Производные триазола как ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1

Производные триазола как ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение касается производных триазола как ингибиторов фермента 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы I-го типа (11β-ГСД-1 или ГСД-1) и способов лечения определенных состояний с их использованием. Соединения данного изобретения применяются для лечения диабета, например инсулиннезависимого диабета 2-го типа (ИНЗСД), инсулинорезистентности, ожирения, нарушений жирового обмена, гипертензии и других заболеваний и состояний.

Уровень техники данного изобретения

Причиной диабета является множество факторов и наиболее упрощенно диабет характеризуется повышенным содержанием глюкозы в плазме крови натощак (гипергликемия). Существуют две наиболее изученные формы диабета: диабет 1-го типа, или инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), при котором у пациентов продуцируется мало или не продуцируется инсулин, гормон, регулирующий усвоение глюкозы, и диабет 2-го типа, или инсулиннезависимый диабет 2-го типа (ИНЗСД), при котором у пациентов продуцируется инсулин и даже проявляется гиперинсулинемия (уровни инсулина в плазме крови такие же, или даже повышены, по сравнению с людьми, не страдающими диабетом), при этом у них проявляется гипергликемия. Диабет 1-го типа обычно лечат инъекционным введением инсулина. Однако при диабете 2-го типа часто развивается "инсулинорезистентность", так что стимулирующее воздействие инсулина на глюкозу и липидный метаболизм в основных инсулин-чувствительных тканях, а именно мышцах, печени и жировых тканях, снижено. Инсулинорезистентные пациенты, не являющиеся диабетиками, имеют повышенные уровни инсулина, компенсирующие их инсулинорезистентность, так что уровни глюкозы в сыворотке крови не повышены. У пациентов с ИНЗСД уровни инсулина в плазме крови, даже если они повышены, недостаточны для преодоления выраженной инсулинорезистентности, приводя к гипергликемии.

Инсулинорезистентность, главным образом, возникает из-за дефекта связывания с рецептором, что пока еще не совсем ясно. Резистентность к инсулину приводит к недостаточной активации усвоения глюкозы, сниженному окислению глюкозы и отложению гликогена в мышцах, неадекватному подавлению инсулином липолиза в жировой ткани и неадекватной продукции глюкозы и секреции ее печенью.

Хроническая или неконтролируемая гипергликемия, наблюдающаяся у диабетиков, связана с повышенной заболеваемостью и преждевременной смертностью. Ненормальный гомеостаз глюкозы так же как напрямую, так и опосредованно связан с ожирением, гипертензией и изменениями в липидном, липопротеиновом и аполипопротеиновом метаболизме. Диабет 2-го типа сопровождается повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений, например атеросклероза, заболевания коронарных артерий сердца, инфаркта, заболевания периферических сосудов, гипертензии, нефропатии, нейропатии и ретинопатии. Следовательно, терапевтический контроль над гомеостазом глюкозы, липидным метаболизмом, ожирением и гипертензией является принципиально важным в клиническом управлении и лечении сахарного диабета.

Многие пациенты, имеющие инсулинорезистентность, но не имеющие выраженный диабет 2-го типа, также подвержены риску появления симптомов, называемых "синдромом Х" или "метаболическим синдромом". Синдром Х и метаболический синдром характеризуются инсулинорезистентностью, наряду с абдоминальным ожирением, гиперинсулинемией, высоким кровяным давлением, низким уровнем ЛВП (липопротеинов высокой плотности) и высоким уровнем ЛОНП (липопротеинов очень низкой плотности). Такие пациенты, в независимости от того, имеют ли они выраженный сахарный диабет или нет, подвержены высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений, приведенных выше.

Лечение диабета 2-го типа обычно включает физические упражнения и диету. Повышение уровня инсулина в плазме введением сульфонилмочевин (например, толбутамида и глипизида) или меглитинида, который стимулирует β-клетки поджелудочной железы секретировать больше инсулина, и/или инъекцией инсулина, когда сульфонилмочевины или меглитинид становятся неэффективными, может привести к созданию достаточно высокой концентрации инсулина для стимуляции инсулинрезистентных тканей. Однако в результате может возникнуть опасно низкий уровень глюкозы и в конечном итоге повышенный уровень инсулинорезистентности.

