Производные феноксиуксусной кислоты

Производные феноксиуксусной кислоты

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным феноксиуксусным кислотам, полезным в качестве фармацевтических соединений для лечения респираторных расстройств, фармацевтическим композициям, содержащим их, и способам их получения.

В ЕРА 1170594 раскрыты способы идентификации соединений, полезных для лечения болезненных состояний, опосредованных простагландином D2, лигандом для орфанового рецептора CRTh2. В GB 1356834 раскрыт ряд соединений, для которых указано, что они обладают противовоспалительной, аналгетической и жаропонижающей активностью. Обнаружено, что некоторые феноксиуксусные кислоты активны в отношении рецептора CRTh2, и, следовательно, ожидается, что они будут потенциально полезными для лечения различных респираторных заболеваний, включая астму и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).

Следовательно, в первом аспекте согласно изобретению предложен способ лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезно модулирование CRTh2-рецепторной активности, включающий введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата:

где W представляет собой О, S(O)_n (где n равен 0, 1 или 2), NR¹⁵, CR¹OR² или CR¹R²;

X представляет собой водород, галоген, циано, нитро, S(O)_nR⁶, OR¹² или С_1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена;

Y выбран из водорода, галогена, CN, нитро, SO₂R³, OR⁴, SR⁴, SOR³, SO₂NR⁴R⁵, CONR⁴R⁵, NR⁴R⁵, NR⁶SO₂R³, NR⁶CO₂R⁶, NR⁶COR³, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₇циклоалкила или C_1-6алкила, причем последние четыре группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, OR⁶ и NR⁶R⁷, S(O)_nR⁶, где n равен 0, 1 или 2;

Z представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из водорода, галогена, CN, ОН, SH, нитро, CO₂R⁶, SO₂R⁹, OR⁹, SR⁹, SOR⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, NHSO₂R⁹, NR⁹SO₂R⁹, NR⁶CO₂R⁶, NHCOR⁹, NR⁹COR⁹, арила, гетероарила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₇циклоалкила или C_1-6алкила, причем последние четыре группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, OR⁶, NR⁶R⁷, S(O)_nR⁶ (где n равен 0, 1 или 2), CONR⁶R⁷, NR⁶COR⁷, SO₂NR⁶R⁷ и NR⁶SO₂R⁷;

R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, галоген, С₂-С₆алкенильную, С₂-С₆алкинильную, С₃-С₇циклоалкильную или C_1-6алкильную группу, причем последние четыре группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, NR⁶R⁷, OR⁶, S(O)_nR⁶ (где n равен 0, 1 или 2);

или

R¹ и R² вместе могут образовывать 3-8-членное кольцо, возможно содержащее один или более чем один атом, выбранный из О, S, NR⁶, и само возможно замещенное одним или более чем одним C₁-С₃алкилом или галогеном;

R³ представляет собой С₃-С₇циклоалкил или C_1-6алкил, любой из которых возможно может быть замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, OR⁶ и NR⁶R⁷, S(O)_nR⁶ (где n равен 0, 1 или 2), CONR⁶R⁷, NR⁶COR⁷, SO₂NR⁶R⁷ и NR⁶SO₂R⁷;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, С₃-С₇циклоалкил или C_1-6алкил, причем последние две группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, OR⁶ и NR⁶R⁷, S(O)_nR⁶ (где n равен 0, 1 или 2), CONR⁶R⁷, NR⁶COR⁷, SO₂NR⁶R⁷ и NR⁶SO₂R⁷;

или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один или более чем один атом, выбранный из О, S(O)_n (где n равен 0, 1 или 2), NR⁸, и само возможно замещенное галогеном или C_1-3алкилом;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода или С_1-С₆алкил;

R⁸ представляет собой водород, С_1-4алкил, -СОС₁-С₄алкил, CO₂С₁-С₄алкил, SO₂R⁶ или CONR⁶C₁-C₄алкил;

R⁹ представляет собой арил, гетероарил, С₃-С₇циклоалкил или С_1-6алкил, причем две последние группы возможно могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, арила, гетероарила, OR⁶ и NR⁶R⁷, S(O)_nR⁶ (где n равен 0, 1 или 2), CONR⁶R⁷, NR⁶COR⁷, SO₂NR⁶R⁷ и NR⁶SO₂R⁷;

