Производные бензимидазола, бензотиазола и бензоксазола и их применение в качестве модуляторов lta4h

Производные бензимидазола, бензотиазола и бензоксазола и их применение в качестве модуляторов lta4h

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к ингибиторам гидролазы лейкотриенов А4 (LTA4H) для лечения воспаления. В частности, данное изобретение относится к некоторым соединениям бензоксазол-2-ила, бензотиазол-2-ила и 1Н-бензимидазол-2-ила, полезным в качестве селективных ингибиторов фермента LTA4H для лечения воспалительных состояний.

Предшествующий уровень техники

Воспаление представляет собой острый ответ иммунной системы на внедрение в организм микробных патогенов, химикатов или на физическое повреждение. В некоторых случаях, однако, воспалительная реакция может развиться в хроническое состояние и стать причиной воспалительного заболевания. При таком хроническом воспалении при различных заболеваниях терапевтический контроль становится медицинской необходимостью.

Лейкотриены (LT) представляют собой биологически активные метаболиты арахидоновой кислоты (B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597):568-575), которые вовлечены в воспалительные заболевания, включая астму (D.A. Munafo et al., J. Clin. Invest. 1994, 93(3):1042-1050), воспалительное заболевание кишечника (IBD) (P. Sharon and W.F. Stenson, Gastroenterology 1984, 86(3):453-460), хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) (P.J. Barnes, Respiration 2001, 68(5):441-448), артрит (R.J. Griffiths et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92(2):517-521; F. Tsuji et al., Life Sci. 1998, 64(3):L51-L56), псориаз (K. Ikai, J. Dermatol. Sci. 1999, 21(3):135-146; Y.I. Zhu and M.J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2000, 13(5):235-245) и атеросклероз (Friedrich, E.B. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23, 1761-7 (2003); Subbarao, K. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24, 369-75 (2004); Helgadottir, A. et al. Nat Genet 36, 233-9 (2004); Jala, V.R. et al Trends in Immun. 25, 315-322 (2004)). Синтез лейкотриенов инициируется преобразованием арахидоновой кислоты в нестабильное эпоксидное промежуточное соединение, лейкотриен А4 (LTA4), посредством 5-липоксигеназы (5-LO) (A.W. Ford-Hutchinson et al., Annu. Rev. Biochem. 1994, 63:383-347). Этот фермент экспрессируется преимущественно клетками миелоидного происхождения, особенно, нейтрофилами, эозинофилами, моноцитами/макрофагами и тучными клетками (G.K. Reid et al., J. Biol. Chem. 1990, 265(32):19818-19823). LTA4 может либо конъюгировать с глутатионом посредством синтазы лейкотриенов C4 (LTC4) с получением цистеиниллейкотриена, LTC4, либо гидролизоваться в диол, лейкотриен B4 (LTB4) (B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597):568-575). LTC4 и его метаболиты, LTD4 и LTE4, индуцируют сокращение гладкой мышцы, бронхостеноз и сосудистую проницаемость, в то время как LTB4 является сильнодействующим хемоаттрактантом и активатором нейтрофилов.

Стереоспецифический гидролиз LTA4 в LTB4 катализируется гидролазой лейкотриенов A4 (LTA4H), цинксодержащим цитозольным ферментом. Этот фермент повсеместно экспрессируется с высокими уровнями в эпителиальных клетках тонкой кишки, легком и аорте. (B. Samuelsson and C.D. Funk, J. Biol. Chem. 1989, 264(33):19469-19472). Умеренная экспрессия отмечена в лейкоцитах, в частности нейтрофилах (T. Yokomizo et al., J. Lipid Mediators Cell Signalling 1995, 12(2,3):321-332).

