Таблетки, содержащие энрофлоксацин и вкусовые и/или ароматические вещества

Таблетки, содержащие энрофлоксацин и вкусовые и/или ароматические вещества

Реферат

Настоящее изобретение относится к таблеткам для животных, содержащим энрофлоксацин, а также вкусовые и/или ароматизирующие вещества.

Прием таблеток животными представляет собой проблему, поскольку таблетки совершенно непривлекательны для животных и они могут принимать их, как правило, только по принуждению. В связи с этим таблетки обычно приходится запрятывать в корм. При этом не всегда можно гарантировать, что лекарство будет принято животным в полной и надлежащей дозировке. Кроме того, при даче лекарственного средства животному вместе с кормом может меняться характер высвобождения действующего вещества.

В принципе известно, что вкусовая привлекательность таблеток может быть повышена благодаря добавлению надлежащих ароматизаторов и/или вкусовых веществ. Однако подобные добавки часто вызывают неприемлемое для практического использования таблеток ухудшение их механических свойств.

В связи с этим существует потребность в обладающих оптимальной вкусовой привлекательностью таблетках с приемлемыми механическими свойствами.

Настоящее изобретение относится к таблеткам, содержащим

от 20 до 45% масс. энрофлоксацина,

от 18 до 35% масс. лактозы,

от 5 до 10% масс. микрокристаллической целлюлозы и

от 5 до 20% масс. придающих мясной запах ароматизаторов.

Указанные выше в массовых процентах данные относятся к массе таблетки.

Энрофлоксацин используют в количестве от 20. до 45% масс., предпочтительно от 23 до 42% масс.

Номенклатурное название энрофлоксацина 1-циклопропил-7-(4-этил-1-пиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, и он обладает следующей структурной формулой:

Согласно изобретению энрофлоксацин может использоваться также в виде соответствующих фармацевтически применимых солей или гидратов.

В качестве фармацевтически применимых солей энрофлоксацина пригодны соли присоединенных кислот и основные соли.

Под фармацевтически применимыми солями подразумеваются, например, соли соляной, серной, уксусной, гликолевой, молочной, янтарной, лимонной, винной кислот, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой, глюконовой, эмбоновой, глютаминовой или аспарагиновой кислоты. Кроме того, энрофлоксацин может присоединяться также к ионообменным веществам. Фармацевтически применимыми основными солями являются соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, например соли магния или кальция, а также соли цинка, соли серебра и соли гуанидиния.

Лактоза является коммерчески доступным, вводимым в состав лекарственных средств вспомогательным веществом и может быть получена, например, путем распылительной сушки или в виде безводной лактозы. Согласно изобретению предпочтительно используют моногидрат лактозы (например, мелкий молочный сахар фирмы DMV International). Предлагаемые в изобретении таблетки содержат от 18 до 35% масс., предпочтительно от 19 до 30% масс. лактозы в расчете на общую массу таблетки.

Микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel^® PH 101 фирмы FMC) является коммерчески доступным, вводимым в состав лекарственных средств вспомогательным веществом. В предлагаемых в изобретении таблетках содержится от 5 до 10% масс., предпочтительно от 5,5 до 8% масс. микрокристаллической целлюлозы в расчете на общую массу таблетки.

Пригодными ароматизаторами, придающими мясной запах, являются сухие порошки из говяжьей печени, печени домашней птицы, овечьей или свиной печени, предпочтительно из печени домашней птицы и свиной печени, а также другие ароматизирующие заготовки. Наиболее предпочтительными являются ароматизаторы, поступающие в торговлю под названием Artificial Beef Flavor (придающие запах говядины искусственные ароматизаторы фирмы Pharma Chemie) и BAYOPAL^® (фирмы Haarman und Reiner).

Придающие мясной запах ароматизаторы используют преимущественно в количестве от 5 до 20% масс., предпочтительно от 7 до 15% масс, особенно предпочтительно от 9 до 11% масс. Данные приведены в расчете на общую массу таблетки.

Наряду с указанными выше ингредиентами предлагаемые в изобретении таблетки могут содержать также дополнительные общепринятые фармацевтические носители и вспомогательные вещества.

