, СО₂Н, -СО₂-алкил, -С(О)NH(алкил), -С(О)N(алкил)(алкил), -C(O)NH₂, (С₁-С₈)-алкил, ОН, арилокси, алкокси, арилалкокси, NH₂, NH(алкил), N(алкил)(алкил) или -(С₁-С₆)-алкил-СО₂-(С₁-С₆)-алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, представляющими собой, независимо, алкил, алкокси, СО₂Н, -СО₂-алкил, тиоалкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, алканоил, NO₂, CN, алкоксикарбонил или аминокарбонил;

Х выбирают из группы, состоящей из -(С₁-С₆)-алкилиденила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 метильными группами, и -NR_4-6; или

R₄ и R_4-6 объединяются с образованием -(СН₂)_n10-, где

n₁₀ равно 1, 2, 3 или 4;

Z выбирают из группы, состоящей из связи, SO₂, SO, S и С(О);

Y выбирают из группы, состоящей из Н, (С₁-С₄)-галогеналкила; (С₅-С₆)-гетероциклоалкила; (С₆-С₁₀)-арила; ОН; -N(Y₁)(Y₂); (С₁-С₁₀)-алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкокси, тиоалкокси и галогеналкокси; (С₃-С₈)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа (С₁-С₃)-алкила и галогена; алкокси; арила, необязательно замещенного галогеном, алкилом, алкокси, CN или NO₂; арилалкила, необязательно замещенного галогеном, алкилом, алкокси, CN или NO₂; где

Y₁ и Y₂ являются одинаковыми или разными и представляют собой Н; (С₁-С₁₀)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄)-алкокси, (С₃-С₈)-циклоалкила и ОН; (С₂-С₆)-алкенил; (С₂-С₆)-алканоил; фенил; -SO₂-(С₁-С₄)-алкил; фенил-(С₁-С₄)-алкил или (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил; или

Y₁, Y₂ и атом азота, к которому они присоединены, образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазинила, пиперидинила, морфолинила и пирролидинила, где каждый цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, представляющими собой, независимо, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил или галоген;

R₁ представляет собой -(СН₂)_1-2-S(O)_0-2-(С₁-С₆)-алкил или

(С₁-С₁₀)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, ОН, =О, -SH, -C≡N, -CF₃, -(С₁-С₃)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино, -N(R)C(O)R'-, -ОС(=О)-амино и -ОС(=О)-моно- или -диалкиламино, или

(С₂-С₆)-алкенил или (С₂-С₆)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF₃, (С₁-С₃)-алкокси, амино и моно- или диалкиламино, или

арил, гетероарил, гетероциклил, -(С₁-С₆)-алкиларил, -(С₁-С₆)-алкилгетероарил или -(С₁-С₆)-алкилгетероциклил, где циклические части каждого заместителя необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -NR₁₀₅R'₁₀₅, -CO₂R, -N(R)COR' или -N(R)SO₂R', -С(=О)-(С₁-С₄)-алкила, -SO₂-амино, -SO₂-моно- или -диалкиламино, -С(=О)-амино, -С(=О)-моно- или -диалкиламино, -SO₂-(С₁-С₄)-алкила, или

-(С₁-С₆)-алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, или

(С₃-С₇)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF₃, (С₁-С₃)-алкокси, амино, -(С₁-С₆)-алкила и моно- или диалкиламино, или

(С₁-С₁₀)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF₃, (С₁-С₃)-алкокси, амино, моно- или диалкиламино и -(С₁-С₃)-алкила, или

(С₂-С₁₀)-алкенил или (С₂-С₁₀)-алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF₃, (С₁-С₃)-алкокси, амино, (С₁-С₆)-алкила и моно- или диалкиламино; и

гетероциклильная группа также необязательно замещена оксо;

R и R' представляют собой, независимо, водород или (С₁-С₁₀)-алкил;

R₂ выбирают из группы, состоящей из Н; (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из (С₁-С₃)-алкила, галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF₃, (С₁-С₃)-алкокси и