Лейкотриен B4 представляет собой ключевой провоспалительный медиатор, способный рекрутировать воспалительные клетки, такие как нейтрофилы и эозинофилы, а также активировать нейтрофилы (F.A. Fitzpatrick et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994, 714:64-74; S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2):173-178; A. Klein et al., J. Immunol. 2000, 164:4271-4276). LTB4 опосредует свои провоспалительные действия путем связывания с рецепторами, связанными с G-белком, рецептором 1 лейкотриена B4 (BLT1) и рецептором 2 лейкотриена B4 (BLT2) (T. Yokomizo et al., Arch. Biochem. Biophys. 2001, 385(2):231-241). Рецептор, указанный первым, BLT1, связывает LTB4 с высокой аффинностью, приводя к внутриклеточной передаче сигнала и хемотаксису. BLT1 экспрессируется в основном в периферических лейкоцитах, в частности нейтрофилах, эозинофилах, макрофагах (Huang, W.W. et al., J Exp Med 188, 1063-74 (1998)) и моноцитах (Yokomizo, T., Izumi, T. & Shimizu, T. Life Sci 68, 2207-12 (2001)). Мышиный рецептор также экспрессируется на эффекторных Т-клетках и, как было недавно показано, опосредует LTB4-зависимую миграцию эффекторных CD8⁺ T-клеток (Goodarzi, K., Goodarzi, M., Tager, A.M., Luster, A.D. & von Andrian, U.H. Nat Immunol 4, 965-73 (2003); 0tt, V.L, Cambier, J.C., Kappler, J., Marrack, P. & Swanson, B.J. Nat Immunol 4, 974-81 (2003)), хемотаксис и адгезию к эндотелиальным клеткам недифференцированных эффекторных CD4⁺ T-хелперов типа 1 (T_H1) и T_H2, а также рекруитмент недифференцированных эффекторных CD4⁺ и CD8⁺ T-клеток на животной модели астмы (Tager, A.M. et al., Nat Immunol 4, 982-90 (2003)). Рецептор BLT2 лейкотриена B4 (LTB4) (S. Wang et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(52):40686-40694; T. Yokomizo et al., J. Exp. Med. 2000, 192(3):421-431) разделяет 42% аминокислотную гомологию с BLT1, однако он экспрессируется более широко, включая такие периферические ткани, как ткани селезенки, яичника и печени, а также в лейкоцитах. BLT2 связывает LTB4 с более низкой аффинностью, чем это делает BLT1, опосредует хемотаксис при более высоких концентрациях LTB4 и отличается от BLT1 своей аффинностью в отношении некоторых антагонистов. Хотя антагонисты рецепторов LTB4 могут различаться по степени своей аффинности к рецептору BLT1 в сравнении с BLT2, можно предположить, что блокирование продуцирования LTB4, используя ингибиторы LTA4H, приведет к ингибированию событий по ходу процессов, опосредованных через оба рецептора, как BLT1, так и BLT2.

Исследования показали, что введение экзогенного LTB4 в нормальные клетки может индуцировать воспалительные симптомы (R.D.R. Camp et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3):497-502; R. Camp et al., J. Invest. Dermatol. 1984, 82(2):202-204). Повышенные уровни LTB4 наблюдали в ряде воспалительных заболеваний, включая IBD, COPD, псориаз, ревматоидный артрит (RA), муковисцидоз и астму (S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2): 173-178). Поэтому можно прогнозировать, что снижение продуцирования LTB4 при помощи ингибитора активности LTA4H будет иметь терапевтический потенциал для широкого круга заболеваний.

Эта идея подтверждается исследованием, проведенном на мышах с дефицитом LTA4H, практически здоровых в ином отношении, которое показало заметное снижение притока нейтрофилов на модели индуцированного арахидоновой кислотой воспаления ушка и модели индуцированного зимосаном перитонита (R.S. Byrum et al., J. Immunol. 1999, 163(12):6810-6819). В преклинических исследованиях было показано, что ингибиторы LTA4H являются эффективными противовоспалительными средствами. Например, пероральное введение ингибитора LTA4H, SC57461 вызвало торможение ионофор-индуцированного продуцирования LTB4 в мышиной крови ex vivo и в брюшине крысы in vivo (J.K. Kachur et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300(2), 583-587). Восемь недель лечения одним и тем же соединением-ингибитором значительно улучшило симптомы колита у сагуинов (T.D. Penning, Curr. Pharm. Des. 2001, 7(3):163-179). Спонтанный колит, который развивается у этих животных, очень схож с IBD у человека. Поэтому полученные результаты позволяют сделать вывод, что ингибиторы LTA4H могут иметь терапевтическую полезность для этой болезни (IBD) и других воспалительных заболеваний человека.

