Новые производные 2-гидрокситетрагидрофурана и их применение в качестве лекарственных средств

Новые производные 2-гидрокситетрагидрофурана и их применение в качестве лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным 2-гидрокситетрагидрофурана, имеющим способность ингибировать калпаины и/или способность улавливать активные формы кислорода (сокращенно ROS от "reactive oxygen species"). Изобретение относится также к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапевтических целях, в частности, в качестве ингибиторов калпаинов и ловушек активных форм кислорода, селективным или неселективным образом.

Учитывая потенциальную роль калпаинов и ROS в физиопатологии, новые производные согласно изобретению могут оказывать выгодные или благоприятные эффекты при лечении патологий, в которые вовлечены эти ферменты и/или эти радикальные частицы, и в частности:

- воспалительные и иммунологические заболевания, такие как, например, ревматоидный артрит, панкреатиты, рассеянный склероз, воспаления желудочно-кишечной системы (язвенный или неязвенный колит, болезнь Крона),

- сердечно-сосудистые и церебрально-васкулярные заболевания, включающие, например, повышенное кровяное давление, септический шок, сердечный или мозговой инфаркты ишемического или геморрагического происхождения, ишемии, а также расстройства, связанные с агрегацией тромбоцитов,

- расстройства центральной или периферической нервной системы, такие как, например, нейродегенеративные заболевания, из которых можно, в частности, назвать мозговые или спинномозговые травмы, субарахноидальные кровоизлияния, эпилепсию, старение, старческие деменции, в том числе болезнь Альцгеймера, хорею Хантингтона, болезнь Паркинсона, периферические невропатии,

- потеря слуха,

- остеопороз,

- мышечные дистрофии,

- пролиферативные заболевания, такие как, например, атеросклероз или рестеноз,

- катаракта,

- трансплантация органов,

- аутоиммунные и вирусные заболевания, такие как, например, волчанка, СПИД, паразитарные и вирусные инфекции, диабет и его осложнения, рассеянный склероз,

- рак,

- все патологии, отличающиеся избыточной продукцией ROS и/или активацией калпаинов.

Существуют экспериментальные доказательства, демонстрирующие участие ROS во всех этих патологиях (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52), а также участие калпаинов (Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15, 412419; Drug News Perspect (1999) 12, 73-82). К примеру, повреждение мозга, связанное с инфарктом мозга или экспериментальной травмой черепа, уменьшалось под действием антиоксидантов (Acta. Physiol. Scand. (1994) 152, 349-350; J. Cereb. Blood Flow Metabol. (1995) 15, 948-952; J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 2, 895-904), а также под действием ингибиторов калпаинов (Proc Natl Acad Sci USA (1996) 93,3428-33; Stroke, (1998) 29, 152-158; Stroke (1994) 25, 2265-2270).

Заявитель уже описывал в заявке на патент PCT WO 01/32654 гетероциклические соединения, проявляющие одновременно активность ингибирования калпаинов и активность ловушек активных форм кислорода.

Указанные гетероциклические соединения в указанной патентной заявке отвечают общей формуле (A1)

,

в которой

R¹ означает атом водорода, радикал -OR³, -SR³, оксо или циклический ацеталь,

в котором R³ означает атом водорода, алкильный, арилалкильный, гетероциклоалкилкарбонильный, алкилкарбонильный, арилкарбонильный или аралкилкарбонильный радикал,

причем алкильный, арильный или гетероциклоалкильный радикалы при необходимости замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из алкила, OH, алкокси, нитро, циано, галогена или -NR⁴R⁵;

R⁴ и R⁵ независимо означают атом водорода или алкильный радикал, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, при необходимости замещенный,

R² означает атом водорода, алкильный, арильный или аралкильный радикал, причем арильная группа незамещена или замещена одним или более одинаковыми или разными радикалами, выбранными из: -OR⁶, -NR⁷R⁸, галогена, циано, нитро или алкила,

в которых R⁶, R⁷ и R⁸ означают независимо атом водорода, алкил, арил, аралкил, алкилкарбонильный, арилкарбонильный или аралкилкарбонильный радикал;

A означает, в частности, фенотиазинильный радикал, при необходимости замещенный;

