Производные пиразоло[3, 4-b]пиридина, фармацевтическая композиция (варианты), применение (варианты), композиция (варианты)

Производные пиразоло[3, 4-b]пиридина, фармацевтическая композиция (варианты), применение (варианты), композиция (варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пиразолопиридиновым соединениям, способам их получения, промежуточным соединениям, полезным в этих способах, и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Изобретение также относится к применению пиразолопиридиновых соединений в терапии, например в качестве ингибиторов фосфодиэстераз и/или для лечения, и/или профилактики воспалительных и/или аллергических заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма, ревматоидный артрит или аллергический ринит.

В US 3979399, US 3840546 и US 3966746 (E.R.Squibb & Sons) раскрыты 4-аминопроизводные пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамидов, где 4-аминогруппа

NR₃R₄ может представлять собой ациклическую аминогруппу, где каждый из R₃ и R₄ может представлять собой водород, низший алкил (например, бутил), фенил и т. д.; NR₃R₄ альтернативно может представлять собой 3-6-членную гетероциклическую группу, такую как пирролидино, пиперидино и пиперазино. Эти соединения раскрыты как депрессанты центральной нервной системы, полезные в качестве атарактических, анальгезирующих и гипотензивных агентов.

В US 3925388, US 3856799, US 3833594 и US 3755340 (E.R.Squibb & Sons) раскрыты 4-аминопроизводные пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновых кислот и сложных эфиров. 4-Аминогруппа NR₃R₄ может представлять собой ациклическую аминогруппу, где каждый из R₃ и R₄ может представлять собой водород, низший алкил (например, бутил), фенил и т.д.; NR₃R₄ может альтернативно представлять собой 5-6-членную гетероциклическую группу, в которой присутствует дополнительный атом азота, такую как пирролидино, пиперидино, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил или пиперазинил. Эти соединения упоминаются как депрессанты центральной нервной системы, полезные в качестве атарактических агентов или транквилизаторов, как обладающие противовоспалительными и анальгезирующими свойствами. Эти соединения упоминаются как повышающие внутриклеточную концентрацию аденозин-3',5'-циклического монофосфата, а также облегчающие симптомы астмы.

В Н.Hoehn et al., J.Heterocycl. Chem., 1972, 9(2), 235-253 раскрыт ряд производных 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты с 4-гидрокси-, 4-хлор-, 4-алкокси-, 4-гидразино- и 4-амино-заместителями.

В СА 1003419, СН 553799 и Т.Denzel, Archiv der Pharmazie, 1974, 307(3), 177-186 раскрыты 4,5-двузамещенные 1H-пиразоло[3,4-b]пиридины, незамещенные по положению 1.

В выложенной заявке Японии JP-2002-20386-A (Ono Yakuhin Kogyo КК), опубликованной 23 января 2002 года, раскрыты пиразолопиридиновые соединения следующей формулы:

где R¹ обозначает 1) группу -OR⁶, 2) группу -SR⁷, 3) С_2-8алкинильную группу, 4) нитрогруппу, 5) цианогруппу, 6) С_1-8алкильную группу, замещенную гидроксигруппой или С_1-8алкоксигруппой, 7) фенильную группу, 8) группу -C(O)R⁸, 9) группу -SO₂NR⁹R¹⁰, 10) группу -NR¹¹SO₂R¹², 11) группу -NR¹³C(O)R¹⁴ или 12) группу CH=NR¹⁵, R⁶ и R⁷ обозначают 1) атом водорода, 2) С_1-8алкильную группу, 3) С_1-8алкильную группу, замещенную С_1-8алкоксигруппой, 4) тригалогенометильную группу, 5) С_3-7циклоалкильную группу, 6) С_1-8алкильную группу, замещенную фенильной группой или 7) 3-15-членное моно-, би- или трициклическое гетерокольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-3 атома кислорода и/или 1-3 атома серы. R² обозначает 1) атом водорода или 2) С_1-8алкоксигруппу. R³ обозначает 1) атом водорода или 2) С_1-8алкильную группу. R⁴ обозначает 1) атом водорода, 2) С_1-8алкильную группу, 3) С_3-7циклоалкильную группу, 4) С_1-8алкильную группу, замещенную С_3-7циклоалкильной группой, 5) фенильную группу, которая может быть замещена атомами галогена в количестве 1-3 или 6) 3-15-членное моно-, би- или трициклическое гетерокольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-3 атома кислорода и/или 1-3 атома серы. R⁵ обозначает 1) атом водорода, 2) С_1-8алкильную группу, 3) С_3-7циклоалкильную группу, 4) С_1-8алкильную группу, замещенную С_3-7циклоалкильной группой или 5) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. В группе R³ предпочтительным является атом водорода. В группе R⁴ предпочтительными являются метил, этил, циклопропил, циклобутил или циклопентил. Установлено, что соединения из JP-2002-20386-A обладают ингибиторной активностью в отношении PDE4 (фосфодиэстеразы 4) и полезны в предупреждении и/или лечении воспалительных заболеваний и многих других заболеваний.