-NR_1-aR_1-b; где R_1-a и R_1-b представляют собой -Н или (С₁-С₆)-алкил; -(СН₂)_0-4-арила; -(СН₂)_0-4-гетероарила; (С₂-С₆)-алкенила; (С₂-С₆)-алкинила; -СО-NR_N-2R_N-3; -SO₂-NR_N-2R_N-3; -CO₂H и -СО₂-((С₁-С₄)-алкила);

R₃ выбирают из группы, состоящей из Н; (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из (С₁-С₃)-алкила, галогена, -ОН, -SH, -C≡N, -CF₃, (С₁-С₃)-алкокси и

-NR_1-aR_1-b; -(СН₂)_0-4-арила; -(СН₂)_0-4-гетероарила; (С₂-С₆)-алкенила; (С₂-С₆)-алкинила; -СО-NR_N-2R_N-3; -SO₂-NR_N-2R_N-3; -CO₂H и -СО-О-((С₁-С₄)-алкила);

или

R₂, R₃ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл из трех-семи атомов углерода, где один атом углерода необязательно заменен группой, выбранной из числа -О-, -S-, -SO₂- или -NR_N-2-;

R_с выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₁₀)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из

R₂₀₅, -OC=ONR₂₃₅R₂₄₀, -S(=O)_0-2((С₁-С₆)-алкила), -SH, -NR₂₃₅C=ONR₂₃₅R₂₄₀, -C=ONR₂₃₅R₂₄₀ и -S(=O)₂NR₂₃₅R₂₄₀; -(СН₂)_0-3-(С₃-С₈)-циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из R₂₀₅, -СО₂Н и -СО₂-((С₁-С₄)-алкила); -(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-арила;

-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-гетероарила; -(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-гетероциклоалкила; -(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-арилгетероарила; -(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-арилгетероциклоалкила; -(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-ариларила; -(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-гетероариларила; -(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-гетероарилгетероциклоалкила; -(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-гетероарилгетероарила; -(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-гетероциклоалкилгетероарила; -(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-гетероциклоалкилгетероциклоалкила; -(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-гетероциклоалкиларила; -[C(R₂₅₅)(R₂₆₀)]_1-3-CO-N-(R₂₅₅)₂; -СН(арил)₂; -СН(гетероарил)₂; -СН(гетероциклоалкил)₂; -СН(арил)(гетероарила); циклопентильного, циклогексильного или циклогептильного кольца, конденсированного с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, где один атом углерода циклопентила, циклогексила или циклогептила необязательно заменен NH, NR₂₁₅, O или S(=O)_0-2 и где циклопентильная, циклогексильная или циклогептильная группа может быть необязательно замещена 1 или 2 группами, представляющими собой, независимо, R₂₀₅ или =О; -СО-NR₂₃₅R₂₄₀; -SO₂-(С₁-С₄)-алкила; (С₂-С₁₀)-алкенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; (С₂-С₁₀)-алкинила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; -(СН₂)_0-1-СН((СН₂)_0-6-ОН)-(СН₂)_0-1-арила; -(СН₂)_0-1-CHR_С-6-(СН₂)_0-1-гетероарила; -СН(-арил или -гетероарил)-СО-О((С₁-С₄)-алкила); -СН(-СН₂-ОН)-СН(ОН)-фенил-NO₂; ((С₁-С₆)-алкил)-О-((С₁-С₆)-алкил)-ОН; -СН₂-NH-CH₂-CH(-O-CH₂-CH₃)₂; -Н и -(СН₂)_0-6-С(=NR₂₃₅)(NR₂₃₅R₂₄₀); где

каждый арил необязательно замещен 1, 2 или 3 R₂₀₀;

каждый гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₂₀₀;

каждый гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₂₁₀;

R₂₀₀ в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; ОН; -NO₂; галогена; -СО₂Н; C≡N; -(CH₂)_0-4-CO-NR₂₂₀R₂₂₅; -(СН₂)_0-4-СО-((С₁-С₁₂)-алкила);