События, которые выявляют воспалительный ответ, включают образование провоспалительного медиатора, лейкотриена В4. Гидролаза LTA4H катализирует образование этого медиатора, и ингибиторы LTA4H блокируют продуцирование провоспалительного медиатора LTB4, тем самым обеспечивая возможность предотвращения и/или лечения лейкотриен-опосредованных состояний, таких как воспаление. Воспалительный ответ характеризуется болью, повышением температуры, краснотой, припухлостью или снижением функции или комбинацией двух или более таких симптомов. С точки зрения начала и эволюции воспаления воспалительные болезни или опосредованные воспалением болезни или состояния включают, но не ограничиваются ими, острое воспаление, аллергическое воспаление и хроническое воспаление.

Рекомендуемые пособия по вопросам воспаления включают J.I. Gallin and R. Snyderman, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3^rd Edition, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky and I. Hulin, "Inflammation and Fever", Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18^th Edition (W.B. Saunders Company, 1988); and Steadmans Medical Dictionary.

Основополагающие ретроспективные материалы и обзоры по воспалению и состояниям, связанным с воспалением, можно найти, например, в нижеследующих публикациях: C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420:846-852; K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420:853-859; L.M. Coussens and Z. Werb, Inflammation and cancer, Nature 2002, 420:860-867; P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420:868-874; C. Benoist and D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420:875-878; H.L. Weiner and D.J. Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature 2002, 420:879-884; J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420:885-891; D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002, 8(11):1211-1217. Цитированные материалы включены в настоящее описание посредством ссылки.

Воспаление может быть обусловлено любым из множества состояний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный [множественный] склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит) или псориаз, каждая из которых характеризуются чрезмерным или длительным воспалением на какой-либо стадии ее развития.

Авторы обнаружили соединения бензоксазол-2-ила, бензотиазол-2-ила и 1Н-бензимидазол-2-ила и их производные; и предлагают их применение в качестве ингибиторов ферментов, таких как фермент LTA4H, в образовании провоспалительных медиаторов, таких как медиатор LTB4; а также их применение для лечения воспалительных состояний; и получение фармацевтических композиций для лечения воспаления.

Краткое изложение существа изобретения

Настоящее изобретение предлагает ингибиторы фермента LTA4H, которые имеют следующую общую формулу (I):

или их энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, гидраты, сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды,

где

X выбран из группы, состоящей из NR⁵, О и S, где R⁵ представляет собой один из H и CH₃;

Y выбран из группы, состоящей из CH₂ и О;

R⁴ выбран из группы, состоящей из H, OCH₃, Cl, F, Br, I, OH, NH₂, CN, CF₃ и CH₃;

R⁶ представляет собой Н или F; и

R² и R³, каждый, независимо выбран из группы, состоящей из

A) H, C_1-7алкила, C_3-7алкенила, где углерод в указанном алкениле, который связан с азотом, имеет только простые связи, C_3-7алкинила, где углерод в указанном алкиниле, который связан с азотом, имеет только простые связи, С_3-7циклоалкила, необязательно бензоконденсированного, С_5-7циклоалкенила, -С_3-7циклоалкилС_1-7алкила, -С_1-7алкилС_3-7циклоалкила и фенила, где каждый из заместителей А) независимо замещен 0, 1 или 2 R^Q, и каждый из указанных R^Q является заместителем при углероде, который, по крайней мере, на один углеродный атом удален от азота;

B) заместителя HetR^а;

C) -C_1-7алкилС(О)R^Х, необязательно замещенного CH₂R^Ar или CH₂R^Ar';

D) -C_2-5алкилС(О)R^X, где два углеродных атома в C_2-5алкиле указанного -C_2-5алкилС(О)R^х, когда допускает валентность, являются частью насыщенного С_3-6карбоцикла;

E) -C_2-5алкилOH, где два углеродных атома в C_2-5алкиле указанного -C_2-5алкилOH, когда допускает валентность, являются частью насыщенного С_3-6карбоцикла;

F) -C_0-4алкилфенила, где фенил в указанном -C_0-4алкилфениле конденсирован по двум соседним углеродам в указанном фениле с R^f является бензоконденсированным;

G) -C_0-4алкилAr⁶, где Ar⁶ представляет собой 6-членный гетероарил, присоединяемый через атом углерода и имеющий один или два гетероатома -N=, и является бензоконденсированным;