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой арил или гетероарил, водород, С₃-С₇циклоалкил или C_1-6алкил, причем последние две группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, арила, гетероарила, OR⁶ и NR⁶R⁷, S(O)_nR⁶ (где n равен 0, 1 или 2), CONR⁶R⁷, NR⁶COR⁷,

SO₂NR⁶R⁷ и NR⁶SO₂R⁷;

или

R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один или более чем один атом, выбранный из О, S(O)_n (где n равен 0, 1 или 2), NR⁸, и само возможно замещенное галогеном или С₁-С₃алкилом;

R¹² представляет собой атом водорода или С_1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена, и

R¹⁵ представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкил, SO₂R⁶ или COR⁶.

Примеры арила включают фенил и нафтил.

Гетероарил определен как 5-7-членное ароматическое кольцо или может быть 6,6- или 6,5-конденсированным бициклическим кольцом, причем все они возможно содержат один или более чем один гетероатом, выбранный из N, S и О. Примеры включают пиридин, пиримидин, тиазол, оксазол, пиразол, имидазол, фуран, изоксазол, пиррол, изотиазол и азулен, нафтил, инден, хинолин, изохинолин, индол, индолизин, бензо[b]фуран, бензо[b]тиофен, 1Н-индазол, бензимидазол, бензотиазол, бензоксазол, пурин, 4Н-хинолизин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8-нафтиридин, птеридин и хинолон.

Арильные или гетероарильные группы возможно могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из водорода, галогена, CN, ОН, SH, нитро, CO₂R⁶, SO₂R⁹, OR⁹, SR⁹, SOR⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹,

NHSO₂R⁹, NR⁹SO₂R⁹, NR⁶CO₂R⁶, NHCOR⁹, NR⁹COR⁹, арила, гетероарила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₇циклоалкила или С_1-6алкила, причем последние четыре группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С₃-С₇циклоалкила, OR⁶, NR⁶R⁷, S(O)_nR⁶ (где n равен 0, 1 или 2), CONR⁶R⁷, NR⁶COR⁷, SO₂NR⁶R⁷ и NR⁶SO₂R⁷. Заместители могут находиться в любом подходящем положении арильных и гетероарильных колец, включая атомы азота, если это подходит.

В контексте настоящего описания, если не оговорено особо, алкильная или алкенильная группа либо алкильная или алкенильная группировка в группе заместителе может быть линейной или разветвленной.

Гетероциклические кольца, такие как определены для R⁴, R⁵ и R¹⁰ и R¹¹, означают насыщенные гетероциклы; примеры включают морфолин, азетидин, пирролидин, пиперидин и пиперазин.

Некоторые соединения формулы (I) способны к существованию в стереоизомерных формах. Следует понимать, что изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также составляют аспект настоящего изобретения.

Предпочтительно W представляет собой О, S(O)_n (где n равен 0, 1 или 2), CR¹R² или NR¹⁵, где R¹⁵ является водородом или метилом.

Более предпочтительно W представляет собой О, СН₂ или NR¹⁵, где R¹⁵ является водородом или метилом.

Еще более предпочтительно W представляет собой О, CH₂ или NH.

Наиболее предпочтительно W представляет собой О.

Предпочтительно Х представляет собой галоген, в частности фторо и хлоро, или

C_1-2алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, такой как CF₃.

Более предпочтительно Х представляет собой фторо, хлоро или трифторметил.

Еще более предпочтительно Х представляет собой фторо или хлоро.

Предпочтительно Y представляет собой водород, галоген, в частности фторо и хлоро, или C_1-6алкил, такой как метил.

Более предпочтительно Y представляет собой водород или галоген, в частности фторо и хлоро.

Еще более предпочтительно Y представляет собой водород.

Предпочтительно Z представляет собой фенил, пиридил или пиримидил, возможно замещенные, как определено выше, более предпочтительно Z представляет собой фенил, возможно замещенный, как определено выше.

Предпочтительные заместители для всех групп Z включают такие заместители, которые приведены здесь в качестве примера, в частности галоген, CN, C_1-3алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, SO₂R⁹, OR⁹, SR⁹, SOR⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, NHSO₂R⁹, NR⁹SO₂R⁹, NHCOR⁹ или NR⁹COR⁹. Предпочтительно R⁹ представляет собой метил или этил.