X означает -(CH₂)_n-, -(CH₂)-CO-, -N(R⁴⁵)-CO-(CH₂)_n-CO-, -N(R⁴⁵)-CO-D-CO-, -CO-N(R⁴⁵)-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH-(CH₂)_n-CO-, -N(R⁴⁵)-(CH₂)_n-CO-, -N(R⁴⁵)-CO-C(R⁴⁶R⁴⁷)-CO-, -О-(CH₂)_n-CO-, -N(R⁴⁵)-CO-NH-C(R⁴⁶R⁴⁷)-CO-, -CO-N(R⁴⁵)-C(R⁴⁶R⁴⁷)-CO-, -S-(CH₂)_n-CO- или -Z-CO-;

D означает фенильный радикал, при необходимости замещенный;

Z означает гетероцикл,

R⁴⁵ означает атом водорода или алкильный радикал,

R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо означают атом водорода, алкильный, арильный или аралкильный радикал, алкильная и арильная группы которого при необходимости замещены;

R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо означают атом водорода, алкильный радикал или группу -COR⁵⁰, или также R⁴⁸ и R⁴⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, при необходимости замещенный,

R⁵⁰ означает атом водорода, алкильный, алкоксильный радикал или радикал -NR⁵¹R⁵²,

R⁵¹ и R⁵² независимо означают атом водорода или алкильный радикал, или R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, при необходимости замещенный;

причем n равно целому числу от 0 до 6;

Y означает -(CH₂)_p-, -C(R⁵³R⁵⁴)-(CH₂)_p-, -C(R⁵³R⁵⁴)-CO-;

R⁵³ и R⁵⁴ независимо означают атом водорода, алкильный радикал, арилалкильный радикал, арильная группа которого при необходимости замещена одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из: группы OH, галогена, нитро, алкила, алкокси, -NR⁵⁵R⁵⁶,

R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают атом водорода, алкильный радикал или группу -COR⁵⁷, или также R⁵⁵ и R⁵⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, при необходимости замещенный,

R⁵⁷ означает атом водорода, алкильный радикал, алкокси или -NR⁵⁸R⁵⁹,

R⁵⁸ и R⁵⁹ независимо означают атом водорода или алкильный радикал, или также R⁵⁸ и R⁵⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, при необходимости замещенный;

причем p является целым числом от 0 до 6;

Het означает гетероцикл,

а также аддитивные соли указанных соединений общей формулы (A1) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями,

за исключением соединений формулы (A1), в которой, когда Het является тетрагидрофураном или тетрагидропираном, R¹ радикалом OR³ с R³, являющимся атомом водорода, алкильным, арилалкильным радикалом, гетероциклоалкилкарбонилом, гетероциклоалкильный радикал которого разветвлен по атому углерода, алкилкарбонилом, арилкарбонилом или аралкилкарбонилом, R² является водородом и Y является радикалом -(CH₂)_p- с p = 0, то X не является -CO-N(R⁴⁵)-C(R⁴⁶R⁴⁷)-CO- с R⁴⁵ = R⁴⁶ = H.

В настоящее время Заявитель неожиданно установил, что описанные ниже соединения общей формулы (I) имеют одновременно способность ингибировать калпаины и способность захватывать активные формы кислорода, обладая одновременно улучшенными свойствами в отношении клеточной проницаемости.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I)

,

в которой:

A означает радикал

,

в котором

R¹, R², R⁴, R⁵ и R⁶ независимо означают атом водорода, атом галогена, группу OH, алкильный радикал, алкокси, циано, нитро или NR⁷R⁸,

R⁷ и R⁸ независимо означают атом водорода, алкильный радикал или группу -COR⁹,

R⁹ означает атом водорода, алкильный радикал или алкокси,

R³ означает атом водорода, алкильный радикал или группу -COR¹⁰,

R¹⁰ означает атом водорода или алкильный или алкоксильный радикал, и

W означает связь или радикал -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -O-, -S- или -NR¹¹-, где R¹¹ означает атом водорода или алкильный радикал;

