Новые замещенные 8-гетероарилксантины и фармацевтическая композиция на их основе

Новые замещенные 8-гетероарилксантины и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, которые являются селективными антагонистами рецепторов А_2B аденозина (Ar). Данные соединения и композиции являются полезными в качестве фармацевтических агентов.

Предпосылки создания изобретения

Алкилксантинтеофиллин (соединение А) слабый неселективный

антагонист аденозина (см. Linden, J., et al., Cardiovascular Biology of Purines, eds. G.Burnstock, et al., 1998, стр.1-20) в терапевтическом отношении полезен для лечения астмы. Однако его использование связано с неприятными побочными эффектами, такими как бессонница и диурез. В последние годы использование теофиллина в качестве бронхорасширяющего средства для снятия или облегчения симптомов астмы, вытеснялось лекарствами других классов, т.е. селективными β₂-адренергическими агонистами, кортикостероидами, и в последнее время, антагонистами лейкотриена. Данные соединения также имеют ограничения, таким образом, все еще желательна разработка теофиллин-подобных лекарственных средств с пониженными побочными эффектами.

Признано, что теофиллин и его близко родственный аналог кофеин блокируют эндогенный аденозин, действующий как местный модулятор аденозиновых рецепторов в головном мозге и других органах в терапевтически полезных дозах. Аденозин активирует четыре подтипа G белок-сочетаемых аденозиновых рецепторов (Ar), А₁/А_2А/А_2В/А₃. Энпрофиллин (соединение В) является еще одним примером ксантина

о котором сообщалось, что он блокирует А_2В аденозиновые рецепторы и используется для лечения астмы. Однако данное соединение только слабо блокирует А₁, А_2А и А₃ аденозиновые рецепторы. LaNoue et al было показано (патент США 6060481), что селективные антагонисты аденозина А_2В являются полезными для улучшения у пациентов чувствительности к инсулину.

Сообщалось, что терапевтические концентрации теофиллина и энпрофиллина блокируют А_2В рецепторы человека, и говорилось, что антагонисты, селективные к данному подтипу, могут иметь потенциальное применение в качестве противоастматических агентов (см. Feoktistov, I., et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402; и Robeva, A.S., et al., Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252). Сообщалось, что энпрофиллин имеет величину K_i 7 мкМ и в некотором отношении является селективным в связывании с А_2В Ar человека. (См. Robeva, A.S., et al., Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252 и Linden, J., et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 705-713). А_2В Ar экспрессируются в некоторых клетках молочной железы, таких как линия клеток BR мастоцитомы собачьих, которые, по-видимому, являются ответственными за запуск острой мобилизации Са²⁺ и дегрануляции. (См. Auchampach, J.A., et al., Mol. Pharmacol. 1997, 52, 846-860 и Forsyth, P., et al., Inflamm. Res. 1999, 48, 301-307). А_2В Ar также запускают мобилизацию Са²⁺ и участвуют в замедленном высвобождении IL8 из HMC-1 клеток молочной железы человека. Другие функции, связанные с А_2В AR, представляют контроль клеточного роста и генной экспресии (См. Neary, J., et al., Trends Neuroisci. 1996, 19, 13-18) эндотелий-зависимое расширение сосудов (см. Martin, P.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265, 248-253) и секрецию жидкости из эпителия в кишечник (См. Strohmeier, G.R., et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 2387-2394). Сообщалось, что аденозин, действующий благодаря А_2В Ar, стимулирует хлоридную проницаемость в клетках, экспрессирующих регулятор переноса фиброза желчного пузыря (См. Clancy, J.P., et al., Am. J. Physiol. 1999, 276, С361-C369.)

В последнее время Linden и др. (патент США 6545002) описали новую группу соединений и фармацевтических композиций, которые являются селективными антагонистами А_2В аденозиновых рецепторов (Ar).

