Производное циклического амида, его получение и применение

Производное циклического амида, его получение и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному циклического амида, которое ингибирует активированный фактор Х свертывания крови (FXa) и обладает антикоагуляционной активностью и антитромботической активностью, и поэтому полезно для предупреждения и лечения тромботических обструктивных заболеваний артерий и вен, воспаления, рака и т.п.; и к способу его получения и применения.

Уровень техники

Для предупреждения и лечения инфаркта миокарда, церебрального тромбоза и т.п. необходимо подавлять образование тромбов, и в качестве ингибиторов тромбоза были изучены и разработаны разнообразные антитромбиновые агенты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и т.п. Однако поскольку не только ингибиторы агрегации тромбоцитов, но и антитромбиновые агенты, помимо их антикоагуляционной активности, подавляют агрегацию тромбоцитов, то указанные лекарственные средства в качестве нежелательных побочных эффектов проявляют тенденцию вызывать кровотечения и т.п. Таким образом, их применение небезопасно. С другой стороны, полагают, что ингибитор FХa является безопасным антикоагуляционным средством, поскольку он специфично ингибирует лишь фактор свертывания крови. Известные в настоящее время соединения, обладающие активностью ингибировать FХa, раскрываются, например, в следующих публикациях: JP 7-112970 A, JP 5-208946 A, WO 96/16940, WO 96/40679, WO 96/10022, WO 97/21437, WO 99/26919, WO 99/33805, WO 00/09480, WO 01/44172, WO 02/06234, US 2002/0045616 A, WO 2003/010160, WO 2003/039543, WO 2003/026652, WO 2004/002477, WO 2004/006062, US 2004/0077635 A и Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, page 3357.

Описание изобретения

Необходимо было разработать новое соединение, пригодное для лечения тромбоза, которое как лекарственное средство обладает большей эффективностью, усваивается при пероральном введении, обладает продолжительным действием и имеет меньше побочных эффектов по сравнению с ранее разработанными ингибиторами FХa.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, приняв во внимание, что производное циклического амида, обладающее высокой селективностью и действенной ингибирующей способностью по отношению к FХa, может оказывать длительный и достаточный ингибирующий эффект при пероральном введении, и поэтому может быть полезным для предупреждения и лечения тромботических обструктивных заболеваний артерий и вен, воспаления, рака и т.п.

В итоге авторы настоящего изобретения обнаружили, что новое производное циклического амида, представленное ниже формулой (I), или его соль (далее по тексту описания в некоторых случаях обозначают как соединение (I)), обладает селективной и действенной ингибирующей способностью по отношению к FХa, является высокобезопасным и проявляет продолжительный и достаточный эффект при пероральном введении. Так было осуществлено настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится:

(1) к соединению, представленному формулой (I):

где R¹ означает циклическую углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена, или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена,

W означает связь или двухвалентную линейную углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена,

а равен 0, 1 или 2,

Х¹ означает низший алкилен, который необязательно может быть замещен, или низший алкенилен, который необязательно может быть замещен,

Y¹ означает -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-,

А означает пиперазиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено, или пиперидиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено,

Х² означает связь или низший алкилен, который необязательно может быть замещен,

Y² означает -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂- или -C(=NR⁷)- (где R⁷ означает атом водорода, гидроксигруппу, которая необязательно может быть замещена, низшую алкоксикарбонильную группу или ацильную группу),

Х³ означает С_1-4алкилен, который необязательно может быть замещен, или С_2-4алкенилен, который необязательно может быть замещен,

где две алкильные группы могут быть связаны друг с другом с образованием вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, арильное кольцо в том случае, когда Х³ означает С_2-4алкенилен, замещенный двумя алкильными группами, Z³ означает -N(R⁴)-, -О- или связь (где R⁴ означает атом водорода, углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена, или ацильную группу),

----- означает простую связь или двойную связь, при этом когда ----- означает простую связь, Z¹ означает -C(R²)(R^2')-, -N(R²)- или -О- и Z² означает -C(R³)(R^3')-, -N(R³)-, -О- или связь (при условии, что когда Z¹ означает -О-, то Z² отличается от -О-), и когда ----- означает двойную связь, Z¹ означает -C(R²)= или атом азота и Z² означает =C(R³)- или атом азота,

каждый из R², R^2', R³ и R^3' означает атом водорода, углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена, или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена, соответственно, или каждая пара из R² и R³, и из R^2' и R^3' может быть, соответственно, связана друг с другом с образованием кольца, которое необязательно может быть замещено, или его соли;

(2) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (1), где Х³ означает С_1-4алкилен, который необязательно может быть замещен, или С_2-4алкенилен, который необязательно может быть замещен;

(3) к пролекарству соединения в соответствии с приведенными выше вариантами (1) или (2);

(4) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где R¹ означает арил, который необязательно может быть замещен;

(5) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где R¹ означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена;

(6) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где W означает связь;

(7) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где Y¹ означает -C(O)-;

(8) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где -Х¹-Y¹- представлен формулой:

(9) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где А означает группу, представленную формулой:

где кольцо А' означает пиперазиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено, и кольцо А'' означает пиперидиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено;

(10) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где Х² означает связь;

(11) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где Y² означает -C(O)- или -C(=NR⁷)-;

(12) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где

----- означает простую связь;

(13) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где Z³ означает связь;

(14) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где группа:

представлена формулой:

где каждый символ в указанных формулах определен выше для варианта (1);

(15) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где группа:

представлена формулой:

где каждый символ в указанных формулах определен выше для варианта (1);

(16) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где а равно 2;

(17) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (1) или (2), где W означает связь, а равно 2, -Х¹-Y¹- представлен формулой:

и Х² означает связь;

(18) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (17), где R¹ означает арил, который необязательно может быть замещен, и А означает группу, представленную формулой:

где кольцо А' означает пиперазиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено, и кольцо А'' означает пиперидиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено;

(19) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (18), R¹ означает арил (предпочтительно, С_6-14арил, более предпочтительно, нафтил), который может быть замещен 1-3 атомами галогена, Y² означает -C(O)- или -C(=NR⁷)-,

----- означает простую связь, и Z³ означает связь;

(20) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (19), где группа:

представлена формулой:

где каждый символ в указанных формулах определен выше для варианта (1);

(21) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (19), где группа:

представлена формулой:

где

R², R^2', R³ и R^3' означают, соответственно, атом водорода, С_1-6алкил, который необязательно может быть замещен атомом водорода, гидрокси, карбамоильной, N-C_1-6алкилкарбамоильной, N,N-ди-C_1-6алкилкарбамоильной, карбоксильной, С_1-6алкоксикарбонильной, С_1-6алкокси, амино, моно- или N,N-ди-C_1-6алкиламино или C_1-6алканоиламиногруппой,

R⁴ означает атом водорода,

R⁷ означает атом водорода,

Х³ означает С_1-4алкилен или С_2-4алкенилен;

(22) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (21), где группа:

представлена формулой:

где каждый символ в указанных формулах определен выше для варианта (21);

(22-а) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (21), где R¹ означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и группа:

представлена формулой:

где каждый символ в указанной формуле определен выше для варианта (21);

(22-b) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (21), где R¹ означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и группа:

представлена формулой:

где каждый символ в указанной формуле определен выше для варианта (21);

(22-с) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (21), где R¹ означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и группа:

представлена формулой:

где каждый символ в указанной формуле определен выше для варианта (21);

(22-d) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (21), где R¹ означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и группа:

представлена формулой:

где каждый символ в указанной формуле определен выше для варианта (21);

(22-е) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (21), где R¹ означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и группа:

представлена формулой:

где каждый символ в указанной формуле определен выше для варианта (21);

(23) к соединению, выбранному из группы, включающей:

4-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)морфолин-3-он,

1-(4-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)пиперидин-2-он,

1-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он,

1-(4-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он,

1-(1-{3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]пропаноил}пиперазин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он и

(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-1-(2-имино-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-1-оксопропан-2-ол, или к его соли.

(24) к соединению, выбранному из группы, включающей:

1'-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}-1,4'-бипиперидин-2-он и

2-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он;

(25) к фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с приведенными выше вариантами (1), (2) или (3);

(26) к фармацевтической композиции в соответствии с приведенным выше вариантом (25), которая представляет собой антикоагулянт;

(27) к фармацевтической композиции в соответствии с приведенным выше вариантом (25), которая представляет собой ингибитор активированного фактора свертывания крови Х;

(28) к фармацевтической композиции в соответствии с приведенным выше вариантом (25), которая представляет собой лекарственное средство для предупреждения или лечения инфаркта миокарда, церебрального инфаркта, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легких или облитерирующего атеросклероза;

(29) к фармацевтической композиции в соответствии с приведенным выше вариантом (25), которая представляет собой лекарственное средство для предупреждения или лечения синдрома эконом-класса, тромбоэмболии в процессе проведения операции и послеоперационной тромбоэмболии или повторного тромбоза глубоких вен;

(30) к применению соединения в соответствии с приведенными выше вариантами (1), (2) или (3) для изготовления ингибитора активированного фактора свертывания крови Х;

(31) к способу предупреждения или лечения инфаркта миокарда, церебрального инфаркта, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легких или облитерирующего атеросклероза, который включает введение человеку или животному соединения в соответствии с приведенными выше вариантами (1), (2) или (3);

(32) к способу предупреждения или лечения синдрома эконом-класса, операционной и послеоперационной тромбоэмболии или повторного тромбоза глубоких вен, который включает введение человеку или животному соединения в соответствии с приведенными выше вариантами (1), (2) или (3); и

(33) к способу получения соединения в соответствии с приведенным выше вариантом (1), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II):

где L означает уходящую группу, и другие символы определены выше для варианта (1), или его соли с соединением, представленным формулой (III):

где М означает атом водорода, щелочной металл, щелочноземельный металл или уходящую группу, и другие символы определены выше для варианта (1), или его солью; если необходимо, полученное соединение подвергают гидролизу, этерификации, амидированию, алкилированию, ацилированию, восстановлению, окислению и/или удаляют защитную группу.

В приведенной выше формуле R¹ означает циклическую углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена, или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена (предпочтительно, арильную группу, которая необязательно может быть замещена, или ароматическую гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена).

Примеры “циклической углеводородной группы” в термине “циклическая углеводородная группа, которая может быть замещена”, включают алициклическую углеводородную группу, арильную группу и т.п., при этом арильная группа и т.п. является наиболее предпочтительной.

Примеры “алициклической углеводородной группы”, например, циклической углеводородной группы, включают насыщенные или ненасыщенные алициклические углеводородные группы, такие как циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа и циклоалкадиенильная группа.

В данном описании примеры “циклоалкильной группы” включают C_3-9циклоалкилы и т.п., такие как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная, циклооктильная и циклононильная группа.

Примеры “циклоалкенильной группы” включают C_3-9циклоалкенилы и т.п., такие как 2-циклопентен-1-ильная, 3-циклопентен-1-ильная, 2-циклогексен-1-ильная, 3-циклогексен-1-ильная, 1-циклобутен-1-ильная, 1-циклопентен-1-ильная, 1-циклогексен-1-ильная и 1-циклогептен-1-ильная группа.

Примеры “циклоалкадиенильной группы” включают C_4-6циклоалкадиенильные группы и т.п., такие как 2,4-циклопентадиен-1-ильная, 2,4-циклогексадиен-1-ильная и 2,5-циклогексадиен-1-ильная группа.

Примеры “арильной группы”, например, циклической углеводородной группы, включают моноциклическую и конденсированную полициклическую углеводородную группу. Примеры включают C_6-14арильные группы и т.п., такие как фенильная, нафтильная, антрильная, фенантрильная и аценафтиленильная группа, и среди них наиболее предпочтительными являются фенильная, 1-нафтильная, 2-нафтильная группа и т.п.

Кроме того, примеры циклической углеводородной группы включают бициклическую и трициклическую углеводородную группу, которую получают конденсацией 2-х или 3-х одинаковых или различных колец (преимущественно, 2-х или более типов колец), выбранных из колец, составляющих вышеуказанную алициклическую углеводородную группу и ароматическую углеводородную группу, таких как 1,2-дигидро-нафтильная, 1,2,3,4-тетрагидронафтильная, инденильная, дигидробензоциклогептенильная, флуоренильная группа и т.п.

Примеры “гетероциклической группы” в “необязательно замещенной гетероциклической группе”, которая представлена символом R¹, включают ароматическую гетероциклическую группу, насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу (алифатическую гетероциклическую группу), которая содержит, по меньшей мере, один (предпочтительно 1-4, и более предпочтительно, 1-2) из 1-3 типов (предпочтительно 1-2 типов) гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота в качестве входящего в состав кольцевой системы атома (атома кольца) и т.п.

Примеры “ароматической гетероциклической группы” включают 5-6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как фурильная, тиенильная, пирролильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, имидазолильная, пиразолильная, 1,2,3-оксадиазолильная, 1,2,4-оксадиазолильная, 1,3,4-оксадиазолильная, фуразанильная, 1,2,3-тиадиазолильная, 1,2,4-тиадиазолильная, 1,3,4-тиадиазолильная, 1,2,3-триазолильная, 1,2,4-триазолильная, тетразолильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная, пиразинильная, триазинильная группа, и 8-16-членные (предпочтительно 8-12-членные) ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранильная, изобензофуранильная, бензо[b]тиенильная, индолильная, изоиндолильная, 1Н-индазолильная, бензимидазолильная, бензоксазолильная, 1,2-бензоизоксазолильная, бензотиазолильная, бензопиранильная (например, 2Н-хромен-3-ильная), 1,2-бензоизотиазолильная, 1Н-бензотриазолильная, хинолильная, изохинолильная, циннолинильная, хиназолинильная, хиноксалинильная, фталазинильная, нафтиридинильная, пуринильная, птеридинильная, карбазолильная, α-карболинильная, β-карболинильная, γ-карболинильная, акридинильная, феноксазинильная, фенотиазинильная, феназинильная, феноксатиинильная, тиантренильная, фенантридинильная, фенантролинильная, индолизинильная, пирроло[1,2-b]пиридазинильная, пиразоло[1,5-a]пиридильная, имидазо[1,2-a]пиридильная, имидазо[1,5-a]пиридильная, имидазо[1,2-a]пиридазинильная, имидазо[1,2-a]пиримидинильная, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридильная и 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридазинильная группа и т.п., предпочтительно, гетероциклическое кольцо, в котором 1-2 (предпочтительно 1) из вышеуказанных 5-6-членных моноциклических ароматических гетероциклических групп конденсированы с 1-2 (предпочтительно с 1) бензольными кольцами, или гетероциклическое кольцо, в котором 2-3 (предпочтительно, 2) из одинаковых или различных вышеуказанных 5-6-членных моноциклических ароматических гетероциклических групп конденсированы, или, более предпочтительно, гетероциклическое кольцо, в котором вышеуказанная 5-6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа конденсирована с бензольным кольцом, и, предпочтительно, в частности, представляет собой индолильную, бензофуранильную, бензо[b]тиенильную и бензофуранильную группу.

Примеры “неароматической гетероциклической группы” включают 3-8-членные (предпочтительно, 5-6-членные) насыщенные или ненасыщенные (предпочтительно насыщенные) неароматические гетероциклические группы (алифатические моноциклические гетероциклической группы), такие как оксиранильная, азетидинильная, оксэтанильная, тиэтанильная, пирролидинильная, тетрагидрофурильная, тиоланильная, пиперидильная, тетрагидропиранильная, морфолинильная, тиоморфолинильная и пиперазинильная группа; гетероциклическую группу, в которой 1-2 (предпочтительно 1) из вышеуказанных моноциклических неароматических гетероциклических групп конденсированы с 1-2 (предпочтительно 1) бензольными кольцами, такую как 1,3-дигидроизоиндолильная группа; гетероциклическую группу, в которой 1-2 (предпочтительно 1) из вышеуказанных моноциклических неароматических гетероциклических групп конденсированы с 1-2 (предпочтительно 1) вышеуказанными 5-6-членными моноциклическими ароматическими гетероциклическими группами; или неароматическую гетероциклическую группу, в которой часть двойных связей или все двойные связи в вышеуказанных моноциклических ароматических гетероциклических группах или ароматических конденсированных гетероциклических группах насыщены, такую как 1,2,3,4-тетрагидрохинолинильная, 1,2,3,4-тетрагидроизохиноли-нильная группа и т.п.

Примеры заместителей в “циклической углеводородной группе, которая необязательно может быть замещена”, и в “гетероциклической группе, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R¹, включают алкил, который необязательно может быть замещен, алкенил, который необязательно может быть замещен, алкинил, который необязательно может быть замещен, арил, который необязательно может быть замещен, циклоалкил, который необязательно может быть замещен, циклоалкенил, который необязательно может быть замещен, гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена, аминогруппу, которая необязательно может быть замещена, имидоильную группу, которая необязательно может быть замещена (например, группу, представленную формулой -C(U')=N-U (где каждый из U и U' означает атом водорода или заместитель (U предпочтительно означает атом водорода) и т.п.), амидиногруппу, которая необязательно может быть замещена (например, группу, представленную формулой -C(NT'T'')=N-T (где каждый из T, T' и T'' означает атом водорода или заместитель (Т предпочтительно означает атом водорода) и т.п.), гидроксигруппу, которая необязательно может быть замещена, тиольную группу, которая необязательно может быть замещена, карбоксильную группу, которая необязательно может быть этерифицирована, карбамоильную группу, которая необязательно может быть замещена, тиокарбамоильную группу, которая необязательно может быть замещена, сульфамоильную группу, которая необязательно может быть замещена, атом галогена (например, атом фтора, хлора, брома или иода, и предпочтительно атом хлора, брома и т.п.), цианогруппу, нитрогруппу, ацильную группу и т.п. Указанные необязательные заместители могут занимать 1-5 (предпочтительно 1-3) способных к замещению положений. “Циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенные символом R¹, необязательно содержат оксогруппу или тиоксогруппу, и, например, когда R означает бензопиранил, R может образовывать бензо-α-пиранильную, бензо-γ-пиранильную группу и т.п.

Примеры “арильной группы” в выражении “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в “циклической углеводородной группе, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклической группе, которая необязательно может быть замещена”, обозначенными символом R¹, включают С_6-14арил, такой как фенильная, нафтильная, антрильная, фенантрильная и аценафтиленильная группа. В данном описании заместитель в арильной группе включает низшую алкоксигруппу (например, С_1-6алкоксигруппу, такую как метокси, этокси и пропокси), атом галогена (например, атом фтора, хлора, брома или иода и т.п.), низший алкил (например, С_1-6алкил, такой как метил, этил и пропил), низший алкенил (например, С_2-6алкенил, такой как винил и аллил), низший алкинил (например, С_2-6алкинил, такой как этинил и пропаргил), аминогруппу, которая необязательно может быть замещена, гидроксигруппу, которая необязательно может быть замещена, цианогруппу, амидиногруппу, которая необязательно может быть замещена, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу (например, С_1-6алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил и этоксикарбонил), карбамоильную группу, которая необязательно может быть замещена [например, карбамоильную группу, которая необязательно может быть замещена С_1-6алкилом, который необязательно может быть замещен 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиридинилом и т.п.), ацильной группой (например, формильной, С_2-6алканоильной, бензоильной, С_1-6алкилсульфонильной группой, которая необязательно может быть замещена галогеном, бензолсульфонильной группой и т