Бигуаниды повышают чувствительность к инсулину, приводя к некоторой коррекции гипергликемии. Однако многие бигуаниды, например фенформин и метформин, вызывают лактоацидоз, тошноту и диарею.

Глитазоны (а именно 5-бензилтиазолидин-2,4-дионы) образуют новый класс соединений со способностью улучшения гипергликемии и других симптомов диабета 2-го типа. Данные агенты существенно повышают чувствительность к инсулину мышц, печени и жировой ткани, приводя к частичной или полной коррекции повышенных уровней глюкозы в плазме крови, в основном, не вызывая гипогликемии. Глитазоны, недавно выпущенные на рынок, являются агонистами рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором подтипа гамма (РАПП). Полагают, что агонизм РАПП-гамма, в основном, ответственен за повышенную чувствительность к инсулину, которая наблюдается в отношении глитазонов. Новые РАПП-агонисты, созданные для лечения диабета 2-го типа и/или дислипидемии, являются агонистами одного или более РАПП-подтипов альфа, гамма и дельта. Обзор по инсулин-сенсибилизирующим агентам и другим механизмам лечения диабета 2-го типа, см. M. Tadayyon и S.A. Smith, "Insulin sensitisation in the treatment of Type 2 diabetes", Expert Opin. Investig. Drugs, 12: 307-324 (2003).

Существует постоянная потребность в новых способах лечения диабета и связанных с ним состояний, таких как метаболический синдром. Данное изобретение решает эту и другие задачи.

Сущность изобретения

Данное изобретение касается бицикло[2.2.2]-окт-1-ил-1,2,4-триазолов структурной формулы I:

Данные производные бицикло[2.2.2]-октилтриазола эффективны в качестве ингибиторов 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (11β-ГСД1). Таким образом, они эффективны в лечении, контроле и профилактике нарушений, реагирующих на ингибирование 11β-ГСД1, таких как гипергликемия, инсулинорезистентность, диабет 2-го типа, липидные нарушения, ожирение, атеросклероз и метаболический синдром.

Данное изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также касается способов лечения или контролирования гипергликемии, инсулинорезистентности, диабета 2-го типа, ожирения, липидных нарушений, атеросклероза и метаболического синдрома введением соединений и фармацевтических композиций данного изобретения.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение касается производных бицикло[2.2.2]-окт-1-ил-1,2,4-триазола, применяемых в качестве ингибиторов 11β-ГСД1. Соединения данного изобретения описываются структурной формулой I:

или их фармацевтически приемлемой солью; где

каждый p независимо представляет собой 0, 1, или 2;

каждый n независимо представляет собой 0, 1, или 2;

X выбирают из группы, состоящей из одинарной связи, O, S(O)_p, NR⁶,

R¹ выбирают из группы, состоящей из

арилкарбонила,

(CH₂)_n-арила и

(CH₂)_n-гетероарила;

где арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R⁵;

R² выбирают из группы, состоящей из

водорода,

C_1-8алкила,

C_2-6алкенила и

(CH₂)_n-C_3-6циклоалкила,

в котором алкил, алкенил и циклоалкил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R⁸ и оксо;

каждый R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из

водорода,

галогена,

гидрокси,

оксо,

C_1-3алкила и

C_1-3алкокси;

R³ выбирают из группы, состоящей из

водорода,

C_1-10алкила,

C_2-10алкенила,

(CH₂)_n-C_3-6циклоалкила,

(CH₂)_n-арила,

(CH₂)_n-гетероарила и

(CH₂)_n-гетероциклила;

в котором арил, гетероарил и гетероциклил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R⁵; и алкил, алкенил и циклоалкил являются незамещенными или замещенными от одной до пяти группами, независимо выбранными из R⁸ и оксо;