В ЕР 0076035 А1 (ICI Americas) раскрыты производные пиразоло[3,4-b]пиридина в качестве депрессантов центральной нервной системы, полезных в качестве транквилизаторов или атарактических агентов для ослабления тревоги и состояний напряжения.

Известно соединение картазолат (cartazolate), этил-4-(н-бутиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]-пиридин-5-карбоксилат. В J.W.Daly et al., Med. Chem. Res., 1994, 4, 293-306, и D.Shi et al., Drug Development Research, 1997, 42, 41-56 раскрыт ряд 4-(амино)замещенных производных 1Н-пиразоло[3,4-b]-пиридин-5-карбоновой кислоты, включая этил-4-циклопентиламино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]-пиридин-5-карбоксилат и их аффинности и антагонистические активности в отношении A₁- и А_2A-аденозиновых рецепторов, и в последней работе раскрыты их аффинности к различным сайтам связывания GABA_A (гамма-аминомасляная кислота)-рецепторного канала. В S.Schenone et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2529-2531, и F.Bondavalli et al., J. Med. Chem., 2002, vol.45 (Issue 22, 24 October 2002, предположительно опубликован в Web 09/24/2002), pp.4875-4887 раскрыт ряд этиловых эфиров 4-амино-1-(2-хлор-2-фенилэтил)-1Н-пиразоло[3,4-b]-пиридин-5-карбоновой кислоты в качестве лигандов A₁-аденозинового рецептора.

В WO 02/060900 А2 раскрыт в качестве антагонистов МСР-1 (моноцитарного хемотаксического белка-1) для лечения аллергических, воспалительных или аутоиммунных расстройств или заболеваний ряд бициклических гетероциклических соединений с -C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶ заместителем, включая изоксазоло[5,4-b]пиридины и 1Н-пиразоло[3,4-b]-пиридины (названные пиразоло[5,4-b]-пиридины) с группой -C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶ в качестве заместителя по положению 5 и возможно замещенные по 1-, 3-, 4- и/или 6-положениям. Бициклические гетероциклические соединения с -C(O)NH₂ заместителем вместо -C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶ заместителя заявлены как раскрытые в WO 02/060900 в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений, замещенных группой -С(O)-NR⁴-С(О)-NR⁵R⁶.

Желательно найти новые соединения, которые связываются с фосфодиэстеразой типа IV (PDE4) и предпочтительно ингибируют ее.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его соль (в частности, его фармацевтически приемлемая соль)

где:

R¹ представляет собой С_1-4алкил, C_1-3фторалкил, -CH₂CH₂OH или -СН₂СН₂CO₂С_1-2алкил;

R² представляет собой атом водорода (Н), метил или С₁фторалкил;

R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, или возможно замещенный мононенасыщенный С_5-7циклоалкенил, или возможно замещенную гетероциклическую группу подформулы (аа), (bb) или (cc);

или или

где n¹ и n² независимо равны 1 или 2, и где Y представляет собой О, S, SO₂ или NR¹⁰; где R¹⁰ представляет собой атом водорода (Н), С_1-4алкил (например, метил или этил),

С_1-2фторалкил, СН₂С(O)NH₂, С(O)NH₂, С(O)-С_1-2алкил, С(O)-С₁фторалкил или -С(O)-СН₂O-С_1-2алкил;

и где в R³ С_3-8циклоалкильная или гетероциклическая группа подформулы (аа), (bb) или (cc) возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой (например, представляющими собой) оксо (=O); ОН; С_1-2алкокси; С_1-2фторалкокси (например, трифторметокси); NHR²¹, где R²¹ представляет собой атом водорода (Н) или С_1-5алкил с прямой цепью (например, Н или С_1-4алкил с прямой цепью); С_1-2алкил; С_1-2фторалкил (например, С₁фторалкил, такой как -CH₂F или -CHF₂); -СН₂OH; -СН₂СН₂OH; -CH₂NHR²², где R²² представляет собой Н или С_1-2алкил; -C(O)OR²³, где R²³ представляет собой Н или С_1-2алкил; -C(O)NHR²⁴, где R²⁴ представляет собой Н или С_1-2алкил; -C(O)R²⁵, где R²⁵ представляет собой С_1-2алкил; фторо, гидроксиимино (=N-ОН) или (С_1-4алкокси)имино (=N-OR²⁶, где R²⁶ представляет собой С_1-4алкил); и где любой ОН, алкокси, фторалкокси или NHR²¹ заместитель не замещает по атому углерода кольца

R³, соединенному (связанному) с -NH- группой формулы (I), и не замещает по любому атому углерода кольца R³, связанному с группой Y гетероциклической группы (аа), (bb) или (cc);

