Тиенопиразолы

Тиенопиразолы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к тиенопиразолам общей формулы I, их получению, фармакологическим препаратам, в состав которых входят такие соединения, а также их применению в лечении болезненных состояний, которые могут корректироваться ингибированием протеинкиназ, в частности, интерлейкин-2-индуцируемой тирозинкиназы (ИТК).

Протеинкиназы - это семейство энзимов, участвующих в сигнальных процессах, которые управляют активацией, ростом и дифференциацией клеток в ответ на сигналы, передаваемые внеклеточными медиаторами, а также на изменения в окружающей среде. В целом такие киназы могут быть отнесены к нескольким группам; те, которые избирательно катализируют фосфорилирование гидроксигрупп сериновых и/или треониновых остатков, и те, которые избирательно катализируют фосфорилирование гидроксигрупп тирозиновых остатков [S.K.Hanks and T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, стр. 576-596]. Такие реакции фосфорилирования могут вызвать серьезные изменения функции протеинов; поэтому протеинкиназы играют важную роль в регулировании самых разнообразных клеточных процессов, включая, в особенности, метаболизм, размножение, дифференциацию и выживаемость клетки.

Необычно высокая активность протеинкиназ отмечалась в клинических картинах многих заболеваний, вызванных нарушениями клеточных функций. Прямо или косвенно это могло быть вызвано, например, нарушением соответствующего механизма контроля киназы, связанным, к примеру, с мутацией, сверхэкспрессией или нарушением активации фермента, либо избыточной или недостаточной выработкой цитокинов или факторов роста, также участвующих в трансдукции сигналов до или после действия киназы. Во всех этих случаях можно ожидать положительного эффекта селективного ингибирования действия киназы.

ИТК представляет собой специфичную к Т-клеткам тирозинкиназу семейства Тес, необходимую для нормального функционирования Th2. Астма - относится к заболеваниям, характеризующимся увеличенной выработкой цитокина Th2, в том числе IL-4. Поэтому ингибитор ИТК в случае астмы должен оказывать влияние на развитие болезни посредством ингибирования продукции цитокина Th2.

Мы обнаружили новую группу тиенопиразолов, обладающих полезными фармакологическими свойствами, в частности способностью ингибировать протеинкиназы, точнее ингибировать протеинкиназу ИТК.

Краткое описание изобретения

Так, в одном из аспектов изобретение относится к соединениям общей формулы I,

Формула I

где:

X обозначает N или C-R⁷;

X¹ обозначает N или C-R¹;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ обозначают, независимо друг от друга, водород, возможно замещенный ацил, возможно замещенный алкил, возможно замещенную алкоксигруппу, возможно замещенную ациламиногруппу, возможно замещенную алкенильную группу, возможно замещенную алкоксиалкильную группу,

(Y¹)(Y²)NC(=O)-, (Y¹)(Y²)N-, возможно замещенную алкоксикарбонильную группу, возможно замещенную алкилсульфинильную группу, возможно замещенную алкилсульфонильную группу, возможно замещенную алкилсульфонилкарбамоильную группу, возможно замещенную алкилтиогруппу, возможно замещенную алкинильную группу, возможно замещенную ароильную группу, возможно замещенный арил, возможно замещенную ароиламиногруппу, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенную арилалкоксигруппу, возможно замещенный арилалкоксиалкил, возможно замещенную арилалкоксикарбонильную группу, возможно замещенный арилоксиалкил, возможно замещенную арилалкилтиогруппу, возможно замещенную арилоксигруппу, возможно замещенную арилоксикарбонильную группу, возможно замещенную арилсульфинильную группу, возможно замещенную арилсульфонильную группу, возможно замещенную арилсульфонилкарбамоильную группу, возможно замещенную арилтиогруппу, возможно замещенную циклоалкенильную группу, возможно замещенную циклоалкоксиалкильную группу, возможно замещенную циклоалкильную группу, возможно замещенную циклоалкилалкильную группу, возможно замещенную циклоалкоксигруппу, возможно замещенную гетероароильную группу, возможно замещенную гетероароиламиногруппу, возможно замещенную гетероарилалкильную группу, возможно замещенную гетероарилалкоксигруппу, возможно замещенную гетероарилалкилоксиалкильную группу, возможно замещенную гетероарилоксигруппу, возможно замещенную гетероарилоксиалкильную группу, возможно замещенную гетероциклоалкильную группу, возможно замещенную гетероарилсульфонилкарбамоильную группу, возможно замещенную гетероциклоалкилалкильную группу, возможно замещенную гетероциклоалкилоксигруппу, возможно замещенную гетероциклоалкилоксиалкильную группу, галогенидную группу, гидроксигруппу, трифторметил, нитрогруппу, возможно замещенную гидроксиалкильную группу, карбоксигруппу или цианогруппу;