H) -C_0-4алкилAr⁵, где Ar⁵ представляет собой 5-членный гетероарил, имеющий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S и >NR^Y, и имеющий 0 или 1 дополнительный гетероатом -N=, необязательно содержащий две карбонильные группы, и необязательно бензоконденсированный;

I) -C_1-4алкилAr^5', где Ar^5' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 3 или 4 азота, необязательно замещенный R^Y, и имеющий допустимое валентностью положение как точку присоединения;

J) -C_0-4алкилAr^6-6, где Ar^6-6 представляет собой -C_0-4алкил-связанный фенил, конденсированный по положениям, допускаемым валентностью, с 6-членным гетероарилом, где указанный 6-членный гетероарил имеет один или два гетероатома -N=;

K) -C_0-4алкилAr^6-5, где Ar^6-5 представляет собой -C_0-4алкил-связанный фенил, конденсированный по положениям, допускаемым валентностью, с 5-членным гетероарилом, причем указанный 5-членный гетероарил имеет один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S и >NR^Y, и указанный 5-членный гетероарил имеет 0 или 1 дополнительный гетероатом, который представляет собой -N=;

L) одного из 2-(4-этилфенокси)бензотиазола, 2-(4-этилфенокси)бензоксазола и 2-(4-этилфенокси)-1H-бензимидазола; и

M) SO₂С_1-4алкила;

альтернативно R² и R³, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое содержит, по крайней мере, один гетероатом, который является указанным азотом присоединения, и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из

i) (4-7)-членного гетероциклического кольца HetR^b, где указанное (4-7)-членное гетероциклическое кольцо HetR^b имеет один гетероатом, который является указанным азотом присоединения, и замещено 0, 1 или 2 заместителями при одном и том же или при различных замещаемых атомах, при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из -R^Y, -CN, -C(O)R^Y, -C_0-4алкилСО₂R^Y,

-C_0-4алкилС(О)СО₂R^Y, -С_0-4алкилOR^Y, -С_0-4алкилС(О)NR^YR^Z,

-C_0-4алкилNR^YС(О)R^Z, -C(О)NR^ZOR^Y, -C_0-4алкилNR^YC(O)CH₂OR^Y,

-C_0-4алкилNR^YC(O)CH₂С(О)R^Y, -С_0-4алкилNR^YCO₂R^Y,

-C_0-4алкилNR^YC(O)NR^YR^Z, -C_0-4алкилNR^YC(S)NR^YR^Z, -NR^YC(O)CO₂R^Y,

-NR^YR^Z, -C_0-4алкилNR^WSO₂R^Y, 1,3-дигидроиндол-2-он-1-ила,

1,3-дигидробензимидазол-2-он-1-ила, тетразол-5-ила,

1-R^Y-1H-тетразол-5-ила, R^Y-триазола, 2-R^Y-2Н-тетразол-5-ила,

пирролидин-2-тион-1-ила, пиперидин-2-тион-1-ила,

-C_0-4алкилC(О)N(R^Y)(SO₂R^Y), -C_0-4алкилN(R^Y)(SO₂)NR^YR^Y,

-C_0-4алкилN(R^Y)(SO₂)NR^YCO₂R^Y, галогена,

ii) (5-7)-членного гетероциклического кольца HetR^с, где указанное (5-7)-членное гетероциклическое кольцо имеет один дополнительный гетероатом, удаленный от указанного азота присоединения, по крайней мере, на один углеродный атом, причем указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из О, S(=О)_0-2 и >NR^M, и где указанное (5-7)-членное гетероциклическое кольцо HetR^с имеет 0 или 1 карбонильную группу и замещено 0, 1 или 2 заместителями при одном и том же или различных замещаемых углеродах, при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из -С(О)R^Y, -CO₂R^Y, -C_3-4алкилСО₂R^Y и R^Z;

iii) одного из имидазолидин-1-ила, 2-имидазолин-1-ила, пиразол-1-ила, имидазол-1-ила, 2H-тетразол-2-ила, 1H-тетразол-1-ила, пиррол-1-ила, 2-пирролин-1-ила и 3-пирролин-1-ила, где каждый из указанных 2Н-тетразол-2-ила и 1H-тетразол-1-ила замещен по углероду 0 или 1 заместителем, выбранным из -C_0-4алкилR^Z, -C_0-4алкилSR^Y, -C_0-4алкилСО₂R^Y и заместителя HetR^а; и

iv) одного из 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ила,

1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, индол-1-ила, изоиндол-2-ила, индолин-1-ила, бензимидазол-1-ила,