и где, когда R³ представляет собой возможно замещенный мононенасыщенный С_5-7циклоалкенил, тогда этот циклоалкенил возможно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой фторо или С_1-2алкил, при условии, что если присутствуют два заместителя, то они не представляют собой оба С₂алкил, и атом углерода кольца R³, связанный с -NH-группой формулы (I), не задействован в циклоалкенильной двойной связи;

или R³ представляет собой бициклическую группу подформулы (dd): или подформулы (ее): ,

где Y¹, Y² и Y³ независимо представляют собой СН₂ или атом кислорода (О), при условии, что не более чем один из Y¹, Y² и Y³ представляют собой атом кислорода (О);

и Х представляет собой NR⁴R⁵ или OR^5a, где:

R⁴ представляет собой атом водорода (Н); С_1-6алкил; C_1-3фторалкил; или С_2-6алкил, замещенный одним заместителем R¹¹; и

R⁵ представляет собой атом водорода (Н); С_1-8алкил; С_1-8фторалкил; С_3-8циклоалкил, возможно замещенный С_1-2алкильной группой; или -(CH₂)_n ⁴-C_2-8циклоалкил, возможно замещенный в группировке -(СН₂)_n ⁴- либо в С_3-8циклоалкильной группировке С_1-2алкильной группой, где n⁴ равно 1, 2 или 3;

либо R⁵ представляет собой С_2-6алкил, замещенный одним или двумя независимыми заместителями R¹¹;

где каждый заместитель R¹¹ независимо от любого другого присутствующего заместителя R¹¹ представляет собой: гидрокси (ОН); C_1-6алкокси; фенилокси; бензилокси; -NR¹²R¹³; -NR¹⁵-C(O)R¹⁶; -NR¹⁵-C(O)-O-R¹⁶; -NR¹⁵-C(O)-NH-R¹⁵ или -NR¹⁵-SO₂R¹⁶; и где любой заместитель R¹¹, который представляет собой ОН, алкокси или -NR¹²R¹³, не является заместителем по любому атому углерода любого R⁴ или R⁵ замещенного алкила, который связан с атомом азота в NR⁴R⁵;

либо R⁵ представляет собой -(CH₂)_n ¹¹-C(O)R¹⁶; -(CH₂)_n ¹²-C(O)NR¹²R¹³; -CHR¹⁹-C(O)NR¹²R¹³; -(CH₂)_n-C(O)OR¹⁶; -(CH₂)_n ¹²-C(O)OH; -CHR¹⁹-C(O)OR¹⁶; -CHR¹⁹-C(O)OH; -(CH₂)_n ¹²-SO₂-NR¹²R¹³; -(CH₂)_n ¹²-SO₂R¹⁶ или -(CH₂)_n ¹²-CN; где n¹¹ равно 0, 1, 2, 3 или 4 и n¹² равно 1, 2, 3 или 4;

либо R⁵ представляет собой -(CH₂)_n ¹³-Het; где n¹³ равно 0, 1, 2, 3 или 4 и Het представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N; где любые присутствующие кольцевые гетероатомы не связаны с группировкой -(СН₂)_n ¹³-, когда n¹³ равно 1, и не связаны с атомом азота из NR⁴R⁵, когда n¹³ равно 0; где любые кольцевые атомы азота, которые присутствуют и которые не являются ненасыщенными (то есть которые не задействованы в двойной связи), присутствуют в виде NR¹⁷, где R¹⁷ является таким, как определено здесь; и где один или два из кольцевых атомов углерода возможно независимо замещены С_1-2алкилом;

либо R⁵ представляет собой фенил, возможно независимо замещенный одним, двумя или тремя из: атома галогена; C_1-6алкила (например, С_1-4алкила или С_1-2алкила); С_1-2фторалкила (например, трифторметила); С_1-4алкокси (например, С_1-2алкокси); С_1-2фторалкокси (например, трифторметокси); С_3-6циклоалкокси; -C(O)R^16a; -C(O)OR³⁰; -SO₂-R^16а (например, С_1-2алкилсульфонил или С_1-2алкил-SO₂-);

R^16a-S(O)₂-NR^15a- (например, С_1-2алкил-SO₂-NH-); R⁷R⁸N-S(O)₂-; С_1-2алкил-С(O)-R^15aN-S(O)₂-;

С_1-4алкил-S(O)-; Ph-S(O)-, R⁷R⁸N-CO-; -NR¹⁵-C(O)R¹⁶; R⁷R⁸N; ОН; С_1-4алкоксиметила;

С_1-4алкоксиэтила; С_1-2алкил-S(O)₂-CH₂-; R⁷R⁸N-S(O)₂-CH₂-; C_1-2алкил-S(O)₂-R^15a-CH₂-; -CH₂-OH; -CH₂CH₂-OH; -CH₂-NR⁷R⁸; -CH₂-CH₂-NR⁷R⁸; -CH₂-C(O)OR³⁰; -CH₂-C(O)-NR⁷R⁸; -CH₂-NR^15a-C(O)-C_1-3алкил; -(CH₂)_n ¹⁴-Het¹, где n¹⁴ равно 0 или 1; циано (CN); Ar^5a; или фенила, пиридинила или пиримидинила, где фенил, пиридинил или пиримидинил возможно независимо замещены одним или двумя заместителями фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси; или где два соседних заместителя, взятых вместе, представляют собой -O-(СМе₂)-O- или -O-(CH₂)_n ¹⁴-O-, где n¹⁴ равно 1 или 2;

