Конденсированное 4-оксопиримидиновое производное

Конденсированное 4-оксопиримидиновое производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к конденсированным 4-оксопиримидиновым производным.

Предпосылки изобретения

У живых существ, включая млекопитающих, гистамин, эндогенный фактор с физиологической активностью, действует как нейротрансмиттер и обладает далеко проникающим фармакологическим действием (см., например, Life science, Vol.17, p.503 (1975)).

Иммуногистохимические исследования ясно показали, что гистаминергическая (продукция) сома присутствует в сосцевидных отростках ядер в области сзади гипоталамуса, гистаминергические нервные волокна распространены на очень большом участке в мозге, что говорит о том, что гистамин обладает множеством различных фармакологических действий (см., например, Journal of Comprehensive Neurology, Vol.273, p.283).

Присутствие гистаминергического нерва в сосцевидных отростках ядер в области сзади гипоталамуса дает основание предположить, что гистамин играет особо важную роль в церебральной функции контроля физиологии гипоталамуса, т.е. в ритмах бодрствования, внутренней секреции, потреблении пищи/воды и сексуальном поведении (см., например, Progress in Neurobiology, Vol.63, p.637 (2001)).

Тот факт, что существуют прорастания гистаминергических нервных волокон в те области мозга, которые связаны с сохранением состояния бодрствования (например, кора головного мозга), дает основание предположить, что гистамин играет определенную роль в поддержании состояния бодрствования или в цикле бодрствование - сон. Также тот факт, что существуют прорастания гистаминергических нервных волокон во многие периферические структуры, такие как гиппокамп или миндалевидный комплекс, дает основание предположить, что он играет определенную роль в регуляции автономной нервной системы и эмоций, контроле мотивации, познавательной функции и памяти.

После того как гистамин высвобождается из клеток, продуцирующих гистамин, он взаимодействует со специфическими полимерами, называемыми рецепторами, на поверхности клеточной оболочки или в мишеневых клетках, что и обеспечивает его фармакологический эффект и регуляцию функций организма. К настоящему времени известны четыре типа гистаминовых рецепторов. В результате различных фармакологических и физиологических исследований было обнаружено, что гистаминовые H3 рецепторы участвуют в функции центральных и периферических нервов (см., например, Trends in Pharmacological Science, Vol.8, p.24 (1986)), в течение последних нескольких лет были идентифицированы гены гистаминовых H3 рецепторов человека и грызунов (см., например, Molecular Pharmacology, Vol.55, p.1101 (1999)).

Было показано, что гистаминовые Н3 рецепторы присутствуют в центре пресинаптической мембраны периферических нервных клеток, функционируя как ауторецепторы, контролируя высвобождение гистамина, а также контролируя высвобождение других нейротрансмиттеров. В частности, было сообщение, что агонисты, антагонисты или обратные агонисты гистаминовых H3 рецепторов регулируют высвобождение гистамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина или допамина из синаптических окончаний. Например, высвобождение нейротрансмиттеров, таких как (R)-(α)-метилгистамин, подавляется агонистами и активируется антагонистами или обратными агонистами, например, такими как тиоперамид (см., например, Trends in Pharmacological Science, Vol.19, p.177(1998)).

Раскрытие изобретения

Поэтому целью настоящего изобретения является обеспечение новых веществ, обладающих антагонизмом (действие по ингибированию связывания гистамина с гистаминовыми H3 рецепторами) или обратным агонизмом (действие по подавлению постоянной активности гистаминовых H3 рецепторов) гистаминовых H3 рецепторов, т.е. новых веществ, которые действуют как антагонисты или обратные агонисты гистаминовых H3 рецепторов в живом организме.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что конденсированные 4-оксопиримидиновые производные действуют как антагонисты или обратные агонисты гистаминовых H3 рецепторов, и на основании таких открытий они вышли на настоящее изобретение.