Более предпочтительные заместители для всех групп Z включают галоген, в частности фторо и хлоро, С_1-3алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, SO₂R⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, NHSO₂R⁹ или NR⁹SO₂R⁹.

Предпочтительно Z представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями; предпочтительно заместитель, расположенный в положении 4, выбран из SO₂R⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, NHSO₂R⁹ или NR⁹SO₂R⁹. Предпочтительно R⁹ является метилом или этилом. Предпочтительно R¹⁰ и R¹¹ оба представляют собой метил.

Предпочтительно Z представляет собой фенил, замещенный двумя заместителями; предпочтительно заместитель, расположенный в положении 4, выбран из SO₂R⁹, SO₂NMe₂, NHSO₂R⁹ или NR⁹SO₂R⁹, где R⁹ является метилом или этилом, и заместитель в положении 2 или 3 выбран из фторо, хлоро или C_1-3алкила, возможно замещенного одним или более чем одним атомом галогена.

Предпочтительно R¹ и R² независимо представляют собой водород или C_1-3алкил.

Более предпочтительно R¹ и R² независимо представляют собой водород или метил.

Предпочтительно, если R¹ представляет собой алкил, и R² представляет собой водород в цепи кислоты, то S-изомер является предпочтительным.

Предпочтительные соединения формулы (I) включают такие соединения, которые приведены здесь в качестве примера, как в форме свободного основания, так и в виде их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

В следующем аспекте согласно изобретению предложена подгруппа соединений формулы (I), то есть соединения формулы (IA) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты:

где W представляет собой О, СН₂, S(O)_n (где n равен 0, 1 или 2) или NR¹⁵, где R¹⁵ является водородом или метилом;

Х представляет собой галоген или C_1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена;

Y представляет собой водород, галоген или C_1-6алкил;

Z представляет собой фенил, пиридил или пиримидил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С_1-3алкила, возможно замещенного одним или более чем одним атомом галогена, SO₂R⁹, OR⁹, SR⁹, SOR⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, NHSo₂R⁹, NR⁹SO₂R⁹, NHCOR⁹, NR⁹COR⁹;

R¹ и R² независимо представляют собой водород или C_1-6алкил;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода или C_1-6алкил;

R⁸ представляет собой водород, С_1-4алкил, -СОС_1-4алкил, CO₂С₁-С₄алкил, SO₂R⁶ или CONR⁶C₁-С₄алкил;

R⁹ представляет собой C_1-6алкил, возможно замещенный галогеном; и

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил при условии, что

- соединения 2-[4-метил-2-(бензил)фенокси]уксусная кислота, 2-[4-хлор-2-(бензил)фенокси]пропионовая кислота, 2-[4-бром-2-(4-хлорфенокси)фенокси]пропионовая кислота и 2-[4-хлор-2-(4-хлорфенокси)фенокси]пропионовая кислота исключены;

- если Х представляет собой фторо и W представляет собой S, то Z не является 5-фтор-2-гидроксифенилом;

- если Х представляет собой хлоро, Y представляет собой 3-метил, R¹ и R² оба представляют собой водород и W представляет собой СН₂, то Z не является фенилом.

Приемлемо, когда W представляет собой О, СН₂, S(O)_n (где n равен 0, 1 или 2) или NR¹⁵, где R¹⁵ является водородом или метилом. Предпочтительно W представляет собой О, S, СН₂, NH или NMe, более предпочтительно W представляет собой О, СН₂ или NH, еще более предпочтительно W представляет собой О или NH, наиболее предпочтительно W представляет собой О.

Предпочтительно R¹ и R² независимо представляют собой водород или метил. Более предпочтительно R¹ и R² оба представляют собой водород, или один представляет собой водород, а другой представляет собой метил.

Предпочтительно X представляет собой галоген, в частности фторо и хлоро, или

С_1-2алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, такой как CF₃.

Более предпочтительно Х представляет собой фторо, хлоро или трифторметил.

Еще более предпочтительно Х представляет собой фторо или хлоро.

Предпочтительно Y представляет собой водород, галоген, в частности фторо и хлоро, или C_1-6алкил, такой как метил.

Более предпочтительно Y представляет собой водород или галоген, в частности фторо и хлоро.

Еще более предпочтительно Y представляет собой водород.