-(СН₂)_0-4-СО-((С₂-С₁₂)-алкенила); -(СН₂)_0-4-СО-((С₂-С₁₂)-алкинила); -(СН₂)_0-4-СО-((С₃-С₇)-циклоалкила); -(СН₂)_0-4-СО-арила; -(СН₂)_0-4-СО-гетероарила; -(СН₂)_0-4-СО-гетероциклоалкила; -(СН₂)_0-4-СО₂R₂₁₅; -(СН₂)_0-4-SO₂-NR₂₂₀R₂₂₅;

-(СН₂)_0-4-SO-(С₁-С₈)-алкила; -(СН₂)_0-4-SO₂-(С₁-С₁₂)-алкила; -(СН₂)_0-4-SO₂-(С₃-С₇)-циклоалкила; -(СН₂)_0-4-N(H или R₂₁₅)-CO₂R₂₁₅; -(СН₂)_0-4-N(H или R₂₁₅)-CO-N(R₂₁₅)₂; -(СН₂)_0-4-N-CS-N(R₂₁₅)₂; -(СН₂)_0-4-N(-H или R₂₁₅)-CO-R₂₂₀; -(СН₂)_0-4-NR₂₂₀R₂₂₅; -(СН₂)_0-4-О-СО-(С₁-С₆)-алкила; -(СН₂)_0-4-О-Р(О)-(OR₂₄₀)₂;

-(СН₂)_0-4-О-СО-N(R₂₁₅)₂; -(СН₂)_0-4-О-CS-N(R₂₁₅)₂; -(СН₂)_0-4-О-(R₂₁₅)₂; -(СН₂)_0-4-О-(R₂₁₅)₂-СООН; -(СН₂)_0-4-S-(R₂₁₅)₂; -(СН₂)_0-4-О-((С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 5 -F); (С₃-С₇)-циклоалкила; (С₂-С₆)-алкенила, необязательно замещенного 1 или 2 группами R₂₀₅; (С₂-С₆)-алкинила, необязательно замещенного 1 или 2 группами R₂₀₅; -(СН₂)_0-4-N(H или R₂₁₅)-SO₂-R₂₂₀ и -(СН₂)_0-4-(С₃-С₇)-циклоалкила; где каждая арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R₂₀₅, R₂₁₀ или (С₁-С₆)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R₂₀₅ или R₂₁₀;

где каждая гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R₂₁₀;

где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R₂₀₅, R₂₁₀ или (С₁-С₆)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R₂₀₅ или R₂₁₀;

R₂₀₅ в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, галогена, -ОН, -О-фенила, -SH, -C≡N, -CF₃, (С₁-С₆)-алкокси, NH₂,

NH((С₁-С₆)-алкила) и N((С₁-С₆)-алкил)((С₁-С₆)-алкила);

R₂₁₀ в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; (С₂-С₆)-алкенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; (С₂-С₆)-алкинила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; галогена; (С₁-С₆)-алкокси; (С₁-С₆)-галогеналкокси; -NR₂₂₀R₂₂₅; OH; C≡N; (С₃-С₇)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; -СО-((С₁-С₄)-алкила);

-SO₂-NR₂₃₅R₂₄₀; -CO-NR₂₃₅R₂₄₀; -SO₂-((С₁-С₄)-алкила) и =О, где

R₂₁₅ в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (СН₂)_0-2-арила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, (С₃-С₇)-циклоалкила, (СН₂)_0-2-гетероарила и (СН₂)_0-2-гетероциклоалкила, где арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R₂₀₅ или R₂₁₀; где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R₂₁₀; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 R₂₁₀;

R₂₂₀ и R₂₂₅ в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из -Н,

-(С₁-С₆)-алкила, гидрокси-(С₁-С₆)-алкила, амино-(С₁-С₆)-алкила, галоген-(С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₇)-циклоалкила, -((С₁-С₂)-алкил)-((С₃-С₇)-циклоалкила), -((С₁-С₆)-алкил)-О-((С₁-С₃)-алкила), -(С₂-С₆)-алкенила, -(С₂-С₆)-алкинила, -(С₁-С₆)-алкильной цепи с одной двойной связью и одной тройной связью, -арила, -гетероарила и -гетероциклоалкила, где арильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R₂₇₀, где