Для достижения указанной выше цели настоящим изобретением обеспечиваются соединения, описанные в пп.(1)-(45), или их соли:

(1) Соединение, представленное формулой (I):

где

Ar представляет собой бивалентную группу, образованную удалением двух атомов водорода из бензола, пиримидина, пиридина, тиазола, оксазола, пиразола, тиадиазола или тиофена (эта бивалентная группа может быть дополнительно замещена атомом галогена, низшим алкокси (эта низшая алкоксигруппа может быть дополнительно замещена галогеном), гидрокси или низшим алкилом); X¹ представляет собой атом азота, атом серы или атом кислорода; R¹ представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из азота, серы и кислорода, гетероарилалкильную группу (гетероарил в этой группе имеет значение, определенное выше), линейный или разветвленный низший алкил (эта низшая алкильная группа может быть дополнительно замещена гидрокси, галогеном, алкокси, аллилокси или аралкилокси), фенил, аралкил, алкокси, алкилтио или низший алкиламино; кольцо A представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота или атома серы в кольце, или бензольное кольцо; R² и R³ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, гидрокси, низший алкилсульфонил, галоген, низший алкил (эта низшая алкильная группа может быть дополнительно замещена галогеном), низший циклоалкил (эта низшая циклоалкильная группа может быть дополнительно замещена галогеном), низший алкокси (эта низшая алкоксигруппа может быть дополнительно замещена галогеном или гидрокси), низший циклоалкокси (эта низшая циклоалкоксигруппа может быть дополнительно замещена галогеном), арилокси, аралкилокси, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, арил, гетероарил, арилкарбамоил, гетероарилкарбамоил, арилалкилкарбамоил, гетероарилалкилкарбамоил, моно-низший алкилкарбамоил, ди-низший алкилкарбамоил, низший алкилкарбоксамид, арилкарбоксамид, гетероарилкарбоксамид, арилалкилкарбоксамид, гетероарилалкилкарбоксамид, алканоил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, формил, гидрокси, алкилтио, алкоксикарбониламино, низший алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аралкил, алканоиламино или алканоилалкиламино; Y представляет собой CH или атом азота; -X² представляет собой группу, представленную формулой (II):

(где R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой низшую алкильную группу (эта низшая алкильная группа может быть дополнительно замещена галогеном) или циклоалкильную группу, или R⁴, R⁵ и атом азота, взятые вместе, могут образовывать 5-8-членное моноциклическое кольцо (это моноциклическое кольцо может быть замещено атомом галогена, оксогруппой или низшей алкильной группой, которая сама может быть замещена галогеном), или 6-10-членное бициклокольцо, n представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4, и (CH₂)_n может быть замещен низшей алкильной группой, содержащей 1-3 атома углерода), формулой (III):

(где m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и R⁶ представляет собой низшую алкильную или циклоалкильную группу), или формулой (IV):

(где символы имеют значение, определенное выше), при условии что формула (I) исключает 3-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-метил-3H-хиназолин-4-он, 3-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2-метил-3H-хиназолин-4-он, 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-3H-хиназолин-4-он, 3-[4-(3-диметиламинопропокси)фенил]-2-метил-3H-хиназолин-4-он, 3-[4-(3-диэтиламинопропокси)фенил]-2-метил-3H-хиназолин-4-он и 3-[2-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-метил-3H-хиназолин-4-он],

или его фармацевтически приемлемая соль;

(2) Соединение по п.(1), где кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль;

(3) Соединение по п.(1), где кольцо A представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль;

(4) Соединение по пп.(1), (2) или (3), где по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль;

(5) Соединение по пп.(1), (2) или (3), где один из R² и R³ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил (эта низшая алкильная группа может быть дополнительно замещена галогеном), низший алкокси (эта низшая алкоксигруппа может быть дополнительно замещена галогеном или гидрокси), гидрокси, арил (эта арильная группа может быть дополнительно замещена низшим алкилом), гетероарил, низший алкилкарбоксамид, арилкарбоксамид, арилалкилкарбоксамид или низший алкилсульфониламино, или его фармацевтически приемлемая соль;