В качестве носителей пригодны любые физиологически совместимые твердые ингредиенты. Пригодными носителями являются неорганические и органические вещества. Неорганическими веществами являются, например, поваренная соль, карбонаты, такие как карбонат кальция, гидрокарбонаты, оксиды алюминия, кремниевые кислоты, глиноземы, осажденный или коллоидный диоксид кремния и фосфаты.

Предлагаемые в изобретении таблетки предпочтительно содержат диоксид кремния, прежде всего коллоидный безводный диоксид кремния в количестве от 0,05 до 0,3% масс., прежде всего от 0,1 до 0,2% масс. в расчете на общую массу таблетки.

Органическими веществами являются, например, сахар, целлюлоза, пищевые продукты и кормовые средства, такие как молочный порошок, мясокостная мука, хлебопекарная мука, зерновой шрот и крахмал.

Предлагаемые в изобретении таблетки в качестве дополнительного носителя предпочтительно содержат крахмал, например кукурузный крахмал, в количестве, составляющем обычно от 10 до 40% масс., предпочтительно от 15 до 30% масс., особенно предпочтительно от 18 до 26% масс. в расчете на общую массу таблетки.

Таблетки могут содержать дополнительные общепринятые фармацевтические вспомогательные вещества. Примерами таких вспомогательных веществ являются смазывающие и придающие скользкость вещества, как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, бентониты; вещества, способствующие деструкции, такие как крахмал, сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза или сшитый поливинилпирролидон; связующие вещества, как, например, крахмал, желатина, простые эфиры целлюлозы или неразветвленный поливинилпирролидон, а также сухие связующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза.

Предлагаемые в изобретении таблетки предпочтительно содержат смазку, прежде всего стеарат магния в количестве от 0,4 до 1,0% масс., предпочтительно от 0,5 до 0,8% масс. в расчете на общую массу таблетки.

Предлагаемые в изобретении таблетки предпочтительно содержат связующее вещество, прежде всего поливинилпирролидон (например, поливидон) в количестве от 1,5 до 4% масс., предпочтительно от 2 до 3% масс. в расчете на общую массу таблетки.

Предлагаемые в изобретении таблетки могут быть изготовлены способом, в соответствии с которым

(a) смешивают энрофлоксацин, лактозу, при необходимости придающий мясной запах ароматизатор, а также при необходимости дополнительные вспомогательные вещества,

(b) гранулируют смесь при добавлении воды или водных растворов дополнительных вспомогательных веществ,

(c) полученную смесь подвергают сушке,

(d) после сушки добавляют микрокристаллическую целлюлозу и при необходимости дополнительные вспомогательные вещества, а также придающий мясной запах ароматизатор, если он не был добавлен на стадии (а),

(e) в заключение из смеси формуют (прессуют) таблетки.

В качестве дополнительного вспомогательного вещества на стадии (а) предпочтительно добавляют крахмал, прежде всего кукурузный крахмал. Особенно благоприятным является добавление на стадии (а) лишь части общего количества используемого крахмала.

В качестве дополнительного вспомогательного вещества на стадии (b) предпочтительно добавляют водный раствор поливинилпирролидона.

При осуществлении сушки на стадии (с) предпочтительной является остаточная влажность, составляющая менее 5%, предпочтительно от 1 до 4% (влажность определяют по потере массы при сушке).

В качестве дополнительных вспомогательных веществ на стадии (d) предпочтительно добавляют крахмал, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния. Если часть крахмала уже введена на стадии (а), то на стадии (d) к смеси добавляют вторую часть крахмала от его общего количества.

Спектр антибиотического действия энрофлоксацина известен. Таким образом, предлагаемые в изобретении лекарственные средства пригодны для профилактики и лечения соответствующих бактериальных заболеваний, а также заболеваний, обусловленных подобными бактериям микроорганизмами. Предлагаемые в изобретении средства в общем случае пригодны для применения при содержании и разведении сельскохозяйственных и племенных животных, животных, содержащихся в зоопарках, лабораторных, подопытных животных и домашних животных. Разумеется, эти средства предпочтительно дают животным, для которых препараты с придающими мясной запах ароматизаторами более привлекательны по вкусу.