Хотя фрагменты, селективные в отношении подтипа аденозиновых рецепторов, доступны для А₁, А_2А и А₃ Ar, для А_2В рецептора известно лишь малое число селективных антагонистов и не известно каких-либо неселективных агонистов. Поэтому все еще существует потребность в соединениях, которые являются селективными антагонистами А_2В рецептора.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение предоставляет соединения, которые действуют как антагонисты рецепторов А_2В аденозина. Соответственно, настоящее изобретение предоставляет соединения формулы I:

где:

R представляет водород, (С₁-С₅)алкил, галоген(С₁-С₈)алкил, (С₃-С₅)алкенил или (С₃-С₅)алкинил;

R¹ и R² представляют независимо водород, (С₁-С₈)алкил, (С_3-С₈)алкенил, (С₃-С₈)алкинил, (С₁-С₈)алкокси, (С₃-С₈)циклоалкил,

(С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₈)алкил-, (С₄-С₁₀)гетероцикл,

(С₄-С₁₀)гетероцикл(С₁-С₈)алкил-, (С₆-С₁₀)арил,

(С₆-С₁₀)арил(С₁-С₈)алкил-, (С₅-С₁₀)гетероарил или

(С₅-С₁₀)гетероарил(С₁-С₈)алкил-;

X представляет 5-10-членное гетероарильное кольцо, имеющее один атом азота и необязательно прерванное 1, 2 или 3 непероксидными окси (-O-), тио (-S-), сульфинильнильными (-SO-), сульфонильными (-S(O)₂-) или аминными -N(R⁹)- группами;

Z представляет -OR³, -SR³, галоген, -S(O)_m-NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ или (С₄-С₁₀)гетероцикл, где гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -OR^a, -SR^a, (С₁-С₈)алкила, (С₆-С₁₀)арила, -О(С₆-С₁₀)арила, гидрокси(С₁-С₈)алкила, R^bR^cN(C₁-C₈)алкила, галоген(C₁-C₈)алкила, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -COOR^a и -C(O)NR^bR^c;

каждый Z¹ представляет независимо (C₁-C₈)алкил, (C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, -OR⁶, -SR⁶, галоген,

R⁶О(C₁-C₈)алкил, R⁷R⁸N(C₁-C₈)алкил, галоген(C₁-C₈)алкил,

-NR⁷R⁸, R⁷R⁸N(C₁-C₈)алкил, -С(O)R⁶, -COOR⁶ и -С(О)NR⁷R⁸;

R³ представляет (С₁-С₈)алкил, (С₃-С₈)алкенил, (С₃-С₈)алкинил,

(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₈)алкил-, (С₅-С₁₀)гетероарил,

(С₅-С₁₀)гетероарил(С₁-С₈)алкил-, -С(O)R⁶ или -С(О)NR⁷R⁸;

R⁴ и R⁵ представляют независимо водород, (С₁-С₈)алкил,

(С₃-С₈)алкенил, (С₃-С₈)алкинил, (С₁-С₈)алкокси, (С₃-С₈)циклоалкил,

(С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₈)алкил-, (С₆-С₁₈)полициклоалкил,

(С₆-С₁₈)полициклоалкил(С₁-С₈)алкил-, (С₃-С₁₀)гетероцикл,

(С₃-С₁₀)гетероцикл(С₁-С₈)алкил-, -NR⁷R⁸, (С₆-С₁₀)арил,

(С₆-С₁₀)арил(С₁-С₈)алкил-, (С₅-С₁₀)гетероарил,

(С₅-С₁₀)гетероарил(С₁-С₈)алкил-, -(C₂-C₄-Y)_q-(CH₂)_2-4-X¹, -С(O)R⁶,

-СО₂R⁶, -С(О)NR⁷R⁸ или -S(O)₂-NR⁷R⁸; или R⁴ и R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное, моно-, бициклическое- или ароматическое кольцо, имеющее 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов и необязательно содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из непероксидного окси (-O-), тио (-S-), сульфинила (-SO-), сульфонила (-S(O)₂-) и амина -N(R⁹)- в кольце, где кольцо необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -OR^a, -SR^a, (С₆-С₁₀)арила, -О(С₆-С₁₀)арила, гидрокси(С₁-С₈)алкила, R^bR^cN(C₁-C₈)алкила, галоген(C₁-C₈)алкила, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -COOR^a и -C(O)NR^bR^c;

