Лекарственные средства для лечения сахарного диабета

Лекарственные средства для лечения сахарного диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым средствам для профилактики/лечения сахарного диабета, конкретнее к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию соединения, представленного следующей формулой (I), с определенным лекарственным средством (средствами) и, в частности, препаратами для профилактики или лечения сахарного диабета.

Уровень техники

Сахарный диабет представляет собой метаболическое расстройство, вызванное абсолютным или относительным дефицитом инсулина, который представляет собой единственный гипогликемический гормон, и основным признаком сахарного диабета является постоянная гипергликемия. Непрерывность гипергликемического состояния не только усугубляет метаболические расстройства, вызванные недостатком инсулина, но также вызывает микроангиопатию в почках, нервной ткани, сетчатке и им подобных органах и макроангиопатию, такую как артериосклероз. В результате, такое состояние серьезно снижает качество жизни. Поэтому цель борьбы с сахарным диабетом состоит в предотвращении возникновения хронических осложнений и замедлении его прогрессирования облегчением гипергликемического состояния.

Гипогликемические средства, такие как препараты инсулина, стимуляторы секреции инсулина, средства, сенсибилизирующие к инсулину, и ингибиторы α-глюкозидазы, широко использовались в качестве способа клинического лечения сахарного диабета. Применение каждого из этих гипогликемических средств связано со многими проблемами, хотя была подтверждена возможность применения таких средств. Например, в случае, когда у больных сахарным диабетом значительно снижается способность поджелудочной железы секретировать инсулин, эффективность средств, стимулирующих секрецию инсулина, и средств, сенсибилизирующих к инсулину, уменьшается. Аналогичным образом в случае, когда у больных сахарным диабетом имеется значительно повышенная устойчивость к инсулину, эффективность препаратов инсулина и средств, стимулирующих секрецию инсулина, уменьшается.

Считается, что полезно комбинированно использовать средства, имеющие различные механизмы действия, для снижения воздействий указанных выше недостатков гипогликемических средств. Однако применение комбинации существующих гипогликемических средств имеет ограничение в улучшении гипергликемического состояния в плане соответствия различной патологии сахарного диабета.

В качестве основных видов действия инсулина, связанных с гипогликемическим эффектом, он оказывает действие, которое усиливает способность транспортировки сахара периферическими клетками, и в результате этого снижает уровень глюкозы в крови. Соединение формулы (I), описанное в патентной заявке (WO 02/44180), по данным заявителя, оказывает эффект усиления транспортировки сахара, и его можно применять для лечения пациентов с сахарным диабетом. А именно, соединение формулы (I) представляет собой соединение, которое снижает уровень глюкозы в крови усилением активности периферических клеток в отношении транспортировки сахара, и оно может представлять собой вводимые перорально средства, имеющие новый механизм действия.

Кроме того, хотя эффект усиления транспортировки сахара соединением формулы (I) был описан в патентной заявке (WO 02/44180), его комбинированный эффект с другим средством (средствами) не был описан.

Раскрытие изобретения

Задачей по настоящему изобретению является, например, предоставление фармацевтической композиции, которую можно применять в качестве эффективного средства для профилактики/лечения сахарного диабета, в частности для значительного повышения воздействия на гипергликемию, которое нельзя получить применением обычных гипогликемических средств.

Для решения указанной выше задачи авторы провели тщательное исследование и обнаружили, что когда соединение, представленное следующей формулой (I), комбинируется, по меньшей мере, с одним средством, выбранным из следующей группы А, наблюдается выраженный терапевтический эффект в плане антидиабетического действия, в частности может быть получено более выраженное гипогликемическое действие, по сравнению с отдельным применением соединений без их комбинации. Настоящее изобретение основано на этих данных.