R⁵ и R⁸, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей из

водорода,

формила,

C_1-6алкила,

(CH₂)_n-арила,

(CH₂)_n-гетероарила,

(CH₂)_n-гетероциклила,

(CH₂)_n-C_3-7циклоалкила,

галогена,

OR⁷,

(CH₂)_nN(R⁷)₂,

циано,

(CH₂)_nCO₂R⁷,

NO₂,

(CH₂)_nNR⁷SO₂R⁶,

(CH₂)_nSO₂N(R⁷)₂,

(CH₂)_nS(O)_pR⁶,

(CH₂)_nSO₂OR⁷,

(CH₂)_nNR⁷C(O)N(R⁷)₂,

(CH₂)_nC(O)N(R⁷)₂,

(CH₂)_nNR⁶C(O)R⁶,

(CH₂)_nNR⁶CO₂R⁷,

O(CH₂)_nC(O)N(R⁷)₂,

CF₃,

CH₂CF₃,

OCF₃,

OCHCF₂ и

OCH₂CF₃;

где арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкила, трифторметила, трифторметокси и C_1-4алкокси; и где любой углеродный атом метиленовой группы (СН₂) в R⁵ и R⁸ является незамещенным или замещенным одной-двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C_1-4алкила; или два заместителя, находящихся на одном и том же углеродном атоме метиленовой группы (СН₂), взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильную группу;

каждый R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из

C_1-8алкила,

(CH₂)_n-арила,

(CH₂)_n-гетероарила и

(CH₂)_n-C_3-7циклоалкила;

где алкил и циклоалкил являются незамещенными или замещенными от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, амино; и арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из циано, галогена, гидрокси, амино, карбокси, трифторметила, трифторметокси, C_1-4алкила и C_1-4алкокси;

или двух R⁶ групп вместе с атомом, к которому они присоединены с образованием 5-8-членной моно- или бицикличной кольцевой системы, необязательно содержащей дополнительный гетероатом, выбранный из O, S и NC_1-4алкила; и

каждый R⁷ является водородом или R⁶.

В одном воплощении соединений данного изобретения R² является циклопропилом, C_1-3алкилом или C_2-3алкенилом и R¹ является фенилом или нафтилом, в котором фенил или нафтил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R⁵. В классе этого воплощения R⁵ выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио и C_1-3алкилсульфонила. В подклассе этого класса R² является метилом и R⁴ является водородом.

Во втором воплощении соединений данного изобретения

Х является одинарной связью;

R¹ является фенилом или нафтилом, в котором фенил и нафтил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R⁵;

R² является циклопропилом, C_1-3алкилом или C_2-3алкенилом; и

R³ является C_1-6алкилом, незамещенным или замещенным одним или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁸ и оксо.

В классе этого второго воплощения R⁵ выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио и C_1-3алкилсульфонила. В подклассе этого класса R² является метилом и R⁴ является водородом.

В другом классе этого воплощения R⁸ выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, С_1-4алкилсульфинила, C_1-4алкилсульфонила, и фенил незамещен или замещен от одной до трех групп, независимо выбранных из галогена и трифторметила. В подклассе этого класса R² является метилом и R⁴ является водородом.

В третьем классе этого воплощения R⁵ выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио и C_1-3алкилсульфонила; и R⁸ выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, C_1-4алкилсульфонила, и фенил незамещен или замещен от одной до трех групп, независимо выбранных из галогена и трифторметила. В подклассе этого класса R² является метилом и R⁴ является водородом.

В третьем воплощении соединений данного изобретения

Х является одинарной связью;

R¹ является фенилом или нафтилом, в котором фенил и нафтил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R⁵;

R² является циклопропилом, C_1-3алкилом или C_2-3алкенилом; и

R³ является фенилом или гетероарилом, в котором фенил и гетероарил являются незамещенными или замещенными от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R⁵.

В классе этого воплощения R² является метилом и R⁴ является водородом.

В другом классе данного воплощения R³ является фенилом, незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R⁵. В подклассе этого класса R⁵ выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио и C_1-3алкилсульфонила. В подклассе этого класса R² является метилом и R⁴ является водородом.

В третьем классе этого воплощения R³ является оксадиазолилом, незамещенным или замещенным от одного до двух заместителей, независимо выбранных из R⁵.

В подклассе этого класса R⁵ является фенилом, незамещенным или замещенным от одного до трех заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, C_1-4алкила, трифторметила, трифторметокси и C_1-4алкокси. В подклассе этого класса R² является метилом и R⁴ является водородом.

В данном описании применяются следующие определения.