Х¹ представляет -OR⁶, -С(O)R⁶, -СО₂R⁶ или -NR⁷R⁸; и Y представляет окси (-O-), тио (-S-), сульфинил (-SO-), сульфонил (-S(O)₂-) и амин -N(R⁹)-;

где алкильная, алкенильная, циклоалкильная, алкинильная, арильная, гетероциклическая или гетероарильная группы из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ групп необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными независимо из галогена, циано, нитро, -OR^a, -SR^a, (С₆-С₁₀)арила, -О(С₆-С₁₀)арила, гидрокси(С₁-С₈)алкила, R^bR^cN(C₁-C₈)алкила, галоген(C₁-C₈)алкила, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -COOR^a и -C(O)NR^bR^c;

где R⁶ представляет водород, (С₁-С₈)алкил, R^aО(С₁-С₈)алкил,

R^bR^cN(C₁-C₈)алкил, галоген(C₁-C₈)алкил, (С₃-С₁₀)гетероцикл,

(С₃-С₁₀)гетероцикл(С₁-С₈)алкил-, (С₆-С₁₀)арил,

(С₆-С₁₀)арил(С₁-С₈)алкил-, (С₄-С₁₀)гетероарил,

(С₄-С₁₀)гетероарил(С₁-С₈)алкил-; где гетероцикл, гетероарил или арил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -OR^a, -SR^a, (С₆-С₁₀)арила, -О(С₆-С₁₀)арила, гидрокси(С₁-С₈)алкила, R^bR^cN(C₁-C₈)алкила, галоген(C₁-C₈)алкила, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -COOR^a и -C(O)NR^bR^c;

где R⁷, R⁸ и R⁹ представляют независимо водород, (С₁-С₈)алкил, R^aО(С₁-С₈)алкил, R^bR^cN(C₁-C₈)алкил, галоген(C₁-C₈)алкил, (С₃-С₁₀)гетероцикл, (С₆-С₁₀)арил, (С_6-С₁₀)арил(С₁-С₈)алкил-, (С₄-С₁₀)гетероарил, -COOR^a, -C(O)R^a или C(O)NR^bR^c; где гетероцикл, гетероарил или арил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -OR^a, -SR^a, (С₆-С₁₀)арила, -О(С₆-С₁₀)арила, гидрокси(С₁-С₈)алкила, R^bR^cN(C₁-C₈)алкила, галоген(C₁-C₈)алкила, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -COOR^a и -C(O)NR^bR^c; или R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное, моно-, бициклическое- или ароматическое кольцо, имеющее 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов, необязательно кольцо, имеющее от 4 до восьми кольцевых атомов и необязательно содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из непероксидного окси (-O-), тио (-S-), сульфинила (-SO-), сульфонила (-S(O)₂-) или амина -N(R⁹)- в кольце;

R^а представляет водород или (С₁-С₆)алкил; R^b и R^с каждый независимо представляет водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₁-С₆)алкилтио, (С₆-С₁₀)арил, (С_6-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил-, гетероарил или гетероарил(С₁-С₆)алкил-; или R^b и R^с вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидильное, пиперидильное, пиперазинильное, азепинильное, диазепинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо;

где n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; m равно 1 или 2; и q равно 1, 2, 3 или 4; или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение предоставляет также фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I). Изобретение представляет также фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В дополнение, изобретение предоставляет терапевтический способ профилактики или лечения патологических состояний или симптомов у млекопитающего, такого как человек, при которых в один или более симптомов патологии вовлечена активность, т.е. сверхактивность, аденозиновых А_2В рецепторов, и желателен антагонизм (т.е. блокирование) их активности для облегчения указанных симптомов. Такие заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, астму, аллергии, аллергические заболевания (например, аллергический ринит и синусит), аутоиммунные заболевания (например, волчанку), диарейные заболевания, устойчивость к инсулину, диабет, предотвращение дегрануляции клеток молочной железы, связанной с ишемическими/реперфузионными повреждениями, сердечный приступ, ингибирование ангиогенеза в неопластических тканях и ингибирование ангиогенеза при диабетической ретинопатии или индуцированной гипербарическим кислородом ретинопатии. Изобретение также предусматривает способ лечения астмы, диарейных заболеваний, устойчивости к инсулину, диабета, ингибирования ангиогенеза в неопластических тканях и ингибирования ангиогенеза при диабетической ретинопатии или индуцированной гипербарическим кислородом ретинопатии у млекопитающих (например, человека), включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по крайней мере, одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли(ей).