(6) Соединение по пп.(1), (2) или (3), где один из R² и R³ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил (эта низшая алкильная группа может быть дополнительно замещена галогеном) или низший алкокси (эта низшая алкоксигруппа может быть дополнительно замещена галогеном), или его фармацевтически приемлемая соль;

(7) Соединение по любому из пп.(1)-(6), где Ar представляет собой фенил или пиримидинил, т.е. бивалентную группу, образованную удалением двух атомов водорода из бензола или пиримидина (эта бивалентная группа может быть дополнительно замещена атомом галогена, низшим алкокси (эта низшая алкоксигруппа может быть дополнительно замещена галогеном), гидрокси или низшим алкилом), и n имеет значение 3 или 4, или его фармацевтически приемлемая соль;

(8) Соединение по любому из пп.(1)-(7), где -X² представлен формулой (II):

[где символы имеют значение, определенное выше], или его фармацевтически приемлемая соль;

(9) Соединение по п.(8), где n имеет значение 3 или 4, и R⁴, R⁵ и атом азота, взятые вместе, образуют 5-8-членное моноциклическое кольцо (это моноциклическое кольцо может иметь в качестве группы заместителя атом галогена или низшую алкильную группу, которая может быть замещена галогеном), или его фармацевтически приемлемая соль;

(10) Соединение по п.(8), где n имеет значение 3 или 4, и R⁴, R⁵ и атом азота, взятые вместе, образуют 6-10-членное бициклокольцо, или его фармацевтически приемлемая соль;

(11) Соединение по п.(8), где n имеет значение 3, и R⁴, R⁵ и атом азота, взятые вместе, образуют 5-8-членное моноциклическое кольцо (это моноциклическое кольцо может иметь в качестве группы заместителя атом галогена или низшую алкильную группу, которая может быть замещена галогеном), или его фармацевтически приемлемая соль;

(12) Соединение по п.(8), где n имеет значение 3 и R⁴, R⁵ и атом азота, взятые вместе, образуют 6-10-членное бициклокольцо, или его фармацевтически приемлемая соль;

(13) Соединение по любому из пп.(1)-(7), где -X² представлен формулой (III):

[где символы имеют значение, определенное выше], или его фармацевтически приемлемая соль;

(14) Соединение по любому из пп.(1)-(7), где -X² представлен формулой (IV):

[где символы имеют значение, определенное выше], или его фармацевтически приемлемая соль;

(15) Соединение по любому из пп.(1)-(14), где R¹ представляет собой низшую алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода (эта низшая алкильная группа может быть дополнительно замещена галогеном), или фенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль;

(16) Соединение по любому из пп.(1)-(14), где R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил или трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль;

(17) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой:

2-этил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-2-метил-4-(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[3-(2-метил-1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[3-(2,5-диметил-1-пирролидинил)пропокси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[4-(1-пиперидинил)бутокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[3-(1-азепанил)пропокси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[3-(1-азоканил)пропокси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[3-(2-метил-1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[3-(4-метил-1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

3-(4-{3-[(2R,6S)-2,6-диметил-1-пиперидинил]пропокси}фенил)-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[3-(3-метил-1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[3-(3,5-диметил-1-пиперидинил)пропокси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{3-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

3-{3-бром-4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-2-этил-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2,5-диметил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-2-пропил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-2-трифторметил-4(3H)-хиназолинон,

2-изопропил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2,6-диметил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

7-хлор-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2,8-диметил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-этил-5-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

5-фтор-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

5-хлор-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

5-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

5-гидрокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон трифторацетат,

2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-5-трифторметил-4(3H)-хиназолинон,

7-фтор-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил)-4(3H)-хиназолинон,

6-фтор-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

6,7-дифтор-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

6-бром-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

6-хлор-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

6-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

6,7-диметокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

8-хлор-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

8-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2,6-диметил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-этил-5-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