"Алкил", также как и другие группы, имеющие приставку "алк", такие как алкокси и алканоил, подразумевают углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, и их комбинации, если углеродная цепь не определена иначе. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и тому подобные. В случае, когда определенное число углеродных атомов позволяет, например от C_3-10, термин "алкил" также включает циклоалкильные группы и комбинации линейных или разветвленных алкильных цепей, конденсированных с циклоалкильными структурами; когда число углеродных атомов не определено, подразумевается C_1-6.

"Алкенил" подразумевает углеродные цепи, которые содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, которые могут быть линейными или разветвленными или их комбинации, если углеродная цепь не определена иначе. Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и тому подобные. В случае, когда определенное число углеродных атомов позволяет, например от C_5-10, термин "алкенил" также включает циклоалкенильные группы и комбинации линейных, разветвленных и циклических структур. Когда число углеродных атомов не определено, подразумевается C_2-6.

"Алкинил" подразумевает углеродные цепи, которые содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь и которые могут быть линейными или разветвленными, или их комбинации. Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и тому подобные.

"Циклоалкил" является подтипом алкила и подразумевает насыщенное карбоциклическое кольцо, имеющее определенное число углеродных атомов. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобные. Циклоалкильная группа является, в основном, моноцикличной, если не определено иначе. Циклоалкильные группы являются насыщенными, если не определено иначе.

Термин "алкокси" касается прямой или разветвленной цепи алкоксидов с определенным числом атомов углерода (например, C_l-6алкокси) или с любым числом атомов углерода в пределах данного интервала [то есть метокси (MeO-), этокси, изопропокси и т.д.].

Термин "алкилтио" касается прямой или разветвленной цепи алкилсульфидов с определенным числом атомов углерода (например, C_l-6алкилтио) или с любым числом атомов углерода в пределах данного интервала [то есть метилтио (MeS-), этилтио, изопропилтио и т.д.].

Термин "алкиламино" касается прямой или разветвленной цепи алкиламинов с определенным числом атомов углерода (например, C_l-6алкиламино) или с любым числом атомов углерода в пределах данного интервала [то есть метиламино, этиламино, изопропиламино, т-бутиламино и т.д.].

Термин "алкилсульфонил" касается прямой или разветвленной цепи алкилсульфонов с определенным числом атомов углерода (например, C_l-6алкилсульфонил) или с любым числом атомов углерода в пределах данного интервала [то есть метилсульфонил (MeSO₂-), этилсульфонил, изопропилсульфонил и т.д.].

Термин "алкилсульфинил" касается прямой или разветвленной цепи алкилсульфоксидов с определенным числом атомов углерода (например, C_l-6алкилсульфинил) или с любым числом атомов углерода в пределах данного интервала [то есть метилсульфинил (MeSO-), этилсульфинил, изопропилсульфинил и т.д.].

Термин "алкилоксикарбонил" касается прямых или разветвленных эфиров производных карбоновых кислот данного изобретения с определенным числом атомов углерода (например, C_l-6алкилоксикарбонил) или с любым числом атомов углерода в пределах данного интервала [то есть метилоксикарбонил (MeOCO-), этилоксикарбонил или бутилоксикарбонил].

"Арил" подразумевает моно- или полициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углеродного кольца. Предпочтительными арилами являются моноцикличные или бицикличные 6-10-членные кольцевые ароматические системы. Предпочтительными арилами являются фенил и нафтил. Наиболее предпочтительным арилом является фенил.

"Гетероцикл" и "гетероциклил" касаются насыщенных или ненасыщенных неароматических колец или кольцевых систем, содержащих, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S и N, дополнительно содержащих окисленные формы серы, а именно SO и SO₂. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и тому подобные.

"Гетероарил" подразумевает ароматический или частично ароматический гетероцикл, который содержит, по меньшей мере, один кольцевой гетероатом, выбранный из O, S и N. Гетероарилы, следовательно, включают гетероарилы, конденсированные с другими типами колец, такими как арилы, циклоалкилы и гетероциклы, которые не являются ароматическими.