Изобретение предоставляет соединение формулы I для применения в медицинской терапии, предпочтительно, для применения в лечении заболеваний или состояний, связанных с разрушительной активацией или активностью А_2В рецептора, включающих астму, диарейные заболевания, устойчивость к инсулину, диабет, ишемическое/реперфузионное повреждение, ингибирование ангиогенеза в неопластических тканях и ингибирование ангиогенеза при диабетической ретинопатии или индуцированной гипербарическим кислородом ретинопатии.

Изобретение предоставляет также применение соединения формулы I для производства медикаментов для лечения патологических состояний или симптомов у млекопитающих, таких как человек, которые связаны с разрушительной активацией или активностью А_2В рецептора, включающих указанные выше заболевания или патологии.

Изобретение предусматривает также способ, включающий контактирование соединения формулы I, необязательно имеющего радиоактивный изотоп (радионуклид), такой как, например, тритий, радиоактивный иод (например, ¹²⁵I для анализов связывания или ¹²³I для спектральной визуализации) и подобные, с целевыми участками или сайтами А_2В аденозинового рецептора, включающими указанные рецепторы, ин витро или ин виво, так, чтобы связаться с указанными рецепторами. Клеточные мембраны, включающие сайты А_2В аденозинового рецептора, могут использоваться для измерения селективности испытуемых соединений для подтипов рецептора аденозина или могут использоваться в качестве инструмента для идентификации потенциальных терапевтических агентов для лечения заболеваний или состояний, связанных с опосредованием А_2В- рецептора, путем контактирования указанных агентов с указанными радиолигандами и рецепторами, и измерения степени смещения радиолиганда и/или связывания агента.

Подробное описание изобретения

Заявители обнаружили, что соединения изобретения, имеющие формулу I, могут быть полезными для лечения заболеваний или состояний, связанных с разрушительной активацией или активностью А_2В рецептора.

Если не указано иное, используются следующие определения: галоген представляет фтор, хлор, бром или иод. Алкил, алкокси, алкенил, алкинил и др. означают как прямые, так и разветвленные группы; и ссылка на индивидуальный радикал, такой как “пропил”, охватывает радикал только с прямой цепью, причем, изомер с разветвленной цепью, такой как “изопропил”, конкретно относится к радикалу с разветвленной цепью. Когда алкил является частично ненасыщенным, алкильная цепь может включать одну или более (например, 1, 2, 3 или 4) двойных или тройных связей в цепи.

“Арил” означает фенильный радикал или орто-конденсированный бициклический карбоциклический радикал, имеющий около девяти-десяти кольцевых атомов, в котором, по крайней мере, одно кольцо является ароматическим.

“Аралкил” или “(С₆-С₁₀)арил(С₁-С₈)алкил-” относится к группе формулы арил(С₁-С₈)алкил-, в которой арил и (С₁-С₈)алкил имеют определенные выше значения.

“Гетероцикл” охватывает циклический радикал, присоединенный или связанный через кольцевой атом азота или углерода моноциклической, конденсированной бициклической или соединенной через мостик бициклической, насыщенной или ненасыщенной кольцевой системы, содержащей 5-10 кольцевых атомов и, предпочтительно, из 5-6 кольцевых атомов, состоящих из углерода и одного, двух, трех или четырех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из непероксидных окси (-O-), тио (-S-), сульфинильнильных (-SO-), сульфонильных (-S(O)₂-), аминных -N(R⁹)- или -N=групп, где R⁹ имеет определенные выше значения, и необязательно содержащей 1-3 двойных связи (например, -СН=СН- или -CH=N-). Гетероцикл включает, например тетрагидрофурил, дигидрофурил, тетрагидроимидазолил, азанорборнил, пирролидил, пиперидил, пиперизил, морфолинил, азепинил, 1,3-диазепинил, 1,3-бензодиазепинил, 1,4-диазепинил, 1,4-бензодиазепинил, 1,5-диазепинил, 1,5-бензодиазепино и подобные.