5-фтор-2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-5-трифторметил-4(3H)-хиназолинон,

5-хлор-2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-этил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2,5-диметил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

6-хлор-2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,

2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,

2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

2-метил-3-{2-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-5-пиримидинил}-4(3H)-хиназолинон,

2,5-диметил-3-{2-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-5-пиримидинил}-4(3H)-хиназолинон,

2-этил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

6-хлор-2-этил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,

6-хлор-2-этил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,

2-этил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,

2-этил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,

2-этил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

2-этил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

6-хлор-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}пиридо-[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,

3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

6-(ацетиламино)-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

6-(бутириламино)-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

6-(гексаноиламино)-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

6-(бензоиламино)-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

6-[(2-фенилацетил)амино]-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

6-(2-нафтоиламино)-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

7-(ацетиламино)-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

7-(бутириламино)-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

7-(гексаноиламино)-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

7-(бензоиламино)-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

7-[(2-фенилацетил)амино]-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

7-(2-нафтоиламино)-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон

6-[ацетил(метил)амино]-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-6-фенил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-6-(4-метилфенил)-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-6-(3-метилфенил)-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-6-(2-метилфенил)-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-6-(3-пиридил)-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-6-(4-пиридил)-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-5-фенил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-6-(2-пиридил)-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-(1-циклогексил-4-пиперидинилокси)фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-(1-изопропил-4-пиперидинилокси)фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-(1-этил-4-пиперидинилокси)фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-(1-бутил-4-пиперидинилокси)фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метил-5-трифторметил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-(1-циклопентил-4-пиперидинилокси)фенил}-2,5-диметил-4(3H)-хиназолинон,

7-хлор-3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2,6-диметил-4(3H)-хиназолинон,

6-хлор-3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-6-метокси-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

6-хлор-3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,

3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,

3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2,5-диметил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-5-метокси-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метил-5-трифторметил-4(3H)-хиназолинон,

5-хлор-3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолин,

3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он,

3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

6-хлор-3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,

6-хлор-3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-этилпиридо[3,4-d]пиримидин-(3H)-он,

3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,

2-фенил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон,

цис-2-метил-3-(4-{[4-(1-пирролидинил)циклогексил]окси}фенил)-4(3H)-хиназолинон,

транс-2-метил-3-(4-{[4-(1-пирролидинил)циклогексил]окси}фенил)-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклопентил-3-пирролидинил)окси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклобутил-3-пирролидинил)окси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклопентил-4-азепанил)окси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклобутил-4-азепанил)окси]фенил}-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-метил-2-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-1(2H)-изохинолинон,

2-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-3-метил-1(2H)-изохинолинон,

2-метил-3-[4-{[3-(1-пирролидинил)циклопентил]окси}фенил]-4(3H)-хиназолинон,

2-этил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[4,3-1]пиримидин-4(3H)-он,

3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-5-фтор-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-7-фтор-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-метокси-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-фтор-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-8-фтор-2-метил-4(3H)-хиназолинон,

3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-фтор-2-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,

6-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,

6-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,

5-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3H)-хиназолинон,

7-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

5-фтор-2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3H)-хиназолинон,

2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он,

6-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3H)-хиназолинон или

6-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3H)-хиназолинон, или его фармацевтически приемлемую соль;

(18) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-этилпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль;

(19) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль;

(20) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 2-этил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль;

(21) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль;

(22) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2,5-диметил-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(23) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метил-5-трифторметил-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(24) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-5-метокси-2-метил-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(25) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-5-фтор-2-метил-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(26) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-7-фтор-2-метил-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(27) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-метокси-2-метил-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(28) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-фтор-2-метил-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(29) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-8-фтор-2-метил-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(30) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль;

(31) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-фтор-2-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль;

(32) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль;

(33) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 6-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль;

(34) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 6-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль;

(35) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 2,5-диметил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(36) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-5-трифторметил-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(37) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 5-фтор-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(38) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 6-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(39) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 5-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(40) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 7-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(41) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль;

(42) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 5-фтор-2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(43) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он или его фармацевтически приемлемую соль;

(44) Соединение по п.(1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 6-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль;

(45) Соединение по п.1, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 6-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3H)-хиназолинон или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединение или соль по любому из пп.(1)-(45) действует как антагонист или обратный агонист гистаминового H3 рецептора. Иными словами, настоящее изобретение также обеспечивает антагонист или обратный агонист гистаминового H3 рецептора, состоящий из соединения по любому из пп.(1)-(45) или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно данным самых последних исследований гистаминовые H3 рецепторы очень активны в рецепторных клетках и тканях или в мембранных фракциях, выделенных из рецепторных клеток и тканей, и они постоянно активны в живом организме (эндогенные факторы, например активность, наблюдаемая в отсутствие гистамина) (см., например, Nature, Vol.408, p.860). Сообщалось, что такая постоянная активность подавляется обратными агонистами. Например, постоянная активность ауторецептора подавляется тиоперамидом или ципроксифаном, и в результате активируется высвобождение нейротрансмиттеров из синаптических окончаний, т.е. высвобождение и отделение гистамина.

На крысах на основании того факта, что высокоселективный ингибитор фермента синтеза гистамина (гистидиндекарбоксилазы) негативно влияет на процесс бодрствования, было показано, что действие гистамина направлено на регулирование мотивированного бодрствования. У кошек введение (R)-(α)-метилгистамина, который является агонистом гистаминового H3 рецептора, усиливает глубокий медленный сон (см., например, Brain Research, Vol.523, p.325 (1990)).

С другой стороны, тиоперамид, который является антагонистом или обратным агонистом гистаминового H3 рецептора, усиливает бодрствование дозозависимым образом. Также тиоперамид уменьшает медленную волну REM-сна (см., например, Life Science, Vol.48, p.2397 (1991)). Кроме того, тиоперамид или GT-2331, который является антагонистом или обратным агонистом гистамина H3, уменьшает эмотивную каталепсию и сон у страдающих нарколепсией собак (см., например, Brain Research, Vol.793, p.279 (1998)).

Такие открытия говорят о том, что H3 рецепторы участвуют в регуляции бодрствование - сон и расстройствах сна, что дает основание предположить, что селективные агонисты, антагонисты или обратные агонисты H3 могут быть полезными для профилактики и лечения расстройств сна и состояний, сопровождающихся расстройством сна (например, идиопатическая гиперсомния, повторяющаяся время от времени гиперсомния, врожденная гиперсомния, нарколепсия, нарушения, связанные с периодическим движением конечностей во сне, синдром апное во сне, нарушение циркадного ритма, синдром хронической усталости, нарушение быстрого сна (REM-сна), старческая бессонница, отсутствие сна у работающих в ночную смену, идиопатическая бессонница, повторяющаяся время от времени бессонница, врожденная бессонница, депрессия и синдром интеграции дисфункций).

Поэтому соединение или соль по любому из пп.(1)-(45), которое действует как антагонист или обратный агонист H3 рецептора, как предполагают, является полезным для профилактики и лечения расстройств сна и состояний, сопровождающихся расстройством сна.

У крыс введение тиоперамида или GT-2331, который является антагонистом или обратным агонистом гистамина H3, лечит нарушения, связанные с неспособностью к обучению (LD), гиперкинезией и дефицитом внимания (ADHD) (см., например, Life Science, Vol.69, p.469 (2001)). У крыс введение (R)-(α)-метилгистамина, который является агонистом гистаминового H3 рецептора, ухудшает способность к распознаванию и обучению в испытании распознавания объекта и испытании пассивного препятствия.

С другой стороны, тиоперамид, который является антагонистом или обратным агонистом гистамина H3, восстанавливает ухудшение памяти, вызванное лекарственным средством скополамином в испытании индукции амнезии, дозозависимым образом (см., например, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Vol.68, p.735 (2001)).