Предпочтительно Z представляет собой фенил, замещенный двумя заместителями; предпочтительно заместитель, расположенный в положении 4, выбран из SO₂R⁹, SO₂NR¹⁰R¹¹, NHSO₂R⁹ или NR9SO₂R⁹, и заместитель в положении 2 или 3 выбран из фторо, хлоро или C_1-3алкила, возможно замещенного одним или более чем одним атомом галогена. Предпочтительно R⁹ является метилом или этилом. Предпочтительно R¹⁰ и R¹¹ оба представляют собой метил.

Предпочтительные соединения формулы (IA) включают:

[4-хлор-2-[[4-(этилсульфонил)фенил]тио]фенокси]-уксусную кислоту,

[4-хлор-2-[[4-(этилсульфонил)-2-метилфенил]тио]фенокси]-уксусную кислоту,

[4-хлор-2-[4-(этилсульфонил)фенокси]фенокси]-уксусную кислоту,

[4-хлор-2-[[4-(метилсульфонил)фенил]амино]фенокси]-уксусную кислоту,

(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)уксусную кислоту,

(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]тио}фенокси)уксусную кислоту,

(4-хлор-2-{[4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)уксусную кислоту,

{4-хлор-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)тио]фенокси}уксусную кислоту,

{4-хлор-2-[(2-хлор-4-цианофенил)тио]фенокси}уксусную кислоту,

(4-хлор-2-{[2-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)уксусную кислоту,

(4-хлор-2-{[4-(метилсульфонил)фенил]сульфинил}фенокси)уксусную кислоту,

(4-хлор-2-{[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}фенокси)уксусную кислоту,

[4-хлор-2-({4-[(метиламино)карбонил]фенил}тио)фенокси]уксусную кислоту,

(2S)-2-(4-хлор-2-{[4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)пропионовую кислоту,

(2R)-2-(4-хлор-2-{[4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)пропионовую кислоту,

(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)пропионовую кислоту,

(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]тио}фенокси)пропионовую кислоту,

2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту,

{4-хлор-2-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}уксусную кислоту,

{4-хлор-2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}уксусную кислоту,

{4-хлор-2-[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенокси]фенокси}уксусную кислоту,

(2S)-2-{4-хлор-2-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропионовую кислоту,

(2S)-2-{4-хлор-2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}пропионовую кислоту,

(2S)-2-{4-хлор-2-[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенокси]фенокси}пропионовую кислоту,

{4,5-дихлор-2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}уксусную кислоту,

{2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4,5-дифторфенокси}уксусную кислоту,

2-{4-хлор-2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}-2-метилпропионовую кислоту,

(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}фенокси)уксусную кислоту,

(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}фенокси)уксусную кислоту,

[2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}-4-(трифторметил)фенокси]уксусную кислоту,

(2S)-2-[2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}-4-(трифторметил)фенокси]пропионовую кислоту,

[2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]тио}-4-(трифторметил)фенокси]уксусную кислоту,

(2S)-2-[2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]тио}-4-(трифторметил)фенокси]пропионовую кислоту,

[2-({4-[(диметиламино)сульфонил]фенил}тио)-4-(трифторметил)фенокси]уксусную кислоту,

[2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4-(трифторметил)фенокси]уксусную кислоту,

[2-[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенокси]-4-(трифторметил)фенокси]уксусную кислоту,

2-[2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4-(трифторметил)фенокси]масляную кислоту,

[2-{4-[(диметиламино)сульфонил]фенокси}-4-(трифторметил)фенокси]уксусную кислоту,

(2S)-2-[2-{4-[(диметиламино)сульфонил]фенокси}-4-(трифторметил)фенокси]пропионовую кислоту,

{2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4-фторфенокси}уксусную кислоту,

{2-[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенокси]-4-фторфенокси}уксусную кислоту,

2-{2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]-4-фторфенокси}-2-метилпропионовую кислоту,

(2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}-4-фторфенокси)уксусную кислоту,

(2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]тио}-4-фторфенокси)уксусную кислоту,

2-(2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}-4-фторфенокси)-2-метилпропионовую кислоту,

(2-{2-хлор-4-[(этилсульфонил)амино]фенокси}-4-фторфенокси)уксусную кислоту,

(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}фенокси)пропионовую кислоту,

2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту,

(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}фенокси)пропионовую кислоту,

2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}фенокси)-2-метилпропионовую кислоту,

[4-хлор-2-(пиримидин-5-илокси)фенокси]уксусную кислоту,

[4-хлор-2-(хинолин-3-илокси)фенокси]уксусную кислоту,

(2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-фторфенокси)уксусную кислоту,

(2S)-2-(2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-фторфенокси)пропионовую кислоту,

{4-хлор-2-[[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил](метил)амино]фенокси}уксусную кислоту,

{4-хлор-2-[[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил](этил)амино]фенокси}уксусную кислоту,

(2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}-4-фторфенокси)уксусную кислоту,

{2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]фенокси}уксусную кислоту,

{4-хлор-2-[4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенокси]фенокси}уксусную кислоту,

[4-хлор-2-(хинолин-8-илтио)фенокси]уксусную кислоту,

(2S)-2-[4-хлор-2-(4-нитрофенокси)фенокси]-пропионовую кислоту,

(2S)-2-(2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}-4-фторфенокси)пропионовую кислоту,

2-(2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}-4-фторфенокси)-2-метилпропионовую кислоту,

[2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-(трифторметил)фенокси]уксусную кислоту,

[2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}-4-(трифторметил)фенокси]уксусную кислоту,

[2-[4-(этилсульфонил)бензил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусную кислоту,

[4-хлор-2-(3-цианобензил)фенокси]уксусную кислоту,

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Упомянутое выше соединение формулы (I) может быть превращено в свои фармацевтически приемлемые соль или сольват, предпочтительно в соль присоединения основания, такую как соль натрия, калия, кальция, алюминия, лития, магния, цинка, бензатина, хлорпрокаина, холина, трет-бутиламина, диэтаноламина, этаноламина, этилдиамина, меглумина, трометамина или прокаина, либо в соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или п-толуолсульфонат.

Специалистам в данной области будет понятно, что в способах по настоящему изобретению некоторые функциональные группы в исходных реагентах или промежуточном соединении могут нуждаться в защите при помощи защитных групп. Таким образом, получение соединения формулы (I) может включать на соответствующей стадии удаление одной или более чем одной защитной группы. Защита функциональных групп и снятие защиты с функциональных групп полностью описаны в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F.McOmie, Plenum Press (1973), и "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W.Greene & P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience (1999).

Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II):

где W, X, Y и Z являются такими, как определено в формуле (I), или представляют собой их защищенные производные, с соединением формулы (III);

где R¹ и R² являются такими, как определено в формуле (I), или представляют собой их защищенные производные, R¹³ представляет собой Н или C₁-С₁₀алкильную группу, и L является уходящей группой, и, возможно, после этого в любом порядке:

- удаления любой защитной группы,

- гидролиза сложноэфирной группы R¹³ до соответствующей кислоты,

- окисления сульфидов до сульфоксидов или сульфонов,

- образования фармацевтически приемлемой соли.

Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА), с использованием основания, такого как карбонат калия или тому подобного. Подходящие группы R¹³ включают С_1-6алкильные группы, такие как метил, этил или трет-бутил. Подходящая L представляет собой уходящую группу, такую как галогено, в частности хлор или бром. Также, для того, чтобы можно было осуществить реакцию Мицунобу с соединением (II), используя, например, трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат, L может представлять собой гидрокси.

Гидролиз сложноэфирной группы R¹³ можно проводить с использованием общепринятых методик, например обработкой сложных метиловых и этиловых эфиров водным гидроксидом натрия и обработкой сложных трет-бутиловых эфиров кислотами, такими как трифторуксусная кислота.

Предпочтительные промежуточные соединения формулы (II) включают:

4-хлор-2-[[4-(этилсульфонил)-2-метилфенил]тио]-фенол,

4-хлор-2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}фенол,

4-хлор-2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]тио}фенол,

4-хлор-2-[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенокси]фенол,

4-хлор-2-[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенокси]фенол,

2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}-4-(трифторметил)фенол,

2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]тио}-4-фторфенол,

4-хлор-2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}фенол,

2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-фторфенол,

2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}-4-фторфенол,

2-{[2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-4-(трифторметил)фенол,

2-{[2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил]амино}-4-(трифторметил)фенол.

Соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) с последующим удалением защитной группы R¹⁴, если R¹⁴ не представляет собой Н:

где X, Y и Z являются такими, как определено в формуле (I), или представляют собой их защищенные производные, V представляет собой S, NR⁶ или О, R¹⁴ представляет собой Н или подходящую защитную группу, например бензил, L¹ представляет собой йодид, бромид, хлорид, фторид или активированный спирт, такой как трифлат.

Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как 1-метил-2-пирролидинон, с использованием основания, такого как карбонат калия, предпочтительно при повышенных температурах. Также реакцию можно проводить с палладиевым или медным катализаторами.

Предпочтительные промежуточные соединения формулы (V) включают:

3-хлор-4-фторфенилметилсульфон,

3-хлор-4-фторфенилэтилсульфон.

Последовательность упомянутых выше стадий может быть изменена, например соединение формулы (VI) может быть образовано путем взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (V).

Предпочтительные промежуточные соединения формулы (VII) включают:

2-(4-хлор-2-гидроксифенокси)-2-метилпропионовую кислоту,

(4-фтор-2-гидроксифенокси)уксусную кислоту,

2-(4-фтор-2-гидроксифенокси)-2-метилпропионовую кислоту,

(2S)-2-(4-хлор-2-гидроксифенокси)пропионовую кислоту.

Соединения формулы (I) могут быть получены из соединения формулы (VIII) путем образования металлорганического соединения (IX) с последующим взаимодействием с электрофилом, таким как (X) или (XI), и затем удалением защитной группы R¹⁴, как изображено на Схеме 1:

Схема 1

где X, Y являются такими, как определено в формуле (I), или представляют собой их защищенные производные, W определен как CF¹OR² или CR¹R², R¹³ является таким, как определено в формуле (IV), Е представляет собой водород или галоген, и М представляет собой металл, такой как Na или Li. Например, если R¹⁴ представляет собой бензил, и Е представляет собой бром, то для образования промежуточного соединения (IX), где М представляет собой Li, можно использовать бутиллитий. Реакцию проводят при -78°С в тетрагидрофуране (ТГФ), затем гасят электрофилом, таким как (X) или (XI). Если R² представляет собой ОН, то его удаление может быть осуществлено путем восстановления, например гидрирования с использованием Pd/C. Затем можно удалить защитную группу R¹⁴.

Соединения формулы (IV), где V представляет собой S, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IX) с элементарной серой.

Соединения формулы (I), где W представляет собой N, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XII) с соединением формулы (V),

где X, Y, R¹ и R² являются такими, как определено в формуле (I), или представляют собой их защищенные производные. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как 1-метил-2-пирролидинон, с использованием основания, такого как карбонат калия, предпочтительно при повышенных температурах.

Соединения формулы (II), где W представляет собой N, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XIII) с соединением формулы (V).

Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как 1-метил-2-пирролидинон, с использованием основания, такого как карбонат калия, предпочтительно при повышенных температурах.

Соединения формулы (II), где W представляет собой С, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XV),

где X, Y, R¹, R², R¹⁴, Z и L являются такими, как определено выше, или представляют собой их защищенные производные.

Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как диметиловый эфир этиленгликоля, с использованием основания, такого как карбонат калия, и палладиевого катализатора, предпочтительно при повышенных температурах.

Соединения формулы (I) и соединение формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XVI) или соединения формулы (XVII) с соединением формулы (XVIII),

где X, Y, R¹, R², R¹³, R¹⁴, Z и W являются такими, как определено выше, или представляют собой их защищенные производные, G является галогеном, трифлатом или бороновой кислотой. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как изопропиловый спирт, с использованием основания, такого как карбонат калия, и металлического катализатора, такого как медь, предпочтительно при повышенных температурах.

В следующем аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение нового соединения формулы (I)/(IA) и его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в терапии.

Соединения формулы (I) обладают активностью как фармацевтические средства, в частности как модуляторы CRTh2-рецепторной активности, и могут быть использованы в лечении (терапевтическом или профилактическом) состояний/заболеваний у человека и отличных от человека животных, которые обостряются или вызываются повышенным или нерегулируемым продуцированием PGD2 и его метаболитов. Примеры таких состояний/заболеваний включают:

(1) (дыхательные пути) - обструктивные заболевания дыхательных путей, включая: астму, в том числе бронхиальную, аллергическую, наследственную бронхиальную, приобретенную бронхиальную, вызванную физической нагрузкой, индуцированную приемом лекарств (включая индуцированную приемом аспирина и NSAID) и индуцированную пылью астму, как интермиттирующую, так и персистирующую, и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперчувствительности дыхательных путей; хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ); бронхит, в том числе инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктаз; муковисцидоз; саркоидоз; легкое "фермера" и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легкого, в том числе криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатическую интерстициальную пневмонию, фиброз, являющийся осложнением противоопухолевой терапии и хронической инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения легочной трансплантации; васкулитоподобные и тромботические расстройства легочной сосудистой сети и легочную гипертензию; противокашлевую активность, в том числе лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, в том числе медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, в том числе нервный ринит (сенная лихорадка); назальный полипоз; острую вирусную инфекцию, в том числе простуду, и инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая SARS) и аденовирусом;

(2) (кости и суставы) артритиды, ассоциированные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичный, так и вторичный по отношению, например, к врожденной дисплазии тазобедренного сустава; шейный и поясничный спондилит и поясничную и шейную боль; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, в том числе анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцируемую спондилоартропатию; септический артрит и другие ассоциированные с инфекцией артропатии и заболевания кости, такие как туберкулез, в том числе болезнь Потта и синдром Понсе; острый и хронический индуцируемый отложением кристаллов синовит, в том числе уратную подагру, заболевание вследствие отложения пирофосфата кальция и воспаление сухожилий, сумки и синовиальное воспаление, ассоциированные с апатитом кальция; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченную склеродермию; системную красную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани и недифференцированное заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическую полимиалгию; юношеский артрит, в том числе идиопатические воспалительные артритиды суставов любой локализации и ассоциированные синдромы, и ревматизм и его системные осложнения; васкулитиды, в том числе гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Черга-Штраусса (Churg-Strauss), нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит и васкулитиды, ассоциированные с вирусной инфекцией, гиперчувствительными реакциями, криоглобулинами и парапротеинами; поясничную боль; семейную средиземноморскую лихорадку, синдром Макла-Уэллса (Muckle-Wells), семейную ирландскую лихорадку, болезнь Кикучи (Kikuchi); индуцированные приемом лекарств артралгии, поражения кожи при тендините и миопатии;

(3) (кожа) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы и гиперчувствительные реакции замедленного типа; фито- и фотодерматит; себоррейный дерматит, герпетиформный дерматит, плоский лишай, склеротический атрофический лишай, гангренозную пиодермию, кожный саркоид, дискоидную красную волчанку, пузырчатку, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивницу, ангионевротический отек, васкулитиды, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездную алопецию, мужское облысение, синдром Свита (Sweet), болезнь Вебера-Крисчена, многоформную эритему; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; расстройства, индуцированные приемом лекарств, включая стойкие лекарственные сыпи;

(4) (глаза) блефарит; конъюнктивит, в том числе круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунную реакцию; дегенеративные или воспалительные расстройства, влияющие на сетчатку; офтальмит, включая симпатический офтальмит; саркоидоз; инфекции, в том числе вирусные, грибковые и бактериальные;

(5) (желудочно-кишечный тракт) глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, включая рефлюкс-эзофагит; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, включая неспецифический язвенный колит, проктит, зуд заднего прохода; заболевание брюшной полости, синдром раздраженной кишки и пищевые аллергии, которые могут проявиться вдали от кишечника (например, мигрень, ринит или экзема);

(6) (абдоминальная область) гепатит, в том числе аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический;

(7) (мочеполовая система) нефрит, включая интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и язву Ханнера; острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; эректильную дисфункцию (как мужскую, так и женскую);

(8) (отторжение аллотрансплантата) острое и хроническое после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или после переливания крови; или хроническую болезнь "трансплантат против хозяина";

(9) (ЦНС) болезнь Альцгеймера и другие приводящие к слабоумию расстройства, включая CJD (Creutzfeldt-Jacob disease; болезнь Крейтцфельдта-Якоба) и nvCJD; амилоидоз; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; тяжелую миастению; острую и хроническую боль (острую, интермиттирующую или персистирующую, или центрального, или периферического происхождения), включая висцеральную боль, головную боль, мигрень, тригеминальную невралгию, атипичную лицевую боль, суставную и костную боль, боль, являющуюся результатом рака и опухолевой инвазии, невропатические болевые синдромы, в том числе диабетические, постгерпетические и ВИЧ-ассоциированные невропатии; нейросаркоидоз; осложнения в централ