где R⁷ и R⁸ независимо представляют собой атом водорода (Н); С_1-4алкил (например, С_1-2алкил, такой как метил); С_3-6циклоалкил; или фенил, возможно замещенный одним или двумя из: фторо, хлоро, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси; или R⁷ и R⁸ вместе представляют собой -(СН₂)_n ⁶-, либо -С(O)-(СН₂)_n ⁷-, либо -С(O)-(СН₂)_n ⁷-С(O)-, либо -(CH₂)_n ⁸-X⁷-(CH₂)_n ⁹-, либо -C(O)-X⁷-(CH₂)_n ¹⁰-, где: n⁶ равно 3, 4, 5 или 6, n⁷ равно 2, 3, 4 или 5 (предпочтительно n⁷ равно 2, 3 или 4), n⁸ и n⁹ и n¹⁰ независимо равны 2 или 3 (предпочтительно независимо 2), и X⁷ представляет собой О или NR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой Н, С_1-2алкил или С(O)Ме (предпочтительно Н или С_1-2алкил);

либо R⁵ имеет подформулу (х), (y), (y1) или (z):

где в подформуле (х) n=0, 1 или 2; в подформуле (y) и (y1) m=1 или 2 и в подформуле (z) r=0, 1 или 2;

где в подформуле (х) и (y) и (y1) ни один из, один или два из А, В, D, Е и F независимо представляют собой атом азота или оксид азота (N⁺-O^-), при условии, что не более чем один из А, В, D, Е и F представляет собой оксид азота; и остальные из А, В, D, Е и F независимо представляют собой СН или CR⁶;

при условии, что, когда n равно 0 в подформуле (х), тогда один или два из А, В, D, Е и F независимо представляют собой атом азота или оксид азота (N⁺-O^-), и не более чем один из А, В, D, Е и F представляет собой оксид азота;

где каждый R⁶, независимо от любого другого присутствующего R⁶, представляет собой: атом галогена; С_1-6алкил (например, С_1-4алкил или С_1-2алкил); С_1-4фторалкил (например, С_1-2фторалкил); С_1-4алкокси (например, С_1-2алкокси); С_1-2фторалкокси; С_3-6циклоалкилокси; -C(O)R^16a; -C(O)OR³⁰; -SO₂-R^16a (например, С_1-2алкилсульфонил, то есть С_1-2алкил-SO₂-); R^16a-S(O)₂-NR^15a (например, С_1-2алкил-SO₂-NH-); R⁷R⁸N-S(O)₂-; С_1-2алкил-С(O)-R^15aN-S(O)₂-; С_1-4алкил-S(O)-, Ph-S(O)-, R⁷R⁸N-CO-; -NR¹⁵-C(O)R¹⁶; R⁷R⁸N; ОН; С_1-4алкоксиметил; С_1-4алкоксиэтил; С_1-2алкил-S(O)₂-СН₂-; R⁷R⁸N-S(O)₂-CH₂-; C_1-2алкил-S(O)₂-R^15a-CH₂-; -СН₂-ОН; -СН₂СН₂-ОН; -CH₂-NR⁷R⁸; -CH₂-CH₂-NR⁷R⁸; -CH₂-C(O)OR³⁰; -CH₂-C(O)-NR⁷R⁸; -CH₂-R^15a-C(O)-C_1-3алкил; -(CH₂)_n ¹⁴-Het¹, где n¹⁴ равно 0 или 1; циано (CN); Ar^5b; или фенил, пиридинил или пиримидинил, где фенил, пиридинил или пиримидинил возможно независимо замещены одним или двумя из фторо, хлоро, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси; либо где два соседние R⁶, взятые вместе, представляют собой -O-(СМе₂)-O- или -O-(CH₂)_n ¹⁴-О-, где n¹⁴ равно 1 или 2;

где R⁷ и R⁸ такие, как определено здесь;

где подформула (y) и (y1) возможно независимо является замещенной оксо (=O) по кольцевому атому углерода, соседнему с 6-членным ароматическим кольцом (например, подформула (y) возможно может представлять собой или , либо подформула (y1) возможно может представлять собой или );

где в подформуле (z) G представляет собой О, или S, или NR⁹, где R⁹ представляет собой атом водорода (Н), С_1-4алкил или С_1-4фторалкил; ни один из, один, два или три из J, L, М и Q представляют собой атом азота; и остальные из J, L, М и Q представляют собой СН или CR⁶, где R⁶ независимо от любого другого присутствующего R⁶ является таким, как определено здесь;

либо R⁴ и R⁵, взятые вместе, представляют собой -(СН₂)_p ¹-, или -С(O)-(СН₂)_p ²-, или -(СН₂)_p ³-Х⁵-(СН₂)_p ⁴-, или -С(O)-Х⁵-(СН₂)_p ⁵-, где: р¹ равно 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно р=4 или 5), р² равно 2, 3, 4 или 5 (предпочтительно р² равно 2, 3 или 4), и р³, и р⁴, и р⁵ независимо равны 2 или 3 (независимо предпочтительно 2), и X⁵ представляет собой О или NR¹⁷;

и где, когда R⁴ и R⁵, взятые вместе, представляют собой -(СН₂)_p ¹- или -С(O)-(СН₂)_p ²-, гетероцикл NR⁴R⁵ возможно замещен одним заместителем R¹⁸, где R¹⁸ представляет собой: С_1-4алкил (например, С_1-2алкил); С_1-2фторалкил; С_3-6циклоалкил; С_1-2алкокси (не являющийся заместителем по кольцевому атому углерода, связанному с атомом азота кольца NR⁴R⁵); С₁фторалкокси (не являющийся заместителем по кольцевому атому углерода, связанному с атомом азота кольца NR⁴R⁵); ОН (не являющийся заместителем по кольцевому атому углерода, связанному с атомом азота кольца NR⁴R⁵); -(СН₂)_p ⁷-C(O)R¹⁶, где р⁷ равно 0, 1, 2 или 3 (предпочтительно р⁷ равно 0 или 1); -(CH₂)_p ⁷-C(O)OR¹⁶; -(CH₂)_p ⁷-OC(O)R¹⁶; -(CH₂)_p ⁷-C(O)NR¹²R¹³; -(CH₂)_p ⁷-NR¹⁵C(O)R¹⁶; -(CH₂)_p ⁷-NR¹⁵C(O)NR¹²R¹³; -(CH₂)_p ⁷-NR¹⁵C(O)OR¹⁶; -(CH₂)_p ⁷-SO₂R¹⁶; -(CH₂)_p ⁷-SO₂NR¹²R¹³; -(CH₂)_p ⁷-NR¹⁵SO₂R¹⁶; -(CH₂)_p ⁷-ОН; -(CH₂)_p ⁷-OR¹⁶; или фенил, возможно замещенный одним или двумя из: атома галогена, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси;

или R⁴ и R⁵, взятые вместе, представляют собой -(СН₂)_p ¹-, либо -С(O)-(СН₂)_p ²-, либо -(CH₂)_p ³-Х⁵-(CH₂)_p ⁴-, либо -С(O)-Х⁵-(CH₂)_p ⁵-, как определено здесь, и где гетероцикл NR⁴R⁵ конденсирован с фенольным кольцом, возможно замещенным на фениле одним или двумя из: атома галогена, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси, и

R^5a представляет собой С_1-8алкил, С_1-8фторалкил, С_3-8циклоалкил; -(СН₂)_n ^4a-С_3-8циклоалкил, где n^4a равно 1 или 2; фенил, возможно замещенный одним или двумя из: атома галогена, С_1-2алкила, трифторметила, С_1-2алкокси или трифторметокси; либо R^5a имеет подформулу (х), (y) или (z), как определено здесь, и где:

R¹² и R¹³ независимо представляют собой Н; С_1-5алкил (например, C_1-3алкил); С_3-6циклоалкил или фенил, возможно замещенный одним или двумя из: атома галогена, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси;

или R¹² и R¹³ вместе представляют собой -(СН₂)_n ⁶-, либо -C(O)-(CH₂)_n ⁷-, либо -C(O)-(CH₂)_n ⁷-C(O)-, либо -(CH₂)_n ⁸-X¹²-(CH₂)_n ⁹-, либо -С(O)-Х¹²-(CH₂)_n ¹⁰-, где n⁶ равно 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно n⁶ равно 4 или 5), n⁷ равно 2, 3, 4 или 5 (предпочтительно n⁷ равно 2, 3 или 4), n⁸ и n⁹ и n¹⁰ независимо равны 2 или 3 (независимо предпочтительно 2), и X¹² представляет собой О или NR^14a, где R^14a представляет собой Н, С_1-2алкил или С(O)Ме (предпочтительно Н или С_1-2алкил);

R¹⁵ представляет собой атом водорода (Н); С_1-4алкил (например, ^tBu (трет-бутил) или С_1-2алкил, например метил); С_3-6циклоалкил; или фенил, возможно замещенный одним или двумя из: атома галогена, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси;

R^15a, независимо от другого R^15a, представляет собой атом водорода (Н) или С_1-4алкил (например, Н, ^tBu или С_1-2алкил, такой как метил; предпочтительно R^15a представляет собой Н или С_1-2алкил, более предпочтительно Н);

R¹⁶ и R^16a независимо представляют собой:

С_1-6алкил (например, С_1-4алкил или С_1-2алкил);

С_3-6циклоалкил (например, С_5-6циклоалкил), возможно замещенный одним оксо (=O), ОН или С_1-2алкильным заместителем (например, возможно замещенный по 3-му или 4-му положению С_5-6циклоалкильного кольца; и/или предпочтительно незамещенный С_3-6циклоалкил);

С_3-6циклоалкил-СН₂- (например, С_5-6циклоалкил-СН₂-);

пиридинил (например, пиридин-2-ил), возможно замещенный на кольцевом атоме углерода одним из: атома галогена, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси;

Ar^5c;

фенил, возможно замещенный одним или двумя из: атома галогена, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси;

бензил, возможно замещенный по ароматическому атому углерода одним или двумя из: атома галогена, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси; или

4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, соединенное по кольцевому атому углерода и содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N; где любые кольцевые атомы азота, которые присутствуют, находятся в виде NR²⁷, где R²⁷ представляет собой Н, С_1-2алкил или -С(O)Ме; и где это кольцо возможно замещено по атому углерода одним С_1-2алкильным или оксо (=O) заместителем, при условии, что любой оксо (=O) заместитель является заместителем по кольцевому атому углерода, связанному с кольцевым атомом азота;

где Ar^5a, Ar^5b и Ar^5c независимо представляет/(ют) собой 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один О, S или NR^15a в этом 5-членном кольце, где 5-членное кольцо возможно может дополнительно содержать один или два атома N, и где это гетероциклическое кольцо возможно замещено по кольцевому атому углерода одним из: атома галогена, С_1-2алкила, С₁фторалкила, -СН₂OH, -СН₂-ОС_1-2алкил, ОН (включая его кето-таутомер) или -CH₂-NR²⁸R²⁹, где R²⁸ и R²⁹ независимо представляют собой Н или метил;

и R¹⁷ представляет собой атом водорода (Н); С_1-4алкил (например, С_1-2алкил); С_1-2фторалкил; С_3-6циклоалкил; -(CH₂)_p ⁶-C(O)R¹⁶, где р⁶ равно 0, 1, 2 или 3 (предпочтительно р⁶ равно 0); -(CH₂)_p ⁶-C(O)NR¹²R¹³; -(CH₂)_p ⁶-C(O)OR¹⁶; -(CH₂)_p ⁶-C(O)OH; -SO₂R¹⁶; -C(O)-CH₂-NR¹²R¹³; -С(O)-CH₂-NR^15a-С(O)-С_1-3алкил; -С(O)-СН₂-O-С_1-3алкил; либо фенил или бензил, где фенил или бензил возможно замещены по ароматическому атому углерода одним или двумя из: атома галогена,

С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси;

R¹⁹ представляет собой С_1-4алкил; -(CH₂)_n ²⁰-OR²⁰, где n²⁰ равно 1, 2, 3 или 4, и R²⁰ представляет собой атом водорода (Н) или С_1-4алкил; -СН(Ме)-ОН; -CH₂-SH;

-CH₂-CH₂-S-Me; бензил; или (4-гидроксифенил)метил (то есть 4-гидроксибензил); и

R³⁰, независимо от другого R³⁰, представляет собой атом водорода (Н), С_1-4алкил или С_3-6циклоалкил; и

Het¹, независимо от другого Het¹, представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, соединенное по кольцевому атому углерода и содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N; где любые кольцевые атомы азота, которые присутствуют, находятся в виде NR³¹, где R³¹ представляет собой Н, С_1-2алкил или -С(O)Ме; и где это кольцо возможно замещено по атому углерода одним С_1-2алкильным или оксо (=O) заместителем, при условии, что любой оксо (=O) заместитель является заместителем по кольцевому атому углерода, связанному с кольцевым атомом азота;

при условии, что:

когда R³ представляет собой гетероциклическую группу подформулы (bb), n¹ равно 1 и Y представляет собой NR¹⁰, тогда:

либо (а) R¹⁰ не является С_1-2алкилом, С_1-2фторалкилом или СН₂С(O)NH₂;

либо (б) R¹⁰ представляет собой метил, и соединение представляет собой: 1-этил-N-(2-этилбутил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид или 1-этил-N-(4-фторфенил)-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид.

Предпочтительно, где Х представляет собой OR^5a, это соединение является иным чем соединение, где R¹ представляет собой метил, Х представляет собой OEt и R³ представляет собой циклопентил.

В одном возможном воплощении изобретения R¹ представляет собой С_1-4алкил или С_1-2фторалкил.

Альтернативно или дополнительно в одном возможном воплощении данного изобретения R² представляет собой атом водорода (Н).