R⁵ и R⁶, вместе с двумя углеродами с двойной связью между ними, могут также образовывать возможно замещенное бензольное кольцо;

R⁷ обозначает водород, галогенидную группу или возможно замещенную алкильную группу; и

Y¹ и Y² обозначают, независимо друг от друга, водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил, либо Y¹ и Y², вместе с соседним атомом азота, могут формировать возможно замещенную гетероарильную группу, либо возможно замещенную гетероциклоалкильную группу, либо пролекарство, кислый биоизостер, фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения, либо пролекарство, или кислый биоизостер такой соли или сольвата.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, соответствующие формуле I, где X обозначает N.

Также предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, соответствующие формуле I, где X обозначает C-R⁷, в частности C-H или C-галоген.

Также предпочтительны соединения формулы I, где X¹ обозначает N.

Также предпочтительны соединения формулы I, в которых X¹ обозначает C-R¹, в частности C-H.

Также являются предпочтительными соединения формулы I, в которых один из R² и R³ является водородом, а второй - водород, возможно замещенный ацил, возможно замещенная алкоксигруппа, возможно замещенная алкоксикарбонильная группа, возможно замещенный алкил, галогенидная группа или (Y¹)(Y²)NC(=O)-.

Также предпочтительны соединения формулы I, где R⁴ обозначает водород.

Также предпочтительны соединения формулы I, где R⁵ обозначает водород, возможно замещенную алкоксикарбонильную группу, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, карбоксигруппу или (Y¹)(Y²)NC(=O)-.

Также предпочтительны соединения формулы I, в которых R⁶ является водородом.

Также предпочтительны соединения формулы I, в которых R⁵ и R⁶, вместе с двумя соседними атомами углерода с двойной связью между ними, формируют возможно замещенное бензольное кольцо.

Следует понимать, что данное изобретение охватывает все соответствующие комбинации перечисленных здесь конкретных и предпочтительных групп.

Особую группу соединений настоящего изобретения образуют вещества формулы (Ia)

Формула (Ia)

где X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ обозначают приведенные выше группы, либо пролекарство, кислый биоизостер, фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения; либо пролекарство или кислый биоизостер такой соли или сольвата.

Предпочтительны соединения формулы (Ia), в которых Х обозначает:

(i) N;

(ii) C-Br;

(iii) C-H.

Также предпочтительны соединения формулы I(a), в которых R¹ обозначает водород.

Также предпочтительны соединения формулы I(a), в которых один из R² и R³ обозначает H, а второй обозначает:

(i) водород

(ii) возможно замещенный ацил [например, и ];

(iii) возможно замещенную алкоксигруппу [например, , , , , , , , , , и ];

(iv) возможно замещенную алкоксикарбонильную группу [например, ]; или

(v) возможно замещенный алкил [например, ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и ];

(vi) галогенидную группу [например, бромогруппу]; или

(vii) (Y¹)(Y²)NC(=O)- [например, , , , , , и ].

Предпочтительными являются соединения формулы I(a), в которых R⁴ обозначает водород.

Также предпочтительными являются соединения формулы I(a), в которых R⁵ обозначает:

(i) водород;

(ii) возможно замещенную алкоксикарбонильную группу [например, ];

(ii) возможно замещенный алкил [например, ,, , , , , , , и ];

(iii) возможно замещенный арил [например, ];

(iv) карбоксигруппу либо

(iv) (Y¹)(Y²)NC(=O)- [например, , , и].

Также предпочтительными являются соединения формулы I(a), в которых R⁶ обозначает водород.

Другой особой группой соединений данного изобретения являются соединения формулы (Ib)

(Ib)

где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ обозначают определенные выше группы.

Номенклатура:

Соединения формулы I и промежуточные соединения и исходные материалы, используемые в приготовлении, получают названия в соответствии с номенклатурой ИЮПАК, в соответствии с которыми характеристические группы имеют следующую нисходящую последовательность приоритетов при обозначении главной группы: кислоты, сложные эфиры, амиды и т.д. В альтернативном варианте соединения назывались программой AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.). Например, соединение формулы I, в котором X¹ обозначает C-H, X обозначает C-H, R² обозначает водород, R³ обозначает 3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропилокси

(), R⁴ обозначает водород, R⁵ обозначает диметиламинометил

() и R⁶ обозначает водород; то есть соединение имеет следующую структуру:

получает название 1-{3-[2-(5-диметиламиноэтил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1Н-индол-6-илокси]пропил}пиперидин-4-ол.

Конкретные осуществления настоящего изобретения включают следующие соединения формулы I:

2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол, пример 1;

6-метокси-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол, пример 2;

3-(6-метокси-1H-бензимидазол-2-ил)-1H-бензо[4,5]тиено[3,2-c]пиразол, пример 3;

6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол, пример 4;

5-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-2-(1H-тиено[3,2c]пиразол-3-ил)-индол, пример 5;

1-{3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-илокси]-пропил}-пиперидин-4-ол, пример 6;

6-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол, пример 7;

1-{3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-илокси]пропил}пиперидин-3-ол, пример 8;

(1-{3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-илокси]пропил}пиперидин-3-ил)метанол, пример 9;

6-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)-пропокси]-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол, пример 10;

диметил-{3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-илокси]-пропил}-амин, пример 11;

диэтил-{3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-илокси]-пропил}-амин, пример 12;

диаллил-{3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-илокси]-пропил}-амин, пример 13;

1-{3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-илокси]-пропил}-пирролидин-3-ол, пример 14;

2-(метил-{3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-илокси]-пропил}-амино)-этанол, пример 15;

1-{3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-илокси]-пропил}-пиперидин-4-ол, пример 16;

1-{3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-илокси]-пропил}-пиперидин-3-ол, пример 17;

(1-{3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-илокси]-пропил}-пиперидин-3-ил)-метанол, пример 18;

1-{3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-илокси]-пропил}-пирролидин-3-ол, пример 19;

3-(5-(3-пиперидин-1-ил-пропокси)-1H-бензоимидазол-2-ил)-1H-бензо[4,5]тиено[3,2-c]пиразол, пример 20;

(2-тиофен-2-ил-этил)-амид 2-{1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты, пример 21;

1-{3-[2-(5-диметиламиноэтил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1h-индол-6-илокси]-пропил}-пиперидин-4-ол, пример 22;

трет-бутиловый эфир 2-(1-трет-бутоксикарбонил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-индол-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир 2-(1-трет-бутоксикарбонил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-индол-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир 2-(1-трет-бутоксикарбонил-5-диметиламинометил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-индол-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир 2-(1-трет-бутоксикарбонил-5-диметиламинометил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-6-гидроксииндол-1-карбоновой кислоты;

[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]метанол, пример 23;

фенил-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-метанол, пример 24;

фенил-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-метанон, пример 25;

1-фенил-1-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-этанол, пример 26;

(S)-1-фенил-1-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-этанол, пример 27;

1-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-пропан-1-он, пример 28;

1-циклогексил-1-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-пропан-1-ол, пример 29;

1-циклогексил-1-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-пропан-1-ол, энантиомер 1, пример 30;

1-пиридин-2-ил-1-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-пропан-1-ол, пример 31;

2-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-бутан-2-ол, пример 32;

(R)-2-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-бутан-2-ол, пример 33A;

(S)-2-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-бутан-2-ол, пример 33B;

1-(2-пирролидин-1-илметилфенил)-1-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-пропан-1-ол, пример 34;

1-трет-бутиловый 5-метиловый эфир 3-(5-ацетил-1-трет-бутоксикарбонил-1H-индол-2-ил)-тиено[3,2-c]пиразол-1,5-дикарбоновой кислоты, пример 35;

метиловый эфир 3-(5-ацетил-1H-индол-2-ил)-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-карбоновой кислоты, пример 36;

3-(5-гидроксиметил-1H-индол-2-ил)-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-карбоновая кислота, пример 37;

[4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-[3-(5-гидроксиметил-1H-индол-2-ил)-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-ил]-метанон, пример 38;

(3-этокси-пропил)-амид 3-(5-гидроксиметил-1H-индол-2-ил)-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-карбоновой кислоты, пример 39;

метиловый эфир 3-(5-гидроксиметил-1H-индол-2-ил)-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-карбоновой кислоты, пример 40;

(пиридин-2-илметил)-амид 3-(5-гидроксиметил-1H-индол-2-ил)-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-карбоновой кислоты, пример 41;

5-бром-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол, пример 42;

метиловый эфир 2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты, пример 43;

дициклопропил-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-метанол, пример 44;

(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметилпиперазин-1-ил)-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]метанон, пример 45;

[4-(2-циклогексилэтил)-пиперазин-1-ил]-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]метанон, пример 46;

(2-гидрокси-2-фенилэтил)-амид 2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты, пример 47;

(2-циклогекс-1-енилэтил)-амид 2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты, пример 48;

(2-тиофен-2-илэтил)-амид 2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты, пример 49;

(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-метанон, пример 50;

(2-придин-3-илэтил)-амид 2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты, пример 51;

циклогексилметил-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-илметил]-амин, пример 52;

5-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-илметил]-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол, пример 53;

[2-(4-феноксифенил)-этил]-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-илметил]-амин, пример 54;

3-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1H-бензоимидазол-2-ил]-1H-бензо[4,5]тиено[3,2-c]пиразол, пример 55;

1-{3-[2-(5-фенил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-илокси]-пропил}-пиперидин-3-ол, пример 56;

1-{3-[2-(5-Фенил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-илокси]-пропил}-пиперидин-4-ол, пример 57;

2-(5-фенил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1H-индол, пример 58;

1-(3-{2-[5-(3-метоксифенил)-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил]-1H-индол-6-илокси}-пропил)-пиперидин-4-ол, пример 59;

5-метокси-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-пиррол[3,2-b]пиридин, пример 60;

3-бром-6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол, пример 61;

{3-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1H-индол-2-ил]-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-ил}-метанол, пример 62;

1-{3-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1H-индол-2-ил]-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-илметил}пиперидин-4-ол, пример 63;

2-{5-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-илметил]-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил}-6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1H-индол, пример 64;

метил-{3-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1H-индол-2-ил]-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-илметил}-пиридин-2-иламин, пример 65;

бензил-{3-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1H-индол-2-ил]-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-илметил}-амин, пример 66;

6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-2-[5-(4-трифторметилпиперидин-1-илметил)-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил]-1H-индол, пример 67;

[2-(5-пиперидин-1-илметил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-5-ил]-метанол, пример 68;

1-{3-[2-(5-бензилоксиметил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-илокси]-пропил}-пиперидин-4-ол, пример 69;

3-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 70;

3-[2-(5-бензилоксиметил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 71;

[2-(5-бензилоксиметил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-дипиридин-2-илметанол, пример 72;

1-{3-[6-(1-этил-1-гидроксипропил)-1H-индол-2-ил]-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-илметил}-пиперидин-4-ол, пример 73;

3-[2-(5-диметиламинометил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 74;

3-(2-{5-[4-(пиридин-4-илокси)-пиперидин-1-илметил]-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил}-1H-индол-6-ил)-пентан-3-ол, пример 75;

3-[2-(5-пиперазин-1-илметил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 76;

3-[2-(5-пиперазин-1-ил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 77;

3-{2-[5-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил]-1H-индол-6-ил}-пентан-3-ол, пример 78;

3-[2-(5-пиридин-4-ил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 79;

бис-(1-метилпиперидин-4-ил)-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-метанол, пример 80;

3-[2-(5-дифторметил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 81;

4-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-пиперидин-4-ол, пример 82;

6-(4-фторпиперидин-4-ил)-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол, пример 83;

2-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-бутан-2-ол, пример 84;

1-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-этанон, пример 85;

3-[3-пиперидин-4-ил-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 86;

3-[3-пиридин-4-ил-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 87;

3-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 88;

3-[3-морфолин-4-илметил-2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 89;

4-[2-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-тетрагидропиран-4-ол, пример 90;

3-{2-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил]-1H-индол-6-ил}-пентан-3-ол, пример 91;

3-[2-(5-метоксиметил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-3-пиридин-4-ил-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 92;

4-[2-(5-метоксиметил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индол-6-ил]-тетрагидропиран-4-ол, пример 93;

3-[2-(5-метоксиметил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-3-пиперазин-1-ил-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 94;

3-[2-(5-метоксиметил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-3-морфолин-4-илметил-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 95;

2-{3-[6-(1-этил-1-гидроксипропил)-1H-индол-2-ил]-1H-тиено[3,2-c]пиразол-5-ил}-тетрагидрофуран-3-карбонитрил, пример 96;

3-[2-(5-метоксиметил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-3-метил-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 97 и

3-[2-(5-метоксиметил-1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-3-пиперидин-4-ил-1H-индол-6-ил]-пентан-3-ол, пример 98;

и пролекарства, кислые биоизостеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты таких соединений или пролекарства и кислые биоизостеры таких солей или сольватов. Свойства данных конкретных соединений суммированы в Таблице 1 ниже.

Краткое описание чертежей

На чертеже приведена схема химического синтеза, описывающая процесс получения того или иного соединения настоящего изобретения.

Полное описание предпочтительных осуществлений настоящего изобретения

В настоящем описании подразумевается, что термин “соединения изобретения” и эквивалентные выражения охватывают соединения формулы I, как описано выше, выражение которых включает в себя пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, когда позволяет контекст. Аналогично, подразумевается, что ссылки на промежуточные соединения, вне зависимости от того, включены они в формулу изобретения или нет, включают их соли и сольваты в случаях, когда позволяет контекст. Для ясности конкретные подходящие по контексту примеры иногда иллюстрируются в тексте, однако приводятся чисто для иллюстрации и без намерения исключить другие подходящие по контексту примеры.

В соответствии с их использованием выше и во всем описании изобретения следующие термины, кроме специально обозначенных, будут подразумевать следующие значения.

“Пациент” включает как людей, так и других млекопитающих.

“Фармацевтически эффективное количество” предназначено для описания количества соединения, состава, медикамента или иного активного ингредиента, которое является действенным для получения желаемого терапевтического эффекта.

“Кислый биоизостер” обозначает группу, имеющую сходные химические и физические черты и проявляющую в общем сходные с карбоксигруппой биологические свойства (см. Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, стр. 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, стр. 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, стр. 34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, стр. 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Примеры подходящих кислых биоизостеров включают: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH₂OH, -C(=O)-CH₂SH, -C(=O)-NH-CN, сульфогруппу, фосфоногруппу, алкилсульфонилкарбамоильную группу, тетразолильную группу, арилсульфонилкарбамоильную группу, гетероарилсульфонилкарбамоильную группу, N-метоксикарбомоильную группу, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или гетероциклические фенолы, такие как 3-гидроксиизоксазолил и 3-гидрокси-1-метилпиразолил.