К сельскохозяйственным и племенным животным относятся такие млекопитающие, как, например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, индийские водяные буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, как, например, европейская норка, шиншилла и енот.

К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, хомяки, собаки и кошки.

К домашним животным относятся собаки и кошки.

Предлагаемые в изобретении средства особенно предпочтительно используют для лечения собак и кошек, прежде всего собак.

К бактериальным заболеваниям животных относятся, например, дизентерия у свиней; лептоспироз крупного рогатого скота, свиней, лошадей и собак; кампилобациллярный энтерит крупного рогатого скота; кампилобациллярный выкидыш у овец и свиней; кожная инфекция; пиодермии собак; наружный отит; мастит у крупного рогатого скота, овец и коз; стрептококковый мастит; стрептококковая инфекция лошадей, свиней и других видов животных; пневмококковая инфекция телят и других видов животных; сап; конъюнктивит; воспаления тонких кишок; пневмонии; бруцеллез крупного рогатого скота, овец и свиней; атрофический ринит свиней; сальмонеллез у крупного рогатого скота, лошадей, овец и других видов животных; септицемии; инфекция кишечной эшерихии у поросят; синдром метрита-мастита-агалактии; клебсиеллезные инфекции; псевдотуберкулез; инфекционная плевропневмония; первичные пастереллезы; суставолом жеребят; некробациллез у крупного рогатого скота и домашних животных; лептоспироз; рожа свиней и других видов животных; листериоз; сибирская язва; клостридиозы; столбнячные инфекции, ботулизм; инфекции гноеродными коринебактериями; туберкулез крупного рогатого скота, свиней и других видов животных; паратуберкулез жвачных животных; нокардиоз; ку-лихорадка; орнитоз-пситтакоз; энцефаломиелит; распираторный плазмоз у крупного рогатого скота и других видов животных; энзоотическая пневмония у свиней.

Предлагаемые в изобретении таблетки обладают сравнительно невысокой твердостью (например, твердость таблеток диаметром 5 мм согласно примеру (1) составляет 20-30 Н), достичь которой для таблеток, содержащих добавку ароматизатора, составляет определенную проблему. Предлагаемые в изобретении таблетки неожиданно отличаются довольно высокой прочностью на истирание в сравнении с их небольшой твердостью, благодаря чему они хорошо пригодны для практического использования. Методы испытания прочности таблеток на истирание и минимальные требования, предъявляемые к этому показателю, приведены в рецептурных книгах, соответственно фармакопеях (например, в европейской фармакопее или фармакопее США).

Примеры

Ингредиенты	(1)мг	(2)мг	(3)мг
Энрофлоксацин	15,00	50,00	150,00
Моногидрат лактозы	17,80	23,60	100,40
Кукурузный крахмал	15,20	22,40	86,10
Микрокристаллическая целлюлоза	4,00	8,00	28,00
Поливидон	1,50	3,00	10,00
Стеарат магния	0,40	0,80	2,80
Безводный коллоидный диоксид кремния	0,10	0,20	0,70
Придающий запах говядины искусственный ароматизатор, облученный (irradiated artificial beef flavor)	6,00	12,00	42,00
Масса таблетки	60,00	120,00	420,00

1. Таблетка для профилактики или лечения бактериальных заболеваний у животных, содержащаяот 20 до 45 мас.% энрофлоксацина,от 18 до 35 мас.% лактозы,от 5 до 10 мас.% микрокристаллической целлюлозы иот 5 до 20 мас.% придающих аромат мяса ароматизаторов.

2. Способ изготовления таблетки по п.1, в соответствии с которым(a) смешивают энрофлоксацин, лактозу, при необходимости придающий мясной запах ароматизатор, а также при необходимости дополнительные вспомогательные вещества,(b) гранулируют смесь при добавлении воды или водных растворов дополнительных вспомогательных веществ,(c) полученную смесь подвергают сушке,(d) после сушки добавляют микрокристаллическую целлюлозу и при необходимости дополнительные вспомогательные вещества, а также придающий мясной запах ароматизатор, если он не был добавлен на стадии (а),(e) в заключение из смеси формуют таблетки.