“Гетероарил” охватывает радикал, присоединенный через кольцевой атом моноциклического ароматического кольца, содержащего 5-10 кольцевых атомов и, предпочтительно, из 5-6 кольцевых атомов, состоящих из углерода и одного, двух, трех или четырех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из непероксидных окси (-O-), тио (-S-), сульфинильнильных (-SO-), сульфонильных (-S(O)₂-) или аминных (-N(R⁹)-) групп, где R⁹ имеет определенные выше значения. Предпочтительные гетероарильные группы включают имидазолил, триазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиодиазолил, пирролил, пиразинил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, индолил, изохинолил, хинолил и подобные.

Как понятно любому среднему специалисту в данной области, имидазольное кольцо соединений настоящего изобретения может существовать в таутомерных формах или в виде таутомеров, и, таким образом, они также включены в объем изобретения. Таутомерные изомеры представлены в виде структур (Ia) и (Ib):

При наименовании или ссылке на одно соединение (I), например, для целей настоящего изобретения следует понимать, что также имеются в виду таутомеры (Ia) и (Ib). Аналогично, при ссылке на соединение (Ia) для целей настоящего изобретения следует понимать, что также имеются в виду таутомеры (I) и (Ib). То же самое справедливо и для ссылок на таутомер (Ib).

“Необязательный” или “необязательно” означает, что описываемое впоследствии событие, условие или состояние происходит необязательно, и что описание включает случаи, когда событие или условие имеет место, и случаи, когда этого не происходит. Например, “необязательно замещенный” означает, что названный заместитель может присутствовать, но необязательно присутствует, и описание включает ситуации, при которых названный заместитель включен, и ситуации, когда названный заместитель не включен.

Термины “включает”, “например”, “такой как” и подобные используются в целях иллюстрации и ими не следует ограничивать настоящее изобретение.

Неопределенность единственного числа существительного при первом его упоминании означает “по крайней мере, один” или “один или более”, когда они используются в данном описании, включая пункты формулы изобретения, если конкретно не указано иное.

Специалистам в данной области будет очевидно, что соединения изобретения, имеющие хиральный центр, могут существовать и быть выделенными в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут проявлять полиморфизм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси соединений изобретения, которые обладают полезными свойствами, описанными в данном описании, и в данной области хорошо известно, как получить оптически активные формы (например, расщеплением рацемической формы с помощью методов перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных веществ, путем хирального синтеза или хроматографическим разделением с использованием хиральной неподвижной фазы) и как определить, например, противоопухолевую активность, гербицидную активность или другую терапевтическую активность, используя стандартные испытания, описанные в данном описании, или используя другие аналогичные испытания, которые хорошо известны в данной области.

Конкретные и предпочтительные значения, перечисленные ниже для радикалов, заместителей и интервалов, являются только иллюстративными; они не исключают другие определенные значения и другие значения в определенных интервалах для радикалов и заместителей.

Конкретно, (С₁-С₈)алкилом может быть метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 3-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил или разветвленный (С₃-С₈)алкил; (С₂-С₈)алкенилом может быть винил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил или разветвленный (С₃-С₈)алкенил; (С₃-С₈)алкенилом может быть 2-пропенил (аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил или разветвленный (С₃-С₈)алкенил; (С₂-С₈)алкинилом может быть этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (пропаргил), 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 1-гептинил, 2-гептинил, 3-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 3-октинил, 4-октинил или разветвленный (С₃-С₈)алкинил; (С₃-С₈)алкинилом может быть 2-пропинил (пропаргил), 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 1-гептинил, 2-гептинил, 3-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 3-октинил, 4-октинил или разветвленный (С₃-С₈)алкинил; (С_1-С₈)алкокси может быть метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 3-пентокси, н-гексилокси, н-гептилокси, н-октилокиси или разветвленный (С₃-С₈)алкокси; галоген(С₁-С₈)алкилом может быть иодметил, бромметил, хлорметил, фторметил, трифторметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил или разветвленный галоген(С₃-С₈)алкил; (С₃-С₈)циклоалкилом может быть циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₈)алкилом- может быть циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил или 2-циклогексилэтил; (С₆-С₁₀)арилом может быть фенил, инденил или нафтил; гетероциклом может быть тетрагидрофурил, дигидрофурил, тетрагидроимидазолил, азанорборнил, пирролидил, пиперидил, пиперизинил, морфолинил, азепинил, 1,3-диазепинил, 1,3-бензодиазепинил, 1,4-диазепинил, 1,4-бензодиазепинил, 1,5-диазепинил или 1,5-бензодиазепино.