Примеры гетероарильных групп включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фурил, триазинил, тиенил, пиримидил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, дигидробензофуранил, индолинил, пиридазинил, индазолил, изоиндолил, дигидробензотиенил, индолизинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, карбазолил, бензодиоксолил, хиноксалинил, пуринил, фуразанил, изобензилфуранил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, хинолил, индолил, изохинолил, дибензофуранил и тому подобные. В понятие гетероциклильной и гетероарильной групп включены кольца и кольцевые системы, содержащие 3-15 атомов, образуя 1-3 кольца.

"Галоген" касается фтора, хлора, брома и иода. В основном, предпочтительны хлор и фтор. Фтор наиболее предпочтителен, когда галогены замещены алкильной или алкоксигруппой (например, CF₃О и CF₃CH₂О).

Термин "композиция", например фармацевтическая композиция, охватывает продукт, содержащий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), образующий носитель, так же как любой продукт, который получается напрямую или опосредованно, комбинацией, комплексообразованием, или агрегацией любых двух или более ингредиентов, или диссоциацией одного или более ингредиентов, или другими типами реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции данного изобретения включают любую композицию, образованную смешиванием соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.

Следует понимать, что термины "введение" и "назначение" соединения подразумевают применение соединения данного изобретения или пролекарства соединения данного изобретения для индивидуального потребления. Соединения структурной формулы I могут содержать один или более асимметрических центров и, следовательно, могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Подразумевается, что данное изобретение охватывает все данные изомерные формы соединений структурной формулы I.

Некоторые из описанных здесь соединений содержат олефиновые двойные связи и, если иначе не определено, подразумевается, что они содержат геометрические изомеры E и Z.

Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать в виде таутомеров, таких как кетоенольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, так же как и их смеси, охвачены соединениями структурной формулы I.

Соединения структурной формулы I могут быть разделены на индивидуальные диастереоизомеры, например, фракционной кристаллизацией из подходящего растворителя, например метанола или этилацетата или их смеси, или посредством хиральной хроматографии с использованием оптически активной стационарной (неподвижной) фазы. Абсолютная стереохимия может быть определена рентгенокристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических интермедиатов, которые дериватизируют, если необходимо, реактивом, содержащим асимметрический центр известной абсолютной конфигурации.

Альтернативно, любой стереоизомер общей структурной формулы I может быть получен стереоспецифическим синтезом, используя оптически чистые исходные материалы или реагенты известной абсолютной конфигурации.

В другом аспекте данного изобретения фармацевтическая композиция целенаправленно содержит соединение в соответствии со структурной формулой I или фармацевтически приемлемой солью, или их сольватами, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Под термином "сольват" подразумевается гидрат, алкоголят или другой кристаллизационный сольват.

Другой аспект данного изобретения направлен на способ лечения гипергликемии, диабета или инсулинорезистентности у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения, соответствующего структурной формуле I или фармацевтически приемлемой соли или их сольватов.

В другом аспекте данного изобретения описан способ лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (2-го типа) у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающий введение пациенту эффективного количества антидиабетического соединения, соответствующего структурной формуле I.

В следующем аспекте данного изобретения описан способ лечения ожирения у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающий введение указанному пациенту соединения, соответствующего структурной формуле I, в количестве, эффективном для лечения ожирения.

В ином аспекте данного изобретения описан способ лечения метаболического синдрома у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающий введение указанному пациенту соединения, соответствующего структурной формуле I в количестве, эффективном для лечения метаболического синдрома.

В следующем аспекте данного изобретения описан способ лечения нарушения жирового обмена, выбранного из группы, состоящей из дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого содержания ЛВП и высокого содержания ЛНП у млекопитающего-пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту соединения, соответствующего структурной формуле I, в количестве, эффективном для лечения указанного нарушения жирового обмена.

В другом аспекте данного изобретения описан способ лечения атеросклероза у млекопитающего-пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту соединения, соответствующего структурной формуле I, в количестве, эффективном для лечения атеросклероза.

Другой аспект данного изобретения касается использования соединений структурной формулы I для лечения гипергликемии, инсулинорезистентности, диабета 2-го типа, липидных нарушений, ожирения, атеросклероза и метаболического синдрома.

Кроме того, дополнительный аспект данного изобретения обеспечивает использование соединений структурной формулы I в производстве лекарственных средств для применения в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, инсулинорезистентности, диабета 2-го типа, нарушений жирового обмена, ожирения, атеросклероза и метаболического синдрома.

Соединения данного изобретения могут быть введены в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли основных соединений, охваченные термином "фармацевтически приемлемая соль", относятся к нетоксичным солям соединений данного изобретения, которые, в основном, получают взаимодействием свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Представители солей основных соединений данного изобретения включают, не ограничиваясь ими, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль N-метилглюкамина, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтилиодид и валерат. Кроме того, когда соединения данного изобретения несут кислотный участок, их фармацевтически приемлемые соли включают, не ограничиваясь ими, соли, получаемые из неорганических оснований, содержащих алюминий, аммоний, кальций, медь, железо, двухвалентное железо, литий, магний, трехвалентный марганец, двухвалентный марганец, калий, натрий, цинк и тому подобные. Особенно предпочтительными являются аммониевые, кальциевые, магниевые, калиевые и натриевые соли. Соли, получаемые из органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобные.

Также в случае карбоновой кислоты (-COOH) или спиртовой группы, представленных в соединениях данного изобретения, могут быть применены фармацевтически приемлемые эфиры производных карбоновой кислоты, такие как метильные, этильные, или пивалоилоксиметильные, или ацильные производные спиртов, таких как ацетат или малеат. Включены те эфиры и ацильные группы, которые известны в уровне техники модифицирующими растворимость или гидролиз характеристиками при применении в качестве композиций с замедленным высвобождением или пролекарств.

Следует понимать, что используемые здесь ссылки на соединения структурной формулы I, как подразумевается, также включают фармацевтически приемлемые соли, а также соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми при использовании их в качестве предшественников свободных соединений или их фармацевтически приемлемых солей или в других процессах синтеза.

Сольваты и, в частности, гидраты соединений структурной формулы I также включены в данное изобретение.

Соединения, описываемые здесь, являются селективными ингибиторами фермента 11β-ГСД1. Таким образом, данное изобретение касается применения ингибиторов 11β-ГСД1 для ингибирования редуктазной активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы, ответственной за превращение кортизона в кортизол. Избыток кортизола связан с множеством нарушений, включая ИНЗСД, ожирение, дислипидемию, инсулинорезистентность и гипертензию. Введение соединений данного изобретения снижает уровень кортизола и других 11β-гидроксистероидов в тканях-мишенях, таким образом, снижая эффекты избыточных количеств кортизола и других 11β-гидроксистероидов. Ингибирование 11β-ГСД1 может быть использовано в лечении и контролировании заболеваний, обусловленных ненормально высокими уровнями кортизола и других 11β-гидроксистероидов, таких как ИНЗСД, ожирения, гипертензии и дислипидемии. Ингибирование активности 11β-ГСД в мозге, например снижение уровня кортизола, может быть также полезно в лечении или снижении тревоги, депрессии и когнитивного ухудшения.

Данное изобретение также включает применение ингибитора 11β-ГСД1 для лечения, контроля, улучшения, предотвращения, отсрочки начала или снижения риска развития заболеваний и состояний, которые описаны здесь, обусловленных избытком или неконтролируемыми количествами кортизола и/или других кортикостероидов у млекопитающего-пациента, особенно у человека, введением эффективного количества соединения структурной формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Ингибирование фермента 11β-ГСД1 ограничивает превращение кортизона, который в норме инертен, в кортизол, который может обусловливать или давать вклад в симптомы таких заболеваний и состояний, если присутствует в избыточных количествах.

ИНЗСД и гипертензия:

Соединения данного изобретения являются селективными ингибиторами в отношении 11β-ГСД1 по сравнению с 11β-ГСД2. В то время как ингибирование 11β-ГСД1 применяется для снижения уровня кортизола и лечения состояний, связанных с ним, ингибирование 11β-ГСД2 связано с серьезными побочными эффектами, такими как гипертензия.

Кортизол является важным и хорошо изученным противовоспалительным гормоном, который также действует как антагонист действия инсулина в печени, таким образом, что чувствительность к инсулину снижается, приводя к сниженному глюконеогенезу и повышенному уровню глюкозы в печени. Пациенты, уже имеющие развитую толерантность к глюкозе, имеют большую вероятность развития диабета 2-го типа при наличии ненормально высоких уровней кортизола.