Такие открытия дают основания предположить, что антагонисты или обратные агонисты гистаминового H3 рецептора могут быть полезны для профилактики и лечения неспособности к запоминанию/обучению и заболеваний, сопровождающихся неспособностью к запоминанию/обучению, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или расстройство дефицита внимания/гиперкинезии.

Поэтому соединение или соль по любому из пп.(1)-(45), как предполагают, является полезным для профилактики и лечения неспособности к запоминанию/обучению и заболеваний, сопровождающихся неспособностью к запоминанию/обучению.

У крыс интравентрикулярное введение гистамина подавляет пищевое поведение, что дает основания предположить, что гистамин принимает участие в регуляции пищевого поведения (см., например, Journal of Physiology и Pharmacology Vol.49, p.191 (1998)). Действительно, тиоперамид, который является антагонистом или обратным агонистом гистамина H3, подавляет пищевое поведение дозозависимым образом, а также способствует высвобождению интрацеребрального гистамина (см., например, Behavioral Brain Research, Vol.104, p.147 (1999)).

Такие открытия дают основания предположить, что гистаминовые H3 рецепторы принимают участие в регуляции пищевого поведения и что антагонисты или обратные агонисты гистамина H3 могут быть полезными для профилактики и лечения заболеваний обмена веществ, таких как нарушение пищевого поведения, ожирение, сахарный диабет, кахексия и гиперлипидемия.

Поэтому соединение или соль по любому из пп.(1)-(45), как предполагают, является полезным для профилактики и лечения таких заболеваний обмена веществ.

У крыс введение (R)-(α)-метилгистамина, который является агонистом гистаминового H3 рецептора, снижает базовое диастолическое давление дозозависимым образом. Такое действие антагонизируется тиоперамидом, который является антагонистом или обратным агонистом гистамина H3 (см., например, European Journal of Pharmacology, Vol.234, p.129 (1993)).

Такие открытия дают основания предположить, что гистаминовые H3 рецепторы принимают участие в регуляции давления крови, сердечных сокращений и минутного сердечно-сосудистого выброса и что агонисты, антагонисты или обратные агонисты гистаминового H3 рецептора могут быть полезными для профилактики и лечения заболеваний системы кровообращения, таких как гипертензия и различные проблемы сердца.

Поэтому соединение или соль по любому из пп.(1)-(45), как предполагают, является полезным для профилактики и лечения таких заболеваний системы кровообращения.

У мышей тиоперамид, который является антагонистом или обратным агонистом гистамина H3, подавляет судороги, вызванные стимуляцией электрошоком, или эпилептические удары, вызванные пентилентетразолом (PTZ), дозозависимым образом, (см., например, European Journal of Pharmacology, V p.129 (1993), и Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Vol.68, p.735 (2001)).

Такие открытия дают основания предположить, что антагонисты или обратные агонисты гистамина H3 могут быть полезными для профилактики и лечения эпилепсии или центральных судорог.

Поэтому соединение или соль по любому из пп.(1)-(45), как предполагают, является полезным для профилактики и лечения такой эпилепсии или центральных судорог.

Иными словами, настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает средство для профилактики или лечения заболевания обмена веществ, заболевания системы кровообращения или заболевания нервной системы, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.(1)-(45) или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве заболевания обмена веществ можно указать, по меньшей мере, одно заболевание, выбранное из группы, включающей ожирение, сахарный диабет, нарушения гормональной секреции, гиперлипидемию, подагру и ожирение печени.

В качестве заболевания системы кровообращения можно указать, по меньшей мере, одно заболевание, выбранное из группы, включающей стенокардию, острую и застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, кольцевидный артериосклероз, гипертензию, заболевание почек и нарушение электролитного баланса.

В качестве заболевания нервной системы можно указать, по меньшей мере, одно заболевание, выбранное из группы, включающей расстройство