Альтернативно или дополнительно в одном возможном воплощении изобретения R³ представляет собой С_3-8циклоалкил или гетероциклическую группу, представляющую собой или , где Y представляет собой О, S, SO₂ или NR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой водород, С_1-4алкил, С_1-2фторалкил, С(O)-С_1-2алкил или С(O)-CF₃;

и где в R³ С_3-8циклоалкил или гетероциклическая группа возможно замещены одним или двумя заместителями, представляющими собой ОН, С_1-2алкокси, триметокси или С_1-2алкил; и где любой ОН, алкокси или триметокси заместитель не является заместителем по (R³) кольцевому атому углерода, соединенному (связанному) с -NH- группой формулы (I), и не является заместителем по любому (R³) кольцевому атому углерода, связанному с Y группой гетероциклической группы.

Альтернативно или дополнительно в одном возможном воплощении изобретения R⁴ представляет собой водород, С_1-2алкил или С_1-2фторалкил.

Альтернативно или дополнительно в одном возможном воплощении изобретения R⁵ представляет собой водород, С_1-8алкил, С_1-8фторалкил или С_3-8циклоалкил; либо фенил, возможно замещенный одним или двумя из: атома галогена, С_1-2алкила, трифторметила, С_1-2алкокси или трифторметокси; либо R⁵ имеет подформулу (х), (у) или (z):

,

где в подформуле (х) n=1 или 2; в подформуле (y) m=1 или 2; и в подформуле (z) r=1 или 2;

где в подформуле (х) и (y) ни один из, один или два из А, В, D, Е и F представляют собой атом азота, а остальные из А, В, D, Е и F представляют собой СН или CR⁶, где R⁶ представляет собой атом галогена, С_1-4алкил, С_1-4фторалкил, С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси, С_1-2алкилсульфонил (С_1-2алкил-SO₂-), С_1-2алкил-SO₂-NH-, R⁷R⁸N-SO₂-, R⁷R⁸N-CO-, R⁷R⁸N, ОН, С_1-4алкоксиметил или С_1-2алкил-SO₂-CH₂-, где R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород или С_1-2алкил;

где в подформуле (z) G представляет собой О или S или NR⁹, где R⁹ представляет собой С_1-4алкил или С_1-4фторалкил; ни один из, один или два из J, L, М и Q представляют собой атом азота; а остальные из J, L, М и Q представляют собой СН или CR⁶, где R⁶ является таким, как определено здесь.

В качестве альтернативы к указанным выше возможным воплощениям R⁴ и/или R⁵, в одном возможном воплощении изобретения R⁴ и/или R⁵, взятые вместе, могут представлять собой -(СН₂)_p ¹-, где р¹ равно 3, 4 или 5 (предпочтительно р¹=4 или 5).

В одном возможном воплощении изобретения R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил или возможно замещенную гетероциклическую группу подформулы (аа), (bb) или (cc):

или или ,

где n¹ и n² независимо равно 1 или 2; и где Y представляет собой О, S, SO₂ или NR¹⁰; где R¹⁰ представляет собой атом водорода (Н), С_1-4алкил (например, метил или этил),

С_1-2фторалкил, CH₂C(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)-С_1-2алкил или С(O)-С₁фторалкил;

и где в R³ С_3-8циклоалкильная или гетероциклическая группа подформулы (аа), (bb) или (cc) возможно замещена одним или двумя заместителями, представляющими собой оксо (=O), ОН, С_1-2алкокси, C_1-2фторалкокси (например, трифторметокси) или С_1-2алкил; и где любой ОН, алкокси или фторалкокси заместитель не является заместителем по атому углерода кольца R³, соединенному (связанному) с -NH- группой формулы (I), и не является заместителем по любому атому углерода кольца R³, связанному с Y группой гетероциклической группы (аа), (bb) или (cc).

Альтернативно или дополнительно к указанному выше возможному определению

R³ в одном возможном воплощении изобретения Х представляет собой NR⁴R⁵ или OR^5a, где

R⁴ представляет собой атом водорода (Н); С_1-6алкил; С_1-3фторалкил или С_2-6алкил, замещенный одним заместителем R¹¹; и

R⁵ представляет собой атом водорода (Н); С_1-8алкил; С_1-8фторалкил; С_3-8циклоалкил, возможно замещенный С_1-2алкильной группой; либо -(CH₂)_n ⁴-С_3-8циклоалкил, возможно замещенный в группировке -(СН₂)_n ⁴-или в С_3-8циклоалкильной группировке С_1-2алкильной группой, где n⁴ равно 1, 2 или 3;

либо R⁵ представляет собой С_2-6алкил, замещенный одним или двумя независимыми заместителями R¹¹;

где каждый заместитель R¹¹, независимо от любого другого присутствующего заместителя R¹¹, представляет собой: гидрокси (ОН); С_1-6алкокси; фенилокси; бензилокси; -NR¹²R¹³; -NR¹⁵-C(O)R¹⁶; -NR¹⁵-C(O)CO-O-R¹⁶; -NR¹⁵-C(O)-NH-R¹⁵ или -NR¹⁵-SO₂R¹⁶; и где любой заместитель R¹¹, который представляет собой ОН, алкокси или -NR¹²R¹³, не является заместителем по любому атому углерода любого R⁴ или R⁵ замещенного алкила, который связан с атомом азота из NR⁴R⁵;