Высокий уровень кортизола в тканях, где присутствует рецептор к минералокортикоиду, часто ведет к гипертензии. Ингибирование 11β-ГСД1 сдвигает соотношение кортизола и кортизона в определенных тканях в пользу кортизона.

Введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-ГСД1 эффективно в лечении, контролировании и улучшении симптомов ИНЗСД, и регулярное введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-ГСД1 отдаляет или предотвращает возникновение ИНЗСД, в частности, у людей.

Ожирение, метаболический синдром, дислипидемия:

Избыточные уровни кортизола связаны с ожирением, вероятно, благодаря повышенному печеночному глюконеогенезу. Абдоминальное ожирение тесно связано с нетолерантностью к глюкозе, гиперинсулинемией, гипертриглицеридемией и другими факторами метаболического синдрома, такими как высокое кровяное давление, повышенный уровень ЛОНП и сниженный уровень ЛВП. Montague и др., Diabetes, 2000, 49: 883-888. Таким образом, введение эффективного количества ингибитора 11β-ГСД1 применяется в лечении или контролировании ожирения. Длительное лечение ингибитором 11β-ГСД1 также применяется в оттягивании или предотвращении начала ожирения, особенно, если пациент применяет ингибитор 11β-ГСД1 в комбинации с контролируемой диетой и упражнениями.

Соединения данного изобретения могут найти применение в лечении и профилактике состояний, сопровождающих диабет 2-го типа и инсулинорезистентность, включая метаболический синдром или синдром Х, ожирение, реактивную гипогликемию и диабетическую дислипидемию, за счет снижения инсулинорезистентности и сохранения уровня глюкозы в плазме в нормальных концентрациях.

Атеросклероз:

Как описано выше, ингибирование активности 11β-ГСД1 и снижение количества кортизола полезны в лечении или контролировании гипертензии. Ввиду того что гипертензия и дислипидемия делают вклад в развитие атеросклероза, введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-ГСД1 данного изобретения может также быть особенно полезно в лечении, контролировании, оттягивании начала или профилактике атеросклероза.

Другие варианты применения:

Следующие заболевания, нарушения и состояния можно лечить, контролировать, предотвращать или отдалять их возникновение лечением соединениями данного изобретения: (1) гипергликемия, (2) низкая толерантность к глюкозе, (3) инсулинорезистентность, (4) ожирение, (5) липидные нарушения, (6) дислипидемия, (7) гиперлипидемия, (8) гипертриглицеридемия, (9) гиперхолестеринемия, (10) низкий уровень ЛВП, (11) высокий уровень ЛНП, (12) атеросклероз и его последствия, (13) сосудистый рестеноз, (14) панкреатит, (15) абдоминальное ожирение, (16) нейродегенеративное заболевание, (17) ретинопатия, (18) нефропатия, (19) нейропатия, (20) метаболический синдром, (21) гипертензия и другие нарушения, в которых компонентом является инсулинорезистентность.

Вышеперечисленные заболевания и состояния можно лечить, используя соединения структурной формулы I, или можно вводить соединение для предотвращения или снижения риска развития заболеваний и состояний, описанных здесь. Ввиду того что конкурентное ингибирование 11β-ГСД2 может иметь опасные побочные эффекты или может фактически повысить количество кортизола в ткани-мишени, где снижение содержания кортизола желательно, желательны селективные ингибиторы 11β-ГСД1 с незначительным ингибированием 11β-ГСД2 или его отсутствием.

Ингибиторы 11β-ГСД1 структурной формулы I, в основном, имеют константу ингибирования IC₅₀ менее чем примерно 500 нМ и предпочтительно менее чем примерно 100 нМ. В основном, значение IC₅₀ для соединения 11β-ГСД2 в сравнении с 11β-ГСД1 равно, по меньшей мере, двум или более и предпочтительно примерно десяти или больше. Еще более предпочтительны соединения со значением IC₅₀ для 11β-ГСД2 по сравнению с 11β-ГСД1 примерно 100 или больше. Например, соединения данного изобретения идеально демонстрируют константу и