Арилалкилом может быть фенилэтил, бензил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 2-нафилметил или 3-нафтилметил; и гетероарилом может быть имидазолил, триазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, пиразинил, татразолил, пиридил, пиримидинил, индолил, изохинолил, хинолил или их оксид.

(С₁-С₈)Алкильными группами могут быть метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил и октил; алкенильными группами являются этенил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.

Конкретными циклоалкильными группами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Конкретными циклоалкилалкильными группами являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопропилэтил, циклопентилметил, циклогексилметил, 2-циклопентилэтил и 2-циклогесилэтил.

Конкретными арильными группами являются фенил, инденил или нафтил.

Конкретными арилалкильными группами являются бензил и 2-фенилэтил.

Конкретными галогеналкильными группами являются бромэтил, хлорэтил, фторэтил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 3-фторпропил.

Конкретным значением для R является водород, метил, этил, аллил, пропаргил, изопропил, н-пропил, н-бутил, изобутил или галоген(С₁-С₄)алкил.

Еще одним конкретным значением для R является водород, метил, этил, -СН₂-СН₂-Cl, -СН₂-СН₂-Br или -СН₂-СН₂-СН₂-F.

Еще одним конкретным значением для R является водород.

Конкретным значением для R¹ является водород, (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₄)алкенил, (С₃-С₄)алкинил, фенил или фенил(С₁-С₄)алкил.

Еще одним конкретным значением для R¹ является (С₃-С₆)циклоалкил и (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкил-.

Еще одним конкретным значением для R¹ является циклопропил или циклопропилметил.

Еще одним конкретным значением для R¹ является водород, метил, этил, аллил, пропаргил, изопропил, н-пропил, н-бутил, изобутил, фенил, фенетил или бензил.

Еще одним конкретным значением для R¹ является водород, метил, этил, аллил, пропаргил, изопропил, н-пропил или (метоксифенил)этил.

Еще одним конкретным значением для R¹ является этил, н-пропил или аллил.

Конкретным значением для R² является водород, (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₄)алкенил, (С₃-С₄)алкинил, фенил или фенил(С₁-С₄)алкил.

Еще одним конкретным значением для R² является (С₃-С₆)циклоалкил и (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкил-.

Еще одним конкретным значением для R² является циклопропил или циклопропилметил.

Еще одним конкретным значением для R² является водород, метил, этил, аллил, пропаргил, изопропил, н-пропил, н-бутил, изобутил, фенил, фенетил или бензил.

Еще одним конкретным значением для R² является водород, метил, этил, аллил, пропаргил, изопропил, н-пропил или (метоксифенил)этил.

Еще одним конкретным значением для R² является этил, н-пропил или аллил.

Конкретным значением для Х является имидазолил, триазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиодиазолил, пирролил, пиразинил, татразолил, пиридинил, пиримидинил, индолил, изохинолил или хинолил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, (С₁-С₈)алкила, -OR^a, -SR^a, (С₆-С₁₀)арила, -О(С₆-С₁₀)арила, гидрокси(С₁-С₈)алкила, R^bR^cN(C₁-C₈)алкила, галоген(C₁-C₈)алкила, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -COOR^a и -C(O)NR^bR^c.

Еще одним конкретным значением для Х является 2-пиридинил, 3-пиридинил или 4-пиридинил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, (С₁-С₈)алкила, -OR^a, -SR^a, (С₆-С₁₀)арила, -О(С₆-С₁₀)арила, гидрокси(С₁-С₈)алкила, R^bR^cN(C₁-C₈)алкила, галоген(C₁-C₈)алкила, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -COOR^a и -C(O)NR^bR^c.