X означает -CO-, -Y-CO-, -O-Y-CO- или -NR¹²-Y-CO-,

Y означает алкиленовый или галогеналкиленовый радикал,

R¹² означает атом водорода, алкильный радикал или группу -COR¹³,

R¹³ означает атом водорода, алкильный радикал, галогеналкил или алкокси,

AA означает, всякий раз, когда встречается, природную аминокислоту, природную аминокислоту, у которой боковая цепь, несущая реакционно способную функциональную группу (такую как карбоновая кислота, амин, спирт или тиол), защищена в форме сложного алкильного или аралкильного эфира (для кислотных групп), алкил- или аралкилкарбамата, или также алкил- или аралкилкарбоксамида (для аминогрупп), в форме простого алкильного или аралкильного эфира или алкильного или аралкильного тиоэфира, а также в форме сложного алкильного или аралкильного эфира (для спиртовой и тиольной групп) или, наконец, аминокислоту общей формулы -NR¹⁴-(CH₂)_p-CR¹⁵R¹⁶-CO-, в которой p означает 0 или 1, R¹⁴ означает атом водорода или алкильный радикал, R¹⁵ означает атом водорода или алкильный радикал и R¹⁶ - атом водорода, алкильный, галогеналкильный, фенильный, циклоалкильный, циклоалкилалкильный или алкенильный радикал,

или R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют насыщенный карбоцикл с 3-7 атомами углерода (предпочтительно с 3-6 атомами углерода),

причем группа -(AA)₂- может также означать карбапептид общей формулы -NR¹⁷-(CH₂)₃-CH(R¹⁸)-CO-, в которой R¹⁷ означает атом водорода или алкильный радикал, а R¹⁸ означает атом водорода или алкильный радикал;

n означает 2 или 3; и, наконец,

R означает атом водорода или алкильный радикал, или -CO-R¹⁹, где R¹⁹ означает алкильный радикал (в частности, метил);

или соли таких соединений.

Под алкилом или алкиленом, если не указано более точно, понимается линейный или разветвленный алкильный или алкиленовый радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Под галогеналкилом или галогеналкиленом понимается алкильный или алкиленовый радикал, у которого по меньшей мере один из атомов водорода замещен атомом галогена. Под алкенилом, если не указано более точно, понимается линейный или разветвленный алкенильный радикал, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода. Под циклоалкилом, если не указано более точно, понимается циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода. Под алкокси, если не указано более точно, понимается алкоксильный радикал, углеродная цепь которого линейна или разветвлена и содержит от 1 до 6 атомов углерода. Под арилом, если не указано более точно, понимается карбоциклический арильный радикал. Под карбоциклическим арилом понимается карбоциклический арильный радикал, содержащий от 1 до 3 конденсированных циклов. Наконец, под атомом галогена понимается атом, выбранный из атомов фтора, хлора, брома и йода.

Под аралкильным и циклоалкилалкильным радикалами понимается соответственно аралкильный и циклоалкилалкильный радикалы, где составляющие их алкильный, арильный и циклоалкильный радикалы имеют указанные ранее значения.

Под природной аминокислотой понимается валин (Val), лейцин (Leu), изолейцин (Ile), метионин (Met), фенилаланин (Phe), аспарагин (Asn), глутаминовая кислота (Glu), глутамин (Gln), гистидин (His), лизин (Lys), аргинин (Arg), аспарагиновая кислота (Asp), глицин (Gly), аланин (Ala), серин (Ser), треонин (Thr), тирозин (Tyr), триптофан (Trp), цистеин (Cys) или пролин (Pro).

Под линейным или разветвленным алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода, понимают, в частности, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, пентильный, неопентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный радикалы. Под циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, понимают, в частности, циклогексильный радикалы. Под карбоциклическим арилом понимают, в частности, фенильный, нафтильный и фенантрильный радикалы, предпочтительно фенильный и нафтильный радикалы и, более предпочтительно, фенильный радикал. Под галогеналкилом понимают, в частности, радикал -CF₃. Наконец, под галогеналкиленом понимают, в частности, радикал -CF₂-.

Примеры защищенных групп, которые находятся на боковых цепях природных аминокислот, включают, в частности:

- кислотные функциональные группы, защищенные в форме сложного метилового, этилового, трет-бутилового или бензилового эфира;

- функциональные аминогруппы, защищенные в форме карбамата трет-бутила или бензила, ацетамида;

- спиртовые функциональные группы, защищенные в форме простого трет-бутилового, бензилового или пиранового эфира, а также в форме ацетила; и

- тиоловые функциональные группы, защищенные в форме простых метиловых тиоэфиров или в форме сложных метиловых тиоэфиров.

Предпочтительно, соединениями согласно изобретению являются такие соединения, которые обладают по меньшей мере одной из следующих характеристик:

- R¹, R², R⁴, R⁵ и R⁶ независимо означают атом водорода, атом галогена или алкильный, алкоксильный радикал или NR⁷R⁸;

- R³ означает атом водорода, метильный радикал или радикал -COR⁹, в котором R⁹ означает метильный радикал или трет-бутокси;

- W означает связь или радикал -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -O- или -S-;

- X означает -CO-, -Y-CO- или -O-Y-CO-;

-(AA)_n- содержит аминокислоты, выбранные независимо из группы, состоящей из природных аминокислот, 3-метилвалина, норвалина, фенилглицина, винилглицина и 2-аминомасляной кислоты;

- n означает 2;

- R означает атом водорода или метильный радикал.

Более предпочтительно, соединениями согласно изобретению являются такие соединения, которые обладают по меньшей мере одной из следующих характеристик:

- R¹, R², R⁴, R⁵ и R⁶ независимо означают атом водорода или алкильный радикал или алкокси (и, еще более предпочтительно, R¹, R², R⁴, R⁵ и R⁶ все являются атомами водорода);

- R³ означает атом водорода или метильный радикал (и, еще более предпочтительно, атом водорода);

- W означает -S-;

- X означает -Y-CO- или -O-Y-CO-;

-(AA)_n- означает группу (АА²)-(АА¹)-, такую что АА¹ означает Leu, а AA² означает аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из природных аминокислот, 3-метилвалина, норвалина, фенилглицина, винилглицина и 2-аминомасляной кислоты (и, еще более предпочтительно, такую группу (АА²)-(АА¹)-, где АА¹ означает Leu, а АА² означает аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из Leu, Lys, Val, 3-метилвалина, норвалина, фенилглицина, винилглицина и 2-аминомасляной кислоты;

- R означает атом водорода.

В частности, изобретение относится к соединению общей формулы (I), выбранному из следующих соединений:

- N-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)-L-лейцил-L-лейцил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)-L-лейцил-L-лейцил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)глицил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)лейцил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N⁶-[(бензилокси)карбонил]-N²-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)лизил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- 1-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)-L-пролил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)глицил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)лейцил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N⁶-[(бензилокси)карбонил]-N²-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)лизил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- 1-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)-L-пролил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)лейцил-N¹-[(3S)-2-(ацетилокси)-тетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N²-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)лизил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-(10H-фенотиазин-2-илацетил)-L-лейцил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- O-(трет-бутил)-N-(10H-фенотиазин-2-илацетил)-L-серил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-(10H-фенотиазин-2-илацетил)-L-аланил-3-циклогексил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-аланинамид;

- N-(10H-фенотиазин-2-илацетил)-L-лейцил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- O-(трет-бутил)-N-(10H-фенотиазин-2-илацетил)-L-серил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-(10H-фенотиазин-2-илацетил)-L-аланил-3-циклогексил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-аланинамид;

- N-[3-(10H-фенотиазин-2-ил)пропаноил]-L-лейцил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[3-(10H-фенотиазин-2-ил)пропаноил]-L-лейцил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-лейцил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]глицил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-аланил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-валил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-β-аланил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-метил-N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]глицил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-D-валил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- 3-метил-N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-валил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-N²-((2S)-2-{[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]амино}бутаноил)-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-норвалил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-серил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-треонил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-N²-((2S)-2-{[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]амино}-2-фенилэтаноил)-L-лейцинамид;

- N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-N²-((2S)-2-{[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]амино}бут-3-еноил)-L-лейцинамид;

- 2-метил-N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]аланил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]глицил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-валинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]глицил-3-циклогексил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-аланинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]глицил-N-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-фенилаланинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]глицил-N²-изобутил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]глицинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-лейцил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]глицил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-аланил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-валил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-β-аланил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-метил-N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]глицил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-D-валил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- 3-метил-N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-валил-N-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-N²-((2S)-2-{[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]амино}бутаноил)-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-норвалил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-серил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]-L-треонил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-N²-((2S)-2-{[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]амино}-2-фенилэтаноил)-L-лейцинамид;

- N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-N²-((2S)-2-{[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]амино}бут-3-еноил)-L-лейцинамид;

- 2-метил-N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]аланил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]глицил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-валинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]глицил-3-циклогексил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-аланинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]глицил-N-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-фенилаланинамид;

- N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]глицил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-N²-изобутилглицинамид;

- N-[2-метил-2-(10H-фенотиазин-2-илокси)пропаноил]глицил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[2-метил-2-(10H-фенотиазин-2-илокси)пропаноил]глицил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-(10,11-дигидро-5H-дибензо[b,f]азепин-3-илкарбонил)-L-лейцил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-(10,11-дигидро-5H-дибензо[b,f]азепин-3-илкарбонил)-L-лейцил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- N-[(5-ацетил-10,11-дигидро-5H-дибензо[b,f]азепин-3-ил)карбонил]-L-лейцил-N¹-[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

- 2-метил-N-[(10H-фенотиазин-2-илокси)ацетил]аланил-N¹-[(3S)-2-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид;

или к соли этих соединений.

Объектом настоящего изобретения являются также соединения общей формулы (I), такие как определено выше, а также фармацевтически приемлемые соли таких соединений в качестве лекарств.

Под фармацевтически приемлемой солью понимают, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, пальмоат и стеарат. Объем настоящего изобретения охватывает также соли (когда они могут быть применимы), образованные из таких оснований, как гидроксид натрия или калия. В качестве других примеров фармацевтически приемлемых солей можно обратиться к "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества соединение общей формулы (I), такое как определенное выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, могут находиться в виде твердой субстанции, например, порошки, гранулы, таблетки, желатиновые капсулы, липосомы, суппозитории или пластыри. Соответствующими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, могут также находиться в жидком виде, например, в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Соответствующими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси, в различных пропорциях, в воде.

Кроме того, изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), такого как определено ранее, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения всех патологий, отличающихся избыточной продукцией ROS и/или активацией калпаинов и, в частности, заболеваний и расстройств, выбранных из группы, образованной воспалительными и иммунологическими сердечно-сосудистыми и церебрально-васкулярными заболеваниями, расстройствами центральной или периферической нервной системы, остеопорозом, мышечными дистрофиями, пролиферативными заболеваниями, катарактой, реакциями отторжения, сопровождающими пересадку органов, и аутоиммунными и вирусными заболеваниями.

Введение лекарственного средства согласно изобретению может быть местным или производиться пероральным путем, парентеральным путем, путем внутримышечной инъекции, подкожной инъекции, внутривенной инъекции и т.д.

Доза продукта согласно настоящему изобретению, предусмотренная для лечения указанных выше заболеваний и расстройств, варьирует в зависимости от способа приема, возраста и массы тела больного, а также состояния последнего, и, в конечном счете, она определяется лечащим врачом или ветеринаром. Такое количество, определяемое лечащим врачом или ветеринаром, называется здесь "терапевтически эффективным количеством".

Для сведения, назначаемая доза, предусмотренная для лекарственного средства согласно изобретению, составляет от 0,1 мг до 10 г в зависимости от типа применяемого активного соединения.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I) можно получить способами, описанными ниже.

Получение соединений общей формулы (I)

Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть получены по способу синтеза, показанному ниже на схеме 1 (причем в дальнейшем изложении соединения общей формулы (I), в которой R означает алкильный радикал Alk, называются соединениями общей формулы (I)₁, соединения общей формулы (I), в которой R означает атом водорода, называются соединениями общей формулы (I)₂ и соединения общей формулы (I), в которой R означает -COR¹⁹, называются соединениями общей формулы (I)₃):

Схема 1

Соединения общих формул (I)₁ и (I)₂, в которых A, X, AA, n и R такие, как описано ранее, получают (схема 1) путем конденсации кислот общей формулы (II) с аминами общей формулы (III), в классических условиях пептидного синтеза (M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) в ТГФ, дихлорметане или ДМФА в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) или хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC или WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)), и основания, такого, например, как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, для превращения в соединения общей формулы (I)₁. Защита полуацетальной функциональной группы соединений общей формулы (I)₁ может затем быть удалена с помощью примерно 2н. водного раствора неорганической кислоты, такой, например, как HCl или HBr, с применением в качестве сорастворителя ацетона. Полученные таким образом производные лактолы общей формулы (I)₂ могут при необходимости быть ацилированы посредством, в частности, ангидрида кислоты (R¹⁹CO)₂O (например, уксусного ангидрида) в присутствии агента ацилирования, такого как N,N-диметил-4-пиридинамин, для преобразования в соединения общей формулы (I)₃.

Получение промежуточных соединений общей формулы (II)

Отсутствующие в продаже карбоновые кислоты общей формулы (II), в которых A, W, X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как описано выше, могут быть получены различными способами синтеза, подробно описанными ниже.

Когда X = -O-Y-CO-:

В этом случае может применяться такой способ синтеза, как показанный ниже на схеме 2.

Схема 2

Согласно этому способу синтеза кислоты общей формулы (II), в которых X означает -O-Y-CO- (схема 2), могут быть получены, например, из гидроксифенотиазинов (J. Med. Chem. (1992), 35 (4), 716-24) или гидроксикарбазолов (J. Chem. Soc (1955), 3475-3477; J. Med. Chem. (1964), 7,158-161) общей формулы (II.1). Конденсация с доступными для приобретения галогенсодержащими сложными эфирами общей формулы (II.2) проводится в присутствии основания, такого, например, как K₂CO₃ или Cs₂CO₃, при нагревании в полярном растворителе, таким как, например, ТГФ или ДМФ, в течение, по меньшей мере, 5 часов. У сложных эфиров общей формулы (II.3), полученных как промежуточные соединения, затем удаляют защиту (в кислой среде в случае сложных трет-бутиловых эфиров, а также путем омыления сложных метиловых/этиловых эфиров) для превращения в кислоты общей формулы (II), в которой X означает группу -O-Y-CO-.

Когда X = -CO-:

В этом случае, при необходимости могут применяться такие способы синтеза, как представленные ниже на схемах 3 или 4.

i) X означает -CO- и W означает -S-, -O- или связь

Когда X означает -CO-, а W означает -S-, -O- или связь (схема 3), кислотные производные фенотиазина или карбазола общей формулы (II) могут быть получены из 2-ацетилфенотиазинов (например, Pharmazie (1984), 39(1), 22-3; Bull. Soc. Chim. (1968), (7), 2832-42, Pharmazie (1966), 21(11), 645-9) или 2-ацетилкарбазолов (например, Heterocycles (1994), 39 (2), 833-45; J. Indian Chem. Soc. (1985), 62 (7), 534-6; J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1985), (2), 86-7) общей формулы (II.4), которые N-ацетилированы с помощью ацетилхлорида, путем кипячения с обратным холодильником в толуоле, для превращения в промежуточные соединения (II.5) (J. Med. Chem. (1998), 41 (2), 148-156). Полученные таким образом промежуточные соединения (II.5) обрабатывают последовательно смесью йода и пиридина (J. Amer. Chem. Soc. (1944), 66, 894-895) и водным раствором углекислого калия, при 100°C, для превращения в карбоновые кислоты общей формулы (II).

Схема 3

ii) X означает -CO-, и W означает -CH ₂ -CH ₂ - или -CH=CH-

Схема 4

Когда X означает -CO-, а W означает -CH₂-CH₂- или -CH=CH- (схема 4), кислоты общей формулы (II)_Ac или (II) могут быть получены исходя из диацетилированных производных общей формулы (II.6) (например, J. Chem. Soc. (1973), 859-863). Как и в случае фенотиазинов (схема 3), окисление ацетила проводится с помощью йода и пиридина с последующим гидролизом в водном растворе углекислого калия при нагревании. Полученные таким путем соединения общей формулы (II)_Ac (которые являются соединениями общей формулы (II), где R³ означает ацетильную группу) могут при необходимости подвергаться дополнительной обработке в присутствии водного раствора углекислого калия, при кипячении с обратным холодильником, в течение времени, составляющем, предпочтительно, от 15 до 36 часов, для превращения в карбоновые кислоты общей формулы (II).

Когда X = -Y-CO-:

В случае X = -Y-CO- два пути синтеза, показанные ниже на схеме 5, позволяют получить карбоновые кислоты общей формулы (II), в зависимости от наличия исходных реагентов.

Схема 5

В случае описанных ранее 2-ацетилфенотиазинов (W = -S-) или 2-ацетилкарбазолов (W означает связь) общей формулы (II.4), превращение в карбоновую кислоту общей формулы (II) осуществляется (левая часть схемы 5) по реакции гомологизации типа реакции Вильгельродта-Киндлера (Synthesis (1975), 358-375). Нагревание промежуточных соединений общей формулы (II.4) в присутствии серы и морфолина приводит к образованию тиокарбоксамидов общей формулы (II.7) (немецкие заявки на патент DE 2702714 и DE 1910291), которые путем гидролиза превращаются в карбоновые кислоты общей формулы (II).

Альтернативно (правая часть схемы 5), когда W означает -S- или связь и m есть целое число более 1 или также когда W означает -CH₂-CH₂- или -CH=CH- и m есть целое число больше или равное 1, синтез карбоновых кислот общей формулы (II) начинается ацилированием ароматического ядра промежуточных соединений общей формулы (II.8) алканоилхлоридом в CS₂, в соответствии с условиями реакции Фриделя-Крафтса (J. Amer. Chem. Soc. (1946), 68, 2673-78; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1973), 859-861). Затем ацилированные промежуточные соединения общей формулы (II.9) превращают в производные тиокарбоксамидов общей формулы (II.10), по реакции Вильгельродта-Киндлера, и, наконец, в карбоновые кислоты общей формулы (II) в соответствии с химической последовательностью, описанной ранее.

Получение промежуточных соединений общей формулы (III)

Производные аминолактолов общей формулы (III), в которых AA, R и n такие, как описано выше, можно получить, используя способ получения, показанный ниже на схеме 6. Этот способ позволяет получить соединения общей формулы (III), в которой n = 2 (далее соединения общей формулы (III)₂), и соединения общей формулы (III), в которых n = 3 (далее соединения общей формулы (III)₃).

Схема 6

Производные аминобутиролактона общей формулы (III.2) получают путем конденсации защищенных аминокислот общей формулы (III.1), в которой AA¹ означает радикал аминокислоты AA, такой как определенный ранее в общей формуле (I), а Gp означает защитную группу, такую, например, как бензилкарбамат или трет-бутилкарбамат, с (S)-α-аминобутиролактоном в классических условиях пептидного синтеза, для преобразования в промежуточные карбоксамиды общей формулы (III.2). Затем лактон восстанавливают в лактол с помощью восстановителя, такого, например, как гидрид диизобутилалюминия (DIAL), в инертном растворителе, таком, например, как ТГФ или CH₂Cl₂, при температуре предпочтительно ниже -50°C, например, при примерно -78°C. Затем полуацетальную функциональную группу производных лактолов общей формулы (III.3) защищают в спиртовой среде, например в метаноле, с помощью сильной кислоты, такой, например, как трифторуксусная кислота, чтобы превратить в ацетали общей формулы (III.4). Затем защиту функциональной аминогруппы производных аминоацеталей общей формулы (III.4) удаляют способами, описанными в литературе (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)). Затем промежуточные соединения общей формулы (III.5) подвергают одному или двум последовательным циклам удлинения-удаления защиты пептидной цепи, как описано ранее, чтобы получить ди- (n=2) или три-пептидные (n=3) производные общей формулы (III)₂ и (III)₃, соответственно.

В частном случае, когда группа (AA²-AA¹) или группа (AA³-AA²) заменена на карбапептид общей формулы -NR¹⁷-(CH₂)₃-CH(R¹⁸)-CO-, производные общей формулы (III)₂ и (III)₃ могут быть получены в соответствии со стратегией пептидного синтеза, аналогичной описанной ранее и представленной ниже на схеме 7 (в которой показана только ситуация, когда группа (AA²-AA¹) заменена на карбапептид; аналогичный способ получения может применяться для случая, когда группа (AA³-AA²) заменена на карбапептид).

Схема 7

Что касается карбапептидов общей формулы (III.6), они могут быть получены по способам, описанным в литературе (например, Int. J. Peptide Protein Res. (1992), 39, 273-277).

Если не определено другое, все используемые здесь технические и научные термины имеют значение, которое обычно понятно простому специалисту в области, к которой относится данное изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патент, все патенты и все другие упомянутые здесь ссылки включены в данное описание посредством ссылки.

Следующие примеры даны для иллюстрации вышеуказанных способов и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: N-(10H-фенотиазин-2-илкарбонил)-L-лейцил-L-лейцил-N ¹ -[(3S)-2-метокситетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид

1.1) N ² -[(бензилокси)карбонил]-N ¹ -[(3S)-2-оксотетрагидрофуран-3-ил]-L-лейцинамид

В 60 мл безводного ДМФА растворяют 3,51 г (13,25 ммоль) Cbz-L-лейцина, 2,41 г (1 экв.) бромгидрата (S)-2-амино-4-бутиролактона, 1,97 г HOBT (1,1 экв.) и 5,59 г (2,2 экв.) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), затем добавляют 7,64 мл (3,3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при 20°C, прежде чем влить в 200 мл смеси этилацетат/вода 1/1. После перемешивания и отстаивания органический раствор промывают последовательно 100 мл насыщенного раствора NaHCO₃, 50 мл воды, 100 мл 1M раствора лим