“Ацил” обозначает H-CO- или алкил-CO-группу, алкильная группа которых описана здесь. Типичные ацильные группы включают и . “Возможно замещенный ацил” обозначает ацильную группу, которая может быть замещена в алкильной части одним или более заместителем алкильной группы. Типичные замещенные ацильные группы включают .

“Ациламиногруппа” это ацил-NH- группа, ацильная группа которой описана здесь. “Возможно замещенная ациламиногруппа” обозначает ациламиногруппу, которая может быть замещена в алкильной части одним или более заместителем алкильной группы.

“Алкенил” обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую одну или более двойную связь углерод-углерод и которая может быть линейной или разветвленной, имеющей примерно от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют примерно от 2 до 12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно от 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи. “Разветвленная”, при использовании здесь и во всем тексте, означает, что одна или более алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной цепи; в данном случае к линейной алкенильной цепи. “Алкенил более низкого порядка” обозначает примерно от 2 до 4 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Типичные алкенильные группы включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил. “Возможно замещенный алкенил” обозначает алкенильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителем алкильной группы.

“Алкоксигруппа” обозначает группу алкил-O-, алкильная группа которой описана здесь. Типичные алкоксигруппы включают метоксильную, этоксильную, н-пропоксильную, изопропоксильную, н-бутоксильную и гептоксигруппы. “Возможно замещенная алкоксигруппа” обозначает алкоксигруппу, которая может быть замещена в алкильной части одним или более заместителем алкильной группы. Типичные замещенные алкоксигруппы включают , , , , , , , , и .

“Алкоксиалкильная группа” обозначает группу алкил-O-алкил-, алкильная группа которой описана здесь. Типичные алкоксиметильные группы включают метоксиметил и этоксиметил. “Возможно замещенная алкоксиалкильная группа” обозначает алкоксиалкильную группу, которая может быть замещена в алкильной части одним или более заместителем алкильной группы.

“Алкоксикарбонильная группа” обозначает группу алкил-O-CO-, алкильная группа которой описана здесь. Типичные алкоксикарбонильные группы включают метокси- и этоксикарбонильную группы. “Возможно замещенная алкоксикарбонильная группа” обозначает алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена в алкильной части одним или более заместителем алкильной группы.

“Алкил” обозначает, кроме специально описанных случаев, алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и иметь примерно от 1 до 15 атомов углерода в цепи. Конкретные алкильные группы имеют от 1 до примерно 6 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают C_1-6 алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. “Возможно замещенный алкил” обозначает алкильную группу, которая может быть замещена одним или более алкильным заместителем, где “заместители алкильной группы” включают, например, ацил, ациламиногруппу, алкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, алкилендиоксигруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, алкилтиогруппу, возможно замещенную ароильную группу, возможно замещенную ароиламиногруппу, возможно замещенный арил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенную арилалкилоксигруппу, возможно замещенную арилалкилоксикарбонильную группу, возможно замещенную арилалкилтиогруппу, возможно замещенную арилоксигруппу, возможно замещенную арилоксикарбонильную группу, возможно замещенную арилсульфинильную группу, возможно замещенную арилсульфонильную группу, возможно замещенную арилтиогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкенильную группу, галогенидную группу, возможно замещенную гетероароильную группу, возможно замещенную гетероарильную группу, возможно замещенную гетероарилалкильную группу, возможно замещенную гетероарилалкилоксигруппу, возможно замещенную гетероароиламиногруппу, возможно замещенную гетероарилоксигруппу, возможно замещенную гетероциклоалкильную группу, гидроксигруппу, нитрогруппу, оксогруппу, трифторметил, Y⁷Y⁸N-, Y⁷Y⁸NCO-, Y⁷Y⁸NSO₂-, где Y⁷ и Y⁸ обозначают, независимо друг от друга, водород, алкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил. Типичные замещенные алкильные группы включают ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

“Алкилен” обозначает линейную или разветвленную бивалентную углеводородную цепь, имеющую от 1 до примерно 15 атомов углерода. Особыми алкиленовыми группами являются низшие алкиленовые группы, имеющие от 1 до примерно 6 атомов углерода. Типичные группы включают метилен и этилен.