R₂₇₀ в каждом случае представляет собой, независимо, R₂₀₅, (С₁-С₆)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; (С₂-С₆)-алкенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; (С₂-С₆)-алкинил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; галоген; (С₁-С₆)-алкокси; (С₁-С₆)-галогеналкокси; NR₂₃₅R₂₄₀; OH; C≡N; (С₃-С₇)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; -СО-((С₁-С₄)-алкил); -SO₂-NR₂₃₅R₂₄₀; -CO-NR₂₃₅R₂₄₀; -SO₂-((С₁-С₄)-алкил) и =О, где гетероциклоалкильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; где каждая гетероарильная группа в каждом случае является необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами R₂₀₅;

R₂₃₅ и R₂₄₀ в каждом случае представляют собой, независимо, Н или (С₁-С₆)-алкил;

R₂₄₅ и R₂₅₀ в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н, (С₁-С₄)-алкила, (С₁-С₄)-гидроксиалкила, (С₁-С₄)-алкокси, (С₁-С₄)-галогеналкокси,

-(СН₂)_0-4-(С₃-С₇)-циклоалкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, арил-(С₁-С₄)-алкила, гетероарил-(С₁-С₄)-алкила и фенила; или

R₂₄₅ и R₂₅₀ берутся вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием карбоцикла из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, где необязательно один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из -О-, -S-,

-SO₂- и -NR₂₂₀-;

R₂₅₅ и R₂₆₀ в каждом случае выбирают, независимо, из группы, состоящей из Н; (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; (С₂-С₆)-алкенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; (С₂-С₆)-алкинила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R₂₀₅;

-(СН₂)_1-2-S(O)_0-2-((С₁-С₆)-алкила), -(СН₂)_0-4-(С₃-С₇)-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 группами R₂₀₅; -((С₁-С₄)-алкил)арила; -((С₁-С₄)-алкил)гетероарила; -((С₁-С₄)-алкил)гетероциклоалкила; -арила; -гетероарила; -гетероциклоалкила;

-(СН₂)_1-4-R₂₆₅-(CH₂)_0-4-арила; -(СН₂)_1-4-R₂₆₅-(CH₂)_0-4-гетероарила и -(СН₂)_1-4-R₂₆₅-(CH₂)_0-4-гетероциклоалкила; где

R₂₆₅ в каждом случае представляет собой, независимо, -О-, -S- или -N((С₁-С₆)-алкил)-;

каждый арил или фенил, необязательно, замещен 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R₂₀₅, R₂₁₀ или (С₁-С₆)-алкил, замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, R₂₀₅ или R₂₁₀;

каждый гетероарил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 R₂₀₀, каждый гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 R₂₁₀;

R₁₀₀ и R'₁₀₀ представляют, независимо, арил, гетероарил, гетероциклил, -арил-W-арил, -арил-W-гетероарил, -арил-W-гетероциклил, -гетероарил-W-арил, -гетероарил-W-гетероарил, -гетероарил-W-гетероциклил, -гетероциклил-W-арил, -гетероциклил-W-гетероарил, -гетероциклил-W-гетероциклил, -CH[(CH₂)_0-2-O-R₁₅₀]-

(CH₂)_0-2-арил, -CH[(CH₂)_0-2-O-R₁₅₀]-(CH₂)_0-2-гетероциклил или -CH[(CH₂)_0-2-O-R₁₅₀]-

(CH₂)_0-2-гетероарил, где циклические части каждой группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа

-OR, -NO₂, (С₁-С₆)-алкила, галогена, -CN, -OCF₃, -CF₃, -(CH₂)_0-4-O-P(=O)(OR)(OR'), -(CH₂)_0-4-CO-NR₁₀₅R'₁₀₅, -(CH₂)_0-4-O-(CH₂)_0-4-CONR₁₀₂R₁₀₂', -(CH₂)_0-4-CO-((С₁-С₁₂)-алкила), -(CH₂)_0-4-CO-((С₂-С₁₂)-алкенила), -(CH₂)_0-4-CO-((С₂-С₁₂)-алкинила), -(CH₂)_0-4-CO-(CH₂)_0-4-((С₃-С₇)-циклоалкила), -(CH₂)_0-4-R₁₁₀, -(CH₂)_0-4-R₁₂₀, -(CH₂)_0-4-R₁₃₀, -(CH₂)_0-4-СО-R₁₁₀, -(CH₂)_0-4-СО-R₁₂₀, -(CH₂)_0-4-СО-R₁₃₀, -(CH₂)_0-4-СО-

R₁₄₀, -(CH₂)_0-4-СО-О-R₁₅₀, -(CH₂)_0-4-SO₂-NR₁₀₅R'₁₀₅, -(CH₂)_0-4-SO-((С₁-С₈)-алкила), -(CH₂)_0-4-SO₂-((С₁-С₁₂)-алкила), -(CH₂)_0-4-SO₂-(CH₂)_0-4-((С₃-С₇)-циклоалкила), -(CH₂)_0-4-N(R₁₅₀)-СО-О-R₁₅₀, -(CH₂)_0-4-N(R₁₅₀)-СО-N(R₁₅₀)₂, -(CH₂)_0-4-N(R₁₅₀)-CS-

N(R₁₅₀)₂, -(CH₂)_0-4-N(R₁₅₀)-СО-R₁₀₅, -(CH₂)_0-4-NR₁₀₅R'₁₀₅, -(CH₂)_0-4-R₁₄₀, -(CH₂)_0-4-О-СО-((С₁-С₆)-алкила), -(CH₂)_0-4-O-P(O)-(O-R₁₁₀)₂, -(CH₂)_0-4-O-CO-N(R₁₅₀)₂, -(CH₂)_0-4-O-CS-N(R₁₅₀)₂, -(CH₂)_0-4-O-(R₁₅₀), -(CH₂)_0-4-O-R_150'-COOH, -(CH₂)_0-4-S-(R₁₅₀), -(CH₂)_0-4-N(R₁₅₀)-SO₂-R₁₀₅, -(CH₂)_0-4-

((С₃-С₇)-циклоалкила), (С₂-С₁₀)-алкенила и (С₂-С₁₀)-алкинила, или

R₁₀₀ представляет собой (С₁-С₁₀)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R₁₁₅, или

R₁₀₀ представляет собой -((С₁-С₆)-алкил)-О-((С₁-С₆)-алкил) или -((С₁-С₆)-алкил)-S-((С₁-С₆)-алкил), каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R₁₁₅, или

R₁₀₀ представляет собой (С₃-С₈)-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами R₁₁₅;

W представляет собой -(CH₂)_0-4-, -О-, -S(O)_0-2, -N(R₁₃₅)-, -CR(OH)- или -С(О)-;

R₁₀₂ и R₁₀₂' представляют, независимо, водород или (С₁-С₁₀)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, представляющими собой, независимо, галоген, арил или -R₁₁₀;

R₁₀₅ и R'₁₀₅ представляют, независимо, -Н, -R₁₁₀, -R₁₂₀, (С₃-С₇)-циклоалкил, -((С₁-С₂)-алкил)-((С₃-С₇)-циклоалкил), -((С₁-С₆)-алкил))-О-((С₁-С₃)-алкил), (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил или (С₁-С₆)-алкильную цепь с одной двойной связью и одной тройной связью, или

(С₁-С₆)-алкил, необязательно замещенный -ОН или -NH₂; или

(С₁-С₆)-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа галогена, или

R₁₀₅ и R'₁₀₅, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное карбоциклическое кольцо, в котором один член представляет собой необязательно гетероатом, выбранный из числа -О-, -S(О)_0-2- и -NR₁₃₅-, причем цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными, независимо, из числа групп R₁₄₀;