либо R⁵ представляет собой -(CH₂)_n ¹¹-C(O)R¹⁶; -(CH₂)_n ¹²-C(O)NR¹²R¹³; -CHR¹⁹-C(O)NR¹²R¹³; -(CH₂)_n ¹²-C(O)OR¹⁶; -CHR¹⁹-C(O)OR¹⁶; -(CH₂)_n ¹²-SO₂-NR¹²R¹³; -(CH₂)_n ¹²-SO₂R¹⁶ или -(CH₂)_n ¹²-CN; где n¹¹ равно 0, 1, 2, 3 или 4 и n¹² равно 1, 2, 3 или 4;

либо R⁵ представляет собой -(CH₂)_n ¹³-Het, где n¹³ равно 0, 1, 2, 3 или 4, а Het представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N; где любые присутствующие кольцевые гетероатомы не связаны с группировкой -(СН₂)_n ¹³-, когда n¹³ равно 1, и не связаны с атомом азота из NR⁴R⁵, когда n¹³ равно 0; где любые кольцевые атомы азота, которые присутствуют и которые не являются ненасыщенными (то есть которые не задействованы в двойной связи), присутствуют в виде NR¹⁷, где R¹⁷ такой, как определен здесь; и где один или два из кольцевых атомов углерода возможно независимо замещены С_1-2алкилом;

либо R⁵ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя из: атома галогена; С_1-4алкила (например, С_1-2алкила); С_1-2фторалкила (например, трифторметила); С_1-2алкокси (например, С_1-2алкокси); С_1-2фторалкокси (например, трифторметокси); С_1-2алкилсульфонила (С_1-2алкил-SO₂-); С_1-2алкил-SO₂-NH-; R⁷R⁸N-S(O)₂-; R⁷R⁸N-CO-; -NR¹⁵-C(O)R¹⁶; R⁷R⁸N; ОН; С_1-4алкоксиметила; С_1-4алкоксиэтила; С_1-2алкил-S(O)₂-СН₂-; циано (CN); или фенила, возможно замещенного одним или двумя из фторо, хлоро, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси;

где R⁷ и R⁸ независимо представляют собой атом водорода (Н); С_1-4алкил (например, С_1-2алкил, такой как метил); С_3-6циклоалкил; или фенил, возможно замещенный одним или двумя из: фторо, хлоро, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси; либо R⁷ и R⁸ вместе представляют собой -(СН₂)_n ⁶-, либо -C(O)-(CH₂)_n ⁷-, либо -C(O)-(CH₂)_n ⁷-C(O)-, либо -(CH₂)_n ⁸-X⁷-(CH₂)_n ⁹-, либо -C(O)-X⁷-(CH₂)_n ¹⁰-, где: n⁶ равно 3, 4, 5 или 6, n⁷ равно 2, 3, 4 или 5 (предпочтительно n⁷ равно 2, 3 или 4), n⁸ и n⁹ и n¹⁰ независимо равны 2 или 3, и X⁷ представляет собой О или NR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой Н или С_1-2алкил;

либо R⁵ имеет подформулу (х), (y) или (z):

,

где в подформуле (x) n=1 или 2; в подформуле (y) m=1 или 2; и в подформуле (z) r=0, 1 или 2;

где в подформуле (x) и (y) ни один из, один или два из А, В, D, Е и F представляют собой атом азота, а остальные из А, В, D, Е и F независимо представляют собой СН или CR⁶;

где R⁶ представляет собой атом галогена; С_1-4алкил (например, С_1-2алкил); С_1-4фторалкил (например, С_1-2фторалкил); С_1-4алкокси (например, С_1-2алкокси); С_1-2фторалкокси; С_1-2алкилсульфонил (С_1-2алкил-SO₂-); С_1-1алкил-SO₂-NH-; R⁷R⁸N-SO₂-; R⁷R⁸N-CO-; -NR¹⁵-C(O)R¹⁶; R⁷R⁸N; ОН; С_1-4алкоксиметил; С_1-4алкоксиэтил; С_1-2алкил-S(O)₂-СН₂-; циано (CN); или фенил, возможно замещенный одним или двумя из фторо, хлоро, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси; где R⁷ и R⁸ такие, как определено здесь;

где в подформуле (z) G представляет собой О, или S, или NR⁹, где R⁹ представляет собой атом водорода (Н), С_1-4алкил или С_1-4фторалкил; ни один из, один, два или три из J, L, М и Q представляют собой атом азота, а остальные из J, L, М и Q представляют собой СН или CR⁶, где R⁶ такой, как определено здесь;

или R⁴ и R⁵, взятые вместе, представляют собой -(СН₂)_p ¹-, либо -С(O)-(СН₂)_p ²-, либо -(CH₂)_p ³-X⁵-(CH₂)_p