Конкретным значением для -X(Z¹)_n-Z является группа, имеющая формулу

Еще одним конкретным значением для -X(Z¹)_n-Z является группа, имеющая формулу

Еще одним конкретным значением для -X(Z¹)_n-Z является группа, имеющая формулу

Еще одним конкретным значением для -X(Z¹)_n-Z является группа, имеющая формулу

Конкретным значением для Z является -ОН, -О(С₁-С₄)алкил, -О(С₆-С₁₀)арил, -О(С₆-С₁₀)арил(С₁-С₄)алкил, -NR⁴R⁵, F, Cl, Br или I.

Еще одним конкретным значением для Z является -NR⁴R⁵.

Еще одним конкретным значением для Z является

Конкретным значением для R⁴ является водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₄)алкил-,

(С₃-С₆)гетероцикл, (С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₄)алкил-,

(С₅-С₆)гетероарил или (С₅-С₆)гетероарил(С₁-С₄)алкил-, -S(O)₂-NH₂,

-С(O)R⁶, -СО₂R⁶ или -С(О)NR⁶R⁷.

Еще одним конкретным значением для R⁴ является водород,

(С₁-С₄)алкил, гидрокси(С₂-С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил,

(С₆-С₁₀)арил, (С₇-С₁₀)аралкил, (С₅-С₆)гетероарил,

-(СН₂-СН₂-О)_q(СН₂-СН₂)-OR^a, -(СН₂-СН₂-О)_q(СН₂-СН₂)-COOR^a,

-(СН₂-СН₂-О)_q(СН₂-СН₂)-NR^aR^b, -NR⁷R⁸, -С(O)R⁶, -СО₂R⁶ или

-С(О)NR⁷R⁸.

Еще одним конкретным значением для R⁴ является водород, метил, этил, пропил, пентил, гидроксиэтил, гидроксипропил, этоксиэтил, диэтоксиэтил, метилбензил, аминометилбензил, метоксибензил, метоксифенетил, фурилметил, циклопропил, циклопропилметил, циклопентил, циклогексил, тиофенил, -С(O)R⁶, -СО₂R⁶ или -С(О)NHR⁷.

Еще одним конкретным значением для R⁴ является метил, этил, циклопропил, циклопропилметил, -С(O)R⁶, -СО₂R⁶ или -С(О)NHR⁷.

Конкретным значением для R⁵ является водород, (С₁-С₆)алкил,

(С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₄)алкил-,

(С₃-С₆)гетероцикл, (С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₄)алкил-,

(С₅-С₆)гетероарил или (С₅-С₆)гетероарил(С₁-С₄)алкил-, -S(O)₂NH₂,

-С(O)R⁶, -СО₂R⁶ или -С(О)NR⁶R⁷.

Еще одним конкретным значением для R⁵ является водород,

(С₁-С₄)алкил, гидрокси(С₂-С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил,

(С₆-С₁₀)арил, (С₇-С₁₀)аралкил, (С₅-С₆)гетероарил,

-(СН₂-СН₂-О)_q(СН₂-СН₂)-OR^a, -(СН₂-СН₂-О)_q(СН₂-СН₂)-COOR^a,

-(СН₂-СН₂-О)_q(СН₂-СН₂)-NR^aR^b, -NR⁷R⁸, -С(O)R⁶, -СО₂R⁶ или

-С(О)NR⁷R⁸.

Еще одним конкретным значением для R⁵ является водород, метил, этил, пропил, пентил, гидроксиэтил, гидроксипропил, этоксиэтил, диэтоксиэтил, метилбензил, аминометилбензил, метоксибензил, метоксифенетил, фурилметил, циклопропил, циклопропилметил, циклопентил, циклогексил, тиофенил, -С(O)R⁶, -СО₂R⁶ или -С(О)NHR⁷.

Еще одним конкретным значением для R⁵ является метил, этил, циклопропил, циклопропилметил, -С(O)R⁶, -СО₂R⁶ или -С(О)NHR⁷.