R₁₁₅ в каждом случае представляет собой, независимо, галоген, -ОН, -СО₂R₁₀₂, -(С₁-С₆)-тиоалкокси, -СО₂-фенил, -NR₁₀₅R'₁₃₅, -SO₂-((C₁-C₈)-алкил), -С(=О)R₁₈₀, R₁₈₀, -CONR₁₀₅R'₁₀₅, -SO₂-NR₁₀₅R'₁₀₅, -NH-CO-((C₁-C₆)-алкил), -NH-C(=O)-OH, -NH-C(=O)-OR, -NH-C(=O)-О-фенил, -О-С(=О)-((C₁-C₆)-алкил), -О-С(=О)амино, -О-С(=О)моно- или диалкиламино, -О-С(=О)фенил, -О-((C₁-C₆)-алкил)СО₂Н, -NH-SO₂-((C₁-C₆)-алкил), (C₁-C₆)-алкокси или (C₁-C₆)-галогеналкокси;

R₁₃₅ представляет собой (C₁-C₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, -(СН₂)_0-2-арил, -(СН₂)_0-2-гетероарил или -(СН₂)_0-2-гетероциклил;

R₁₄₀ представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-алкокси, галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₆)алкиламино, ди(C₁-C₆)алкиламино, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, (C₁-C₆)-галогеналкила,

(C₁-C₆)-галогеналкокси, амино(C₁-C₆)алкила, моно(C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆)алкила,

ди(C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆)алкила и =О;

R₁₄₅ представляет собой (C₁-C₆)-алкил или CF₃;

R₁₅₀ представляет собой водород, (С₃-С₇)-циклоалкил, -((C₁-C₂)-алкил)-((С₃-С₇)-циклоалкил), (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (C₁-C₆)-алкил с одной двойной связью и одной тройной связью, -R₁₁₀, -R₁₂₀ или

(C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа -ОН, -NH₂, (C₁-C₃)-алкокси, R₁₁₀ и галогена;

R₁₅₀' представляет собой (С₃-С₇)-циклоалкил, -((C₁-C₃)-алкил)-((С₃-С₇)-циклоалкил), (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (C₁-C₆)-алкил с одной двойной связью и одной тройной связью, -R₁₁₀, -R₁₂₀ или

(C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа -ОН, -NH₂, (C₁-C₃)-алкокси, R₁₁₀ и галогена;

R₁₅₅ представляет собой (С₃-С₇)-циклоалкил, -((C₁-C₂)-алкил)-((С₃-С₇)-циклоалкил), (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (C₁-C₆)-алкил с одной двойной связью и одной тройной связью, -R₁₁₀, -R₁₂₀ или

(C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа -ОН, -NH₂, (C₁-C₃)-алкокси и галогена;

R₁₈₀ выбирают из числа морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, пиперидинила, гомоморфолинила, гомотиоморфолинила, гомотиоморфолинил-S-оксида, гомотиоморфолинил-S,S-диоксида, пирролинила и пирролидинила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными, независимо, из числа (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-алкокси, галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₆)алкиламино, ди(C₁-C₆)алкиламино, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)-алкинила, (C₁-C₆)-галогеналкила, (C₁-C₆)-галогеналкокси, амино(C₁-C₆)-алкила, моно(C₁-C₆)алкиламино(C₁-C₆)алкила, ди(C₁-C₆)алкиламино

(C₁-C₆)алкила и =О;

R₁₁₀ представляет собой арил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R₁₂₅;

R₁₂₅ в каждом случае представляет собой, независимо, галоген, амино, моно- или диалкиламино, -ОН, -C≡N, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-((C₁-C₆)-алкил), -SO₂-N((C₁-C₆)-алкил)₂, -SO₂-((C₁-C₄)-алкил), -СО-NH₂, -СО-NH-((C₁-C₆)-алкил) или -СО-N((C₁-C₆)-алкил)₂, или

(C₁-C₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил или (С₂-С₆)-алкинил, каждый из которых необяза