2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он-8-ила,

4-{[(2-трет-бутоксикарбониламиноциклобутанкарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ила,

4-{[(2-аминоциклобутанкарбонил)амино]метил}пиперидин-1-ила,

трет-бутилового эфира 3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбоновая кислота-9-ила,

4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дек-8-ила и

4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дек-8-ила;

где

заместитель HetR^а представляет собой (4-7)-членное гетероциклическое кольцо, присоединяемое через атом углерода и содержащее группу >NR^M в качестве гетероатома, где указанный гетероатом отделен от указанной точки присоединения через атом углерода, по крайней мере, 1 дополнительным углеродным атомом;

R^K выбран из группы, состоящей из H, -C_1-4алкила, -С_0-4алкилR^Ar, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями R^N;

R^L выбран из группы, состоящей из -CO₂R^S и -C(O)NR^SR^S';

R^M выбран из группы, состоящей из R^Z, индол-7-ила, -SO₂R^Y, -C_3-4алкилСО₂R^Y, -CO₂R^Y, -C(О)NR^ZOR^Y, -C(O)R^Y, -C(O)C_1-4алкилOR^Y, -C_0-4алкилС(О)NR^SR^S', -C_0-4алкилC(О)CO₂R^Y, 1,3-дигидроиндол-2-он-1-ила, 1,3-дигидробензимидазол-2-он-1-ила, тетразол-5-ила, 1-R^Y-1H-тетразол-5-ила, R^Y-триазолила, 2-R^Y-2Н-тетразол-5-ила и -C_0-4алкилC(О)N(R^Y)(SO₂R^Y), каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями R^N;

R^N выбран из группы, состоящей из OCH₃, Cl, F, Br, I, OH, NH₂, CN, CF₃, CH₃, OC(O)CH₃ и NO₂;

R^Р выбран из группы, состоящей из R^Y, -C_2-4алкилOR^Y, R^Ar, -C_1-2алкилСО₂R^Y, -C_1-2алкилCONR^SR^S', индол-7-ила и -SO₂С_1-4алкила;

R^Q выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода,

трифторметила, трихлорметила, -CN, -C_1-4алкила, -C_0-4алкилR^Ar,

-C_0-4алкилR^Ar', -C_0-4алкилOR^Y, -C_0-4алкилCO₂R^Y, -C_0-4алкилNR^YR^Z,

-C_0-4алкилNR^YCOR^Y, -C_0-4алкилNR^YCONR^YR^Z, -C_0-4алкилNR^YSO₂R^Y и

-C_0-4алкилSR^Y;

R^S и R^S' независимо выбраны из группы, состоящей из H, -C_1-4алкила и -C_0-4алкилфенила; альтернативно R^S и R^S', взятые вместе с азотом, с которым указанные R^S и R^S' связаны, образуют (4-7)-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S и >NR^Y, при условии что указанный дополнительный гетероатом отделен, по крайней мере, двумя углеродами от указанного азота, с которым указанные R^S и R^S' связаны, и при условии что когда R^Y представляет собой -C_0-4алкилR^Ar, тогда R^Ar не замещен R^L;

R^W выбран из группы, состоящей из R^Y и -C_3-7циклоалкила;

R^Х выбран из группы, состоящей из -OR^Y, -NR^YR^Z, -C_1-4алкила и С_0-4алкилR^Ar;

R^Y выбран из группы, состоящей из H, -C_1-4алкила, -C_0-4алкилR^Ar и -C_0-4алкилR^Ar', каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями R^N;

R^Z выбран из группы, состоящей из R^Y, -С_2-4алкилOR^Y, -C_1-2алкилCO₂R^Y, -C_1-2алкилC(О)NR^SR^S' и -C_2-4алкилNR^SR^S';

когда R^Y и R^Z присоединены к азоту, то R^Y и R^Z выбраны, как определено выше, или R^Y и R^Z, взятые вместе с азотом, связанным с R^Y и R^Z, образуют (4-7)-членное гетероциклическое кольцо HetR^d, имеющее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S и >NR^M, где указанное (4-7)-членное гетероциклическое кольцо HetR^d имеет 0 или 1 карбонильную группу и где указанное (4-7)-членное гетероциклическое кольцо HetR^d имеет 0 или 1, когда допускает валентность, атом углерода, замещенный, по крайней мере, одним из R^M, -CO₂H, и -C_0-1алкилOR^Y;