Конкретнее, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие комбинацию соединения, представленного следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного вида соединения, выбранного из следующей группы А:

где кольцо А представляет ароматическое кольцо, гетероциклическое кольцо или алифатическое кольцо; R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый независимо представляет атом водорода, гидроксигруппу, алкильную группу, меркаптогруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, трифторметильную группу, арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), гетероарильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), арилоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), гетероарилоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), ариламиногруппу, которая может иметь заместитель (заместители), арилвинильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или арилэтинильную группу, которая может иметь заместитель (заместители);

кольцо В представляет ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), или алифатическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители);

-X-, -Y- и -Z- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет -O-, -NH-, -NR⁵-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂-, -CR⁶R⁷- или -СО-, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель (заместители); ацильную группу, которая может иметь заместитель (заместители); алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители); карбамоильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или сульфонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители); R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, алкильную группу, меркаптогруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу;

-W- представляет -NR¹-, -O- или -CR⁸R⁹-, где R¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители); R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, алкильную группу, меркаптогруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу; a, b и с соответственно представляют положение атома углерода; при условии, что указанный выше заместитель (заместители) выбран из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, алкильной группы, меркаптогруппы, алкоксигруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфонильной группы, ацильной группы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметильной группы, арильной группы, гетероарильной группы.

Группа А: препараты инсулина, производные инсулина, агонисты, подобные инсулину, средства, стимулирующие секрецию инсулина, средства, сенсибилизирующие к инсулину, бигуаниды, ингибиторы глюконеогенеза, ингибиторы поглощения сахара, ингибиторы почечного обратного захвата сахара, агонисты β3 адренергических рецепторов, глюкагоноподобный пептид-1, аналоги глюкагоноподобного пептида-1, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы дипептидил-пептидазы IV, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы продукции конечных продуктов продвинутого гликирования, ингибиторы синтазы-киназы-3 гликогена, ингибиторы гликогена фосфорилазы, антилипидемические средства, анорексические средства, ингибиторы липазы, антигипертензивные средства, средства, улучшающие периферическую циркуляцию, антиоксиданты, средства для лечения диабетической нейропатии.

Настоящее изобретение также включает указанные выше фармацевтические композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных гипергликемией.

Кроме того, настоящее изобретение также включает указанные выше фармацевтические композиции для предотвращения и/или лечения сахарного диабета, осложнений сахарного диабета, гиперинсулинемии, непереносимости глюкозы или ожирения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой график, показывающий комбинированный эффект соединения (II) и гликлазида в примере 1 (средняя величина ± стандартное отклонение, в каждой группе N=4).

Фиг.2 представляет собой график, показывающий комбинированный эффект соединения (III) и метформина в примере 2 (средняя величина ± стандартное отклонение, в каждой группе N=6).

Лучший способ осуществления изобретения

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению представляют собой композиции, в которых комбинированы соединение формулы (I) и, по меньшей мере, один вид средства, выбранного из вышеуказанной группы А (а именно комбинированных средств), и их состав может иметь любую форму, если только при введении соединение формулы (I) может комбинироваться, по меньшей мере, с одним видом средства, выбранного из указанной выше группы А. Поэтому средства для профилактики/лечения сахарного диабета по настоящему изобретению могут представлять собой один лекарственный продукт, полученный приготовлением соединения формулы (I) и, по меньшей мере, одного вида средства, выбранного из указанной выше группы А одновременно, или комбинированные продукты, состоящие, по меньшей мере, из двух видов лекарственных продуктов, полученных отдельным приготовлением соединения формулы (I) и, по меньшей мере, одного вида средства, выбранного из указанной выше группы А.

В настоящем изобретении соединение формулы (I) представляет собой перорально вводимые средства, имеющие указанный выше эффект усиления транспортировки сахара, которые можно применять для лечения пациентов с сахарным диабетом, снижения уровня глюкозы в крови усилением способности периферических клеток транспортировать сахар, и имеющие новый механизм действия на сахарный диабет. Определения каждого из символов в соединении формулы (I) указаны выше, и низшую алкильную группу и ей подобные, показанные в каждом из символов, можно определить следующим образом.

Низшая алкильная группа представляет линейную или разветвленноцепочечную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Например, она включает метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, изопентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, н-гексильную группу, 2-гексильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу. Предпочтительна алькильная группа, имеющая от 1 до 3 атомов углерода, и особенно предпочтительны метильная группа, этильная группа и им подобные.

Арильная группа представляет моно- или бициклический ароматический заместитель (заместители), состоящий из 6-13 атомов углерода. Примерами их являются фенильная группа, инденильная группа, нафтильная группа и фторенильная группа, и предпочтительна фенильная группа.