Конкретным значением для R⁴ и R⁵, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены, является пирролидильное, пиперидильное, пиперазинильное, азепинильное, диазепинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо, каждое необязательно замещенное 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -OR^a, -SR^a, (С₆-С₁₀)арила, -О(С₆-С₁₀)арила, гидрокси(С₁-С₈)алкила, R^bR^cN(C₁-C₈)алкила, галоген(C₁-C₈)алкила, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -COOR^a и -C(O)NR^bR^c.

Конкретным значением для R⁶ является (С₁-С₆)алкил,

(С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкил-,

(С₃-С₆)гетероцикл, (С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₄)алкил-,

(С₅-С₆)гетероарил или (С₅-С₆)гетероарил(С₁-С₄)алкил-, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, (С₁-С₈)алкила, -OR^a, -SR^a, (С₆-С₁₀)арила, -О(С₆-С₁₀)арила, гидрокси(С₁-С₈)алкила, R^bR^cN(C₁-C₈)алкила, галоген(C₁-C₈)алкила, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -COOR^a и -C(O)NR^bR^c.

Конкретным значением для R⁶ является (С₆-С₁₀)арил, (С₅-С₆)гетероарил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, (С₁-С₈)алкила, галоген(C₁-C₈)алкила, -COOR^a и -C(O)NR^bR^c.

Конкретным значением для R⁶ является пиридил, необязательно замещенный F, Cl, Br, I, CF₃, циано, нитро, -COOR^a или -CONHR^а.

Еще одним конкретным значением для соединения является соединение, где R представляет водород, метил или этил; R¹ и R² представляют независимо метил, этил, аллил, пропаргил, изопропил, н-пропил, циклопропил, циклопропилметил, н-бутил; Х представляет 3-пиридил, замещенный в положении 6 заместителем Z, где Z представляет (C₄-C₁₀)гетероцикл или -NR⁴R⁵; R⁴ представляет метил, этил, циклопропил, циклопропилметил, и R⁵ представляет -С(О)R⁶, где R⁶ представляет гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, галоген(C₁-C₈)алкила, -C(O)R^a, -COOR^a и -C(O)NR^bR^c, и где R^a, R^b и R^c представляют независимо водород, метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил.

Соединения изобретения могут иметь формулу:

Аспекты изобретения:

настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I:

в которой:

R представляет водород, (С₁-С₅)алкил, галоген(С₁-С₈)алкил, (С₃-С₅)алкенил или (С₃-С₅)алкинил;

R¹ и R² представляют независимо водород, (С₁-С₈)алкил,

(С₃-С₈)алкенил, (С₃-С₈)алкинил, (С₁-С₈)алкокси, (С₃-С₈)циклоалкил,

(С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₈)алкил-, (С₄-С₁₀)гетероцикл,

(С₄-С₁₀)гетероцикл(С₁-С₈)алкил-, (С₆-С₁₀)арил,

(С₆-С₁₀)арил(С₁-С₈)алкил-, (С₅-С₁₀)гетероарил или

(С₅-С₁₀)гетероарил(С₁-С₈)алкил-;

X представляет 5-10 членное гетероарильное кольцо, имеющее один атом азота и необязательно прерванное 1, 2 или 3 непероксидными окси (-O-), тио (-S-), сульфинильными (-SO-), сульфонильными (-S(O)₂-) или аминными -N(R⁹)- группами;

Z представляет -OR³, -SR³, галоген, -S(O)_m-NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ или (С₄-С₁₀)гетероцикл, в котором гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена,

циано, нитро, -OR^a, -SR^a, (С₁-С₈)алкила, (С₆-С₁₀)арила,

-О(С₆-С₁₀)арила, гидрокси(С₁-С₈)алкила, R^bR^cN(C₁-C₈)алкила,

галоген(C₁-C₈)алкила, -NR^bR^c, -C(O)R^a, -COOR^a и -C(O)NR^bR^c;

каждый Z¹ представляет независимо (C₁-C₈)алкил,

(C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, -OR⁶, -SR⁶, галоген,

R⁶О(C₁-C₈)алкил, R⁷R⁸