R^Ar представляет собой фрагмент, присоединяемый через атом углерода, и указанный фрагмент выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидинила и пиразинила, где каждый атом углерода, когда допускает валентность, в каждом из указанных фрагментов независимо замещен, по крайней мере, одним из заместителей: либо 0, 1, 2 или 3 R^N, либо 0 или 1 R^L;

R^Ar' представляет собой (3-8)-членное циклическое кольцо, имеющее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S, N и >NR^Y, имеющее 0, 1 или 2 ненасыщенные связи, имеющее 0 или 1 карбонильную группу, где каждый атом, когда допускает валентность, в каждом из указанных циклических колец независимо замещен 0, 1 или 2 R^К;

и

R^f представляет собой линейную (3-5)-членную углеводородную группу, имеющую 0 или 1 ненасыщенную углерод-углеродную связь и имеющую 0 или 1 карбонильную группу.

Варианты воплощения настоящего изобретения включают новые соединения, которые являются ингибиторами фермента LTA4H и имеют общую формулу (II):

или их энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, таутомеры, гидраты, сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды,

где

R⁴, R⁶, X и Y такие, как определено для соединения формулы (I), R^2' определен как R² для соединения формулы (I), и R^3' определен как R³ для соединения формулы (I),

при условии, что

(a) указанные R^2' и R^3', кроме того, удовлетворяют следующим условиям:

(e1): указанные R^2' и R^3', оба, не являются H, когда Y представляет собой О и X представляет собой S;

(e2): когда Y представляет собой связь, X представляет собой N и указанные R^2' и R^3' являются частями первичной или вторичной аминогруппы, тогда указанные R^2' и R^3' не выбирают из группы, состоящей из H и метила, (например, выбор R^2', являющимся H, и R^3', являющимся метилом, тем самым недопустим; выбор R^2', являющимся метилом и R^3', являющимся Н, тем самым недопустим; выбор R^2', являющимся Н, и R^3', являющимся Н, тем самым недопустим; однако выбор R^2', являющимся метилом, и R^3', являющимся метилом, при этом допустим);

(e3): указанные R^2' и R^3', взятые вместе с азотом, с которым они связаны, не образуют пиперазиновую группу, когда X представляет собой О и Y является одним из О и CH₂;

(e4): указанные R^2' и R^3', взятые вместе с азотом, с которым они связаны, не образуют пиперидиновую группу, которая монозамещена насыщенной 6-членной циклической группой, когда X представляет собой О и Y является одним из О и CH₂;

и

(e5): указанные R^2' и R^3', взятые вместе с азотом, с которым они связаны, не образуют ни замещенной пиперидиновой группы, ни замещенной пиперазиновой группы, где указанная замещенная пиперидиновая группа или указанная замещенная пиперазиновая группа замещена в положении 4 заместителем XG, при этом указанный XG имеет структуру

где n=0, 1, и когда ne=1, тогда XL представляет собой С_1-6алкил, OSG представляет О или S, и XR¹ и XR², взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуют одну из пиперидиновой группы, пиперазиновой группы, морфолиновой группы, тиоморфолиновой группы и пирролидиновой группы, или каждый из XR¹ и XR², взятые независимо, представляют собой один из Н, С_1-6алкила, арила, аралкила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкила, гетероалкила, гетероарил-С_1-6алкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкил-С_1-6алкила; где арил, аралкил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенированногоС_1-6алкила, галогенированногоС_1-6алкокси, нитро, циано, амино, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, гетероарила или гетероциклоалкила; и

(b) далее при условии, что когда X представляет собой S и Y представляет О, тогда один из R^2' и R^3' не является XCG, когда другой представляет собой С_1-6алкил, где XCG представляет собой группу

где HC16 представляет собой один из H, С_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, аллила и С_1-6алкоксиметила, и GO представляет собой группу, связанную с углеродным атомом, который имеет заместитель =О, образуя амидогруппу (>N-C(О)-) с азотом, с которым связана указанная GO группа.