Атом галогена включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Алкильная группа представляет линейную или разветвленноцепочечную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 18 атомов углерода. Например, она включает метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу, н-нонильную группу, н-децильную группу, н-ундецильную группу, н-додецильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, изопентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, н-гексильную группу, 2-гексильную группу, трет-октильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и 1-адамантильную группу. Предпочтительны н-гексильная группа, н-гептильная группа, н-октильная группа, н-нонильная группа, н-децильная группа, н-ундецильная группа, н-додецильная группа, изопропильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, изопентильная группа, трет-пентильная группа, неопентильная группа, 2-пентильная группа, 3-пентильная группа, н-гексильная группа, 2-гексильная группа, трет-октильная группа, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и 1-адамантильная группа, а предпочтительнее изопропильная группа, трет-бутильная группа, трет-октильная группа, 1-адамантильная группа и им подобные.

Алкоксигруппа представляет алкоксигруппу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 18 атомов углерода. Например, она включает метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу, н-гептилоксигруппу, н-октилоксигруппу, н-нонилоксигруппу, н-децилоксигруппу, н-ундецилоксигруппу, н-додецилоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопентоксигруппу, циклогексилоксигруппу, циклогептилоксигруппу, 2-циклогексилэтоксигруппу, 1-адамантилоксигруппу, 2-адамантилоксигруппу, 1-адамантилметоксигруппу, 2-(1-адамантил)этоксигруппу и трифторметоксигруппу. Среди них предпочтительны метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа и н-гексилоксигруппа.

Алкилтиогруппа представляет алкилтиогруппу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода. Например, она включает метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, циклопропилтиогруппу, циклобутилтиогруппу, циклопентилтиогруппу и циклобутилтиогруппу.

Алкилсульфонильная группа представляет алкилсульфонильную группу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную, или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода. Например, она включает метансульфонильную группу, этансульфонильную группу, пропансульфонильную группу, бутансульфонильную группу, пентансульфонильную группу, гексансульфонильную группу, октансульфонильную группу, нонансульфонильную группу, декансульфонильную группу, ундекансульфонильную группу и додекансульфонильную группу.

Ацильная группа представляет формильную группу, ацильную группу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную, или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, ацильную группу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную или циклическую алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, ацильную группу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную, или циклическую алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или ацильную группу, которая имеет арильную группу, которая может быть замещенной. Примерами их являются формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа, акрилоильная группа, метакрилоильная группа, кротоноильная группа, изокротоноильная группа, бензоильная группа и нафтоильная группа.

Ацилоксигруппа представляет формилоксигруппу, ацилоксигруппу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или ацилоксигруппу, которая может быть замещенной. Например, она включает формилоксигруппу, ацетилоксигруппу, пропионилоксигруппу, бутирилоксигруппу, изобутирилоксигруппу, валерилоксигруппу, изовалерилоксигруппу, пивалоилоксигруппу, гексаноилоксигруппу, акрилоилоксигруппу, метакрилоилоксигруппу, кротоноилоксигруппу, изокротоноилоксигруппу, бензоилоксигруппу и нафтоилоксигруппу.

Алкиламиногруппа представляет аминогруппу, которая является монозамещенной или дизамещенной алкильной группой (группами), и примерами алкильной группы (групп) являются те же, что приведены в указанной выше «алкильной группе». Конкретно, они включают аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, диметиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу и метилэтиламиногруппу.

Алкоксикарбонильная группа представляет алкоксикарбонильную группу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную, или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода. Примерами ее являются метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, н-бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, втор-бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и бензилоксикарбонильная группа.

Карбамоильная группа представляет карбамоильную группу, которая может иметь линейную или разветвленноцепочечную, или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода на атоме азота. Например, она включает карбамоильную группу, N-метилкарбамоильную группу, N-этилкарбамоильную группу, N,N-диметилкарбамоильную группу, N-пирролидилкарбонильную группу, N-пиперидилкарбонильную группу и N-морфолинилкарбонильную группу.

Сульфонильная группа представляет сульфонильную группу, которая может иметь линейную или разветвленноцепочечную, или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода на атоме серы. Например, она включает метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу и бутилсульфонильную группу.

Ароматическое кольцо представляет моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атома (атомов) углерода. Например, оно включает бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, инденовое кольцо и флуореновое кольцо, а предпочтительными являются бензольное кольцо и нафталиновое кольцо.

Гетероциклическое кольцо представляет гетероциклическое кольцо, состоящее из 1, 2 или 3 от пяти- до семичленного кольца (колец), состоящего из углерода и азота, кислорода, серы и им подобных. Например, оно включает пиридиновое кольцо, дигидропирановое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиррольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, оксазольное кольцо, изооксазольное кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, индольное кольцо, изонидольное кольцо, бензофурановое кольцо, избензофурановое кольцо, бензотиофеновое кольцо, бензопиразольное кольцо, бензоимидазольное кольцо, бензооксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, пуриновое кольцо, пиразолпиридиновое кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, нафтиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, бензодиазепиновое кольцо, карбазольное кольцо и дибензофурановое кольцо. Среди них предпочтительными являются пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо и тиофеновое кольцо.

Алифатическое кольцо представляет моноциклическое или бициклическое алифатическое кольцо, которое состоит из атома (атомов) углерода. Например, оно включает циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо, циклооктановое кольцо, декалиновое кольцо и норборнановое кольцо, а предпочтительным является циклогексановое кольцо.

Гетероарильная группа представляет гетероароматический заместитель, состоящий из 1, 2 или 3 от пяти- до семичленного кольца (колец), состоящего из углерода и азота, кислорода, серы и им подобных. Например, она включает пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, пирролильную группу, фуранильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, бензофурильную группу, изобензофурильную группу, бензотиенильную группу, бензопиразолильную группу, бензоимидазолильную группу, бензооксазолильную группу, бензотиазолильную группу, хиноильную группу, изохиноильную группу, нафтиридинильную группу и хиназолильную группу. Среди них предпочтительными являются 2-пиридильная группа, 3-пиридильная группа, 4-пиридильная группа и 1-пиразолильная группа.

Арилоксигруппа представляет собой арилоксигруппу, имеющую арильную группу (группы) на атоме кислорода, и примеры арильной группы (групп) такие же, как примеры, указанные в представленной выше «арильной группе». Конкретно, они включают феноксигруппу, 1-нафтилоксигруппу и 2-нафтилоксигруппу.

Гетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, имеющую гетероарильную группу (группы) на атоме кислорода, и примеры гетероарильной группы (групп) такие же, как примеры, указанные в представленной выше «гетероарильной группе». Конкретно, они включают 2-пиридилоксигруппу, 3-пиридилоксигруппу, 4-пиридилоксигруппу и 2-пиримидинильную группу.

Ариламиногруппа представляет собой ариламиногруппу, имеющую арильную группу (группы) на атоме азота, и примеры арильной группы (групп) такие же, как примеры, указанные в представленной выше «арильной группе». Конкретно, они включают фениламиногруппу, 1-нафтиламиногруппу и 2-нафтиламиногруппу.

Арилвинильная группа представляет собой винильную группу, первое положение которой или второе положение которой замещено арильной группой (группами), и примеры арильной группы (групп) такие же, как примеры, указанные в представленной выше «арильной группе». Конкретно, они включают 1-фенилвинильную группу и 2- фенилвинильную группу.

Арилэтинильная группа представляет собой этинильную группу, второе положение которой замещено арильной группой (группами), и примеры арильной группы (групп) такие же, как примеры, указанные в представленной выше «арильной группе». Конкретно, они включают фенилэтинильную группу.

Термин «которая может иметь заместитель (заместители)» указывает на случай, в котором группа не имеет никаких заместителей, и случай, в котором, если группа имеет заместитель (заместители), один или более из них замещены заместителем (заместителями), указанными выше в соединении (I). Заместитель (заместители) могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и их положение и количество необязательны и конкретно не ограничены.

Кроме того, в настоящем изобретении соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляют собой те соединения, которые указаны ниже.

R¹ представляет собой предпочтительно атом водорода и метильную группу.

R², R³ и R⁴ представляют собой предпочтительно атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, алкильную группу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, аминогруппу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметильную группу, арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), гетероарильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), бензилоксигруппу, арилоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), или арилэтинильную группу, которая может иметь заместитель (заместители). Более предпочтительными являются атом водорода, атом галогена, гидроксигруппа, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, циклопропильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, циклопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, бензилоксигруппа, метилтиогруппа, этилтиогруппа, трифторметоксигруппа и трифторметильная группа.

-Х- представляет собой предпочтительно -NH-, -NR⁵-, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, -S- или -CH₂-. Среди них предпочтительнее -NH- или -NMe-.

-Y- представляет собой предпочтительно -NH-, -NR⁵-, где R⁵ представляет ацильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), карбамоильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или сульфонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или -О-. Среди них более предпочтителен -NR⁵-, где R⁵ представляет ацильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или карбамоильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), и, кроме того, предпочтителен -NAc-, -N(COCH₂CH₃)-,

-N(COCH₂CF₃)-, -N(COCF₂CF₃)-, -N(COCH₂OEt)-, -N(COCH₂OH)-, -N(COOMe)- или -N(COOEt)-.

-Z- предпочтительно представляет собой -NH- или -CH₂-, а предпочтительнее -CH₂-.

-W- предпочтительно представляет собой -NH-, -NR¹-, где R¹ представляет низшую алкильную группу или -CH₂-, а предпочтительнее -NH- или -NMe-.

Далее, предпочтительно, чтобы в формуле (I) -X- и -Y- могли быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляли -NH-, -NR⁵-, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), ацильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), карбамоильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или сульфонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), а -Z- представляет собой -CH₂- или -CR⁶R⁷-, где R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, алкильную группу, меркаптогруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу; -W- представляет -NR¹-, где R¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители). Здесь заместитель (заместители), который может иметься в R⁵, особенно предпочтительно представляет собой гидроксигруппу, меркаптогруппу и алкилтиогруппу.

Кольцо А представляет собой предпочтительно ароматическое или гетероциклическое кольцо. Среди них предпочтительнее бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо и тиофеновое кольцо, а бензольное кольцо еще более предпочтительно.

Кольцо В представляет собой предпочтительно ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), или алифатическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители). Бензольное кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), или циклогексановое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), более предпочтительны среди них и еще предпочтительнее циклогексановое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители).

Когда кольцо В представляет собой циклогексановое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), абсолютное положение атома углерода в а и b представляет собой предпочтительно R или S, и R является еще более предпочтительным.

Соединения формулы (I) представляют собой, например, предпочтительно соединения, перечисленные в таблицах 1 и 2. В дополнение к ним также предпочтительным примером является соединение, описанное в WO 02/44180. Они представляют собой соединения, которые сами имеют высокую активность транспортировки сахара, как указано в следующей таблице 3, и поэтому их можно применять в качестве средств для профилактики и/или лечения сахарного диабета, осложнений сахарного диабета, гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе и ожирения.

В соединении формулы (I), используемом в настоящем изобретении, особенно предпочтительно, чтобы -Х- представлял -NH-, -Y- представлял -NAc-,

-N(COCH₂CH₃)-, -N(COCH₂CF₃)-, -N(COCH₂OEt)- или -N(COCH₂OH)-, -Z- представляет -CH₂-, -W- представляет -NH-. Кольцо А представляет бензольное кольцо и кольцо В представляет циклогексановое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители). Кроме того, в таблицах 1 и 2 особенно предпочтительными являются соединения № 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 и 132.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают, например, в случае соединений, которые достаточно кислотны, их аммониевые соли, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и соли калия, в качестве предпочтительных примеров), соли щелочноземельных металлов (такие как соли кальция и соли магния, в качестве предпочтительных примеров); в виде солей органического основания, например, соли дициклогексиламина, соли бензатина, соли N-метил-D-глюкана, соли гидрамина и соли аминокислот, таких как аргинин и лизин. Кроме того, в случае соединений, которые являются достаточно основными, соли включают их кислотно-аддитивные соли, такие как соли с неорганическими кислотами, например хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой, или соли с органическими кислотами, например уксусной кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой и монометилсульфатом. В некоторых случаях они могут быть влажными солями или гидратами.

Соединение формулы (I) включает все изомеры, такие как оптические изомеры и геометрические изомеры, гидраты, сольваты или кристаллические формы.

Между тем соединение формулы (I) можно синтезировать способом, описанным, например, в WO 02/44180. Соединение по настоящему изобретению, полученное синтезом, можно очистить обычными способами, такими как экстракция, дистилляция, кристаллизация и колоночная хроматография.

В настоящем изобретении примеры лекарственных продуктов, которые можно применять комбинированием с соединением формулы (I), включают один из препаратов инсулина, производных инсулина, агонистов инсулиноподобных средств, средств, стимулирующих секрецию инсулина, средств, сенсибилизирующих к инсулину, бигуанидов, ингибиторов глюконеогенеза, ингибиторов поглощения сахара, ингибиторов почечного обратного захвата сахара, агонистов β3 адренергических рецепторов, глюкагоноподобного пептида-1, аналогов глюкагоноподобного пептида-1, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторов дипептидил-пептидазы IV, ингибиторов альдозоредуктазы, ингибиторов продукции конечных продуктов продвинутого гликирования, ингибиторов синтаз-киназы-3 гликогена, ингибиторов гликогенфосфорилазы, антилипидемических средств, анорексических средств, ингибиторов липазы, антигипертензивных средств, средств, улучшающих периферическую циркуляцию, антиоксидантов и средств для лечения диабетической нейропатии, комбинации двух или более этих средств или их смесей.

Когда соединение формулы (I) и один или более вид (видов) средства (средств), указанных выше, комбинируются для применения, настоящее изобретение включает все формы введения при одновременном введении в виде их одного лекарственного продукта, одновременного введения одним и тем же или различным путем в виде их отдельных лекарственных продуктов, и введения через определенные интервалы одним или различными путями в виде их отдельных лекарственных продуктов. Фармацевтические композиции, включающие стадию комбинирования соединения формулы (I) с указанным выше средством (средствами), включают форму введения в виде их одного лекарственного продукта и также форму введения комбинированием отдельных лекарственных продуктов, как указано выше.

Соответственно, при использовании комбинации соединения формулы (I) и одного или более вида (видов) средства (средств), указанных выше, можно получить благоприятный эффект, превышающий простой аддитивный эффект, для профилактики или лечения указанных выше заболеваний. Аналогичным образом, по сравнению с отдельным применением, количество применяемого соединения формулы (I) вместе, по меньшей мере, с одним видом средства (средств), выбранных из указанной выше группы А, можно уменьшить, или можно предотвратить или облегчить побочные эффекты.

Конкретные соединения средств, используемых в комбинации, и заболевания, которые следует лечить подходящим образом, иллюстрируются ниже, что ни в коей мере не ограничивает настоящее изобретение. В конкретные соединения включены их свободные формы и/или другие фармацевтически приемлемые соли.

Примеры препаратов инсулина включают человеческий инсулин и инсулин животного происхождения. Например, они включают NPH, ленте, ультраленте и инсулин, поглощаемый через легкие.

Аналоги инсулина представляют собой индуцированные инсулином белки или пептиды, которые задерживают действие инсулина. Их примерами являются лизпро, аспарт и гларгин.

Подобные инсулины агонисты представляют и аналоги инсулина, которые достигают гипогликемическое действие, вызывая виды физиологического действия инсулина, такого как действие, содействующее захвату клетками сахара, до некоторой степени не зависящее от инсулина. Они включают, например, стимуляторы киназы рецепторов инсулина (такие как L-783281, TER-17411, CLX-0901 и KRX-613) и ванадий.

Средства, стимулирующие секрецию инсулина, представляют те средства, которые достигают гипогликемического действия посредством воздействия на В клетки поджелудочной железы и усиливая секрецию инсулина в кровь. Например, они включают средства сульфонилмочевины (такие как толбутамид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлазид, глимепирид, глипизид и глибенкламид (глибурид)), меглитиниды (такие как натеглинид, репаглинид и митиглинид) и чувствительные к АТФ ингибиторы калиевых каналов (такие как BTS-67-582), отличные от средств сульфонилмочевины/меглитинидов.

Средства, сенсибилизирующие к инсулину, представляют те средства, которые достигают гипогликемического действия посредством усиления действия инсулина в тканях-мишенях инсулина. Например, они включают агонисты рецепторов, активированных пролифератором пероксисом (PPAR)γ (например, соединения тиазолидиндиона, например глитазоны, такие как пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон и циглитазон, или не тиазолидидионовые соединения, например, GI-262570, GW-1929, JTT-501 и YM-440), антагонисты PPARγ (