“Алкилсульфинильная группа” обозначает группу алкил-SO-, алкильная группа которой описана выше. Предпочтительными группами являются такие, в которых алкильной группой является C_1-6 алкил. “Возможно замещенная алкилсульфинильная группа” обозначает алкилсульфинильную группу, которая может быть замещена в алкильной части одним или более заместителем алкильной группы.

“Алкилсульфонильная группа” обозначает группу алкил-SO₂-, алкильная группа которой описана выше. Предпочтительными группами являются такие, в которых алкильной группой является C_1-6 алкил. “Возможно замещенная алкилсульфонильная группа” обозначает алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена в алкильной части одним или более заместителем алкильной группы.

“Алкилсульфонилкарбамоильная группа” обозначает группу алкил-SO₂-NH-C(=O)-, алкильная группа которой описана выше. Предпочтительными алкилсульфонилкарбамоильными группами являются такие, в которых алкильной группой является C_1-6 алкил. “Возможно замещенная алкилсульфонилкарбамоильная группа” обозначает алкилсульфонилкарбамоильную группу, которая может быть замещена в алкильной части одним или более заместителем алкильной группы.

“Алкилтиогруппа” обозначает группу алкил-S-, алкильная группа которой описана выше. Типичные алкилтиогруппы включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, изопропилтиогруппу и гептилтиогруппу. “Возможно замещенная алкилтиогруппа” обозначает алкилтиогруппу, которая может быть замещена в алкильной части одним или более заместителем алкильной группы.

“Алкинил” обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную связь углерод-углерод и которая может быть линейной или разветвленной и иметь примерно от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы имеют от 2 до примерно 12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно примерно от 2 до 6 атомов углерода в цепи. Типичные алкинильные группы включают этинил, пропинил, н-бутинил, изобутинил, 3-метилбут-2-инил и н-пентинил. “Возможно замещенный алкинил” обозначает алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителем алкильной группы.

“Ароильная группа” обозначает группу арил-СО, арильная группа которой описана ниже. Типичные группы включают бензоил и 1- и 2-нафтоил. “Возможно замещенная ароильная группа” обозначает ароильную группу, арильная часть которой может быть замещена одним или более заместителем арильной группы, как описано здесь.

“Ароиламиногруппа” это группа ароил-NH-, ароильная часть которой описана выше. “Возможно замещенная ароиламиногруппа” обозначает ароиламиногруппу, которая может быть замещена в арильной части одним или более заместителем арильной группы.

“Арил” как группа или часть группы обозначает: (i) моноциклическую или мультициклическую ароматическую карбоциклическую часть, содержащую примерно от 6 до 14 атомов углерода, такую как фенил или нафтил; или (ii) частично насыщенную мультициклическую ароматическую карбоциклическую часть, в которой арильная и циклоалкильная или циклоалкенильная группа сконденсированы, образуя циклическую структуру, такую как тетрагидронафтил, инденильное или инданильное кольцо. “Возможно замещенная арильная группа” может быть замещена одним или более арильным заместителем, которые могут быть одинаковыми или различными, где “заместитель арильной группы” включает, например, ацил, ациламиногруппу, алкоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, алкил, алкилендиоксигруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, алкилтиогруппу, ароильную группу, ароиламиногруппу, арил, арилалкил, арилалкоксигруппу, арилалкилоксикарбонильную группу, арилалкилтиогруппу, арилоксигруппу, ар