Изомерные формы соединений формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемые соли, амиды и сложные эфиры входят в объем настоящего изобретения, и при этом подразумевается, что ссылка в данном описании на одну из таких изомерных форм относится, по крайней мере, к одной из таких изомерных форм. Специалисту в данной области будет очевидно, что некоторые соединения по данному изобретению могут существовать, например, в одной изомерной форме, в то время как другие соединения могут существовать в форме региоизомерной смеси.

Предполагают независимо от того, указывается ли в явной форме или нет в какой-либо части описания и формулы изобретения, что каждое обозначение заместителя и члена в контексте данного изобретения делают независимо от обозначения любого другого члена и заместителя, если не оговорено особо. В качестве первого примера по терминологии заместителя, если заместитель S¹ _пример представляет собой один из S₁ и S₂ и заместитель S² _пример представляет собой один из S₃ и S₄, тогда эти обозначения относятся к вариантам воплощения данного изобретения, заданным согласно выборам S¹ _пример представляет собой S₁ и S² _пример представляет собой S₃; S¹ _пример представляет собой S₁ и S² _пример представляет собой S₄; S¹ _пример представляет собой S₂ и S² _пример представляет собой S₃; S¹ _пример представляет собой S₂ и S² _пример представляет собой S₄; и эквивалентам каждого одного из таких выборов. Соответственно для краткости, но не с целью ограничения используют сокращенную терминологию “S¹ _пример представляет собой один из S₁ и S_2, и S² _пример представляет собой один из S₃ и S₄”. Приведенный выше первый пример по терминологии заместителя, которая изложена в общих терминах, как подразумевается, иллюстрирует различные описываемые обозначения заместителя R. Предшествующее условное обозначение, данное для заместителей, распространяется, когда применимо, на члены, такие как X, Y, Z и W, и индекс n.

Кроме того, в тех случаях, когда более чем одно обозначение приводится для какого-либо члена или заместителя, варианты воплощения данного изобретения включают различные группы, которые могут быть созданы из перечисленных обозначений, взятых независимо, и их эквивалентов. В качестве второго примера по терминологии заместителя, если описано, что заместитель S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃, этот перечень относится к вариантам воплощения данного изобретения, для которых S_пример представляет собой S₁; S_пример представляет собой S₂; S_пример представляет собой S₃; S_пример представляет собой один из S₁ и S₂; S_пример представляет собой один из S₁ и S₃; S_пример представляет собой один из S₂ и S₃; S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃; и S_пример является любым эквивалентом каждого одного из этих выборов. Соответственно для краткости, но не с целью ограничения используют сокращенную терминологию "S_пример представляет собой из S₁, S₂ и S₃". Приведенный выше второй пример по терминологии заместителя, которая изложена в общих терминах, как подразумевается, иллюстрирует различные описываемые обозначения заместителя R. Предшествующее условное обозначение, данное для заместителей, распространяется, когда применимо, на члены, такие как X, Y, Z и W, и индекс n.

Предполагается, что терминология "C_i-j", где j>i, при применении к классу заместителей относится к вариантам воплощения данного изобретения, для которых независимо реализуется каждое одно из числа углеродных атомов, от i до j, включая i и j. В качестве примера термин С_1-3 относится независимо к вариантам воплощения, которые имеют один углерод (С₁), вариантам воплощения, которые имеют два углерода (C₂) и вариантам воплощения, которые имеют три углерода (С₃).

Термин С_n-mалкил относится к алифатической цепи независимо от того, прямая она или разветвленная, с суммарным числом N углеродных атомов в цепи, которое удовлетворяет n≤N≤m, где m>n.

Когда какая-либо переменная, относящаяся к заместителю, члену (элементу) соединения или индексу, встречается более чем один раз, полный диапазон обозначения, как подразумевается, применяется в каждом случае употребления независимо от конкретного(ых) обозначения(ий) в любом другом случае употребления такой переменной.

В соответствии с вышеприведенными интерпретирующими соображениями по поводу обозначений и терминологии подразумевают, что явная ссылка на множество предполагает, где это химически значимо и, если не оговорено особо, независимую ссылку на варианты воплощения такого множества и ссылку на каждый один из возможных вариантов воплощения подмножеств множества, указанного в явном виде.

Настоящее изобретение также предлагает способы ингибирования активности фермента LTA4H указанными выше соединениями, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких композиций для лечения или профилактики состояний, которые опосредованы активностью фермента LTA4H.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают, по крайней мере, одно из соединений по данному изобретению. Если в композицию входит более чем одно из предлагаемых соединений, терапевтически эффективное количество может составлять совместное эффективное количество. В качестве таких ингибиторов фермента LTA4H, соединения и композиции по данному изобретению используют для профилактики, ингибирования или лечения воспаления.

Кроме того, данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения или профилактики LTA4H-опосредованного состояния у субъекта, содержащую терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного модулятора LTA4H, выбранного из соединений формул (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Кроме того, данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию для ингибирования воспалительной реакции у субъекта, содержащую терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора LTA4H, выбранного из соединений формул (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Данное изобретение дополнительно предлагает противовоспалительную композицию, содержащую терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений формул (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров.

Данное изобретение предлагает способы лечения или профилактики воспаления у субъекта, включающие введение субъекту в связи с воспалительной реакцией фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного противовоспалительного соединения, выбранного из соединений формул (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Данное изобретение также предлагает способы лечения или профилактики LTA4H-опосредованного состояния у субъекта, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного модулятора LTA4H, выбранного из соединений формул (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров. Кроме того, данное изобретение предлагает способы ингибирования воспаления у субъекта, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора LTA4H, выбранного из соединений формул (I), (II) и (III), их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, их фармацевтически приемлемых солей, амидов и сложных эфиров.

Данное изобретение предлагает способы лечения, профилактики и/или ингибирования состояний, которые связаны с и/или вызывают воспаление, такие как любое или множество из следующих состояний: астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный [множественный] склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит) или псориаз, которые, каждое, характеризуются чрезмерным или длительным воспалением на какой-либо стадии заболевания.

Дополнительные особенности (отличительные признаки) и преимущества данного изобретения становятся очевидными из нижеследующего подробного его описания, включая примеры и прилагаемую формулу изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), (II) или (III), определенным выше, их энантиомерам, диастереомерам, рацематам, их фармацевтически приемлемым солям, амидам и сложным эфирам, фармацевтическим композициям, которые содержат, по крайней мере, одно из вышеуказанных соединений, способам их применения, включая лечение и/или профилактику состояний, таких как состояния, которые опосредованы LTA4H, и способам получения вышеуказанных композиций.

Следующие термины определяются ниже и путем их использования на всем протяжении раскрытия сущности изобретения.

"Алкил" включает углеводороды с прямой и разветвленной цепью с, по крайней мере, одним удаленным водородом, образуя при этом радикальную группу. Алкильные группы включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную, 1-метилпропильную, пентильную, изопентильную, втор-пентильную, гексильную, гептильную, октильную и т.п. Алкил не включает циклоалкил.

"Алкенил" включает приведенные выше углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью с, по крайней мере, одной углерод-углеродной двойной связью (sp²). Если не оговорено особо с помощью префикса, который указывает на число углеродных атомов, алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенилы и т.п.

"Алкинил" включает вышеуказанные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью с, по крайней мере, одной тройной связью (sp). Если не оговорено особо при помощи префикса, который указывает на число углеродных атомов, алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, имеющие смесь двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, также охватываются термином “алкинил”.

"Алкокси" включает алкильную группу с прямой и разветвленной цепью с концевым кислородом, связывающим алкильную группу с остатком молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и т.п. "Аминоалкил", "тиоалкил" и "сульфонилалкил" аналогичны алкокси за исключением того, что концевой кислородный атом алкокси заменен соответственно NH (или NR), S и SO₂.

Если не оговорено особо при помощи префикса, который указывает на число углеродных атомов, "циклоалкил" включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Если не оговорено особо при помощи префикса, который указывает на число членов в циклической структуре, термин "гетероциклил", "гетероциклический" или "гетероцикл" представляет собой (3-8)-членную ароматическую, насыщенную или частично насыщенную единичную или конденсированную кольцевую систему, которая включает углеродные атомы, где гетероатомы выбраны из N, О и S. Примеры гетероциклов включают тиазолил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Например, предпочтительные гетероциклы или гетероциклические радикалы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, циклогептилимино и более предпочтительно пиперидил.

Положения замещения указываются в общепринятых терминах. Например, положения замещения в группах пиперидина и пиперазина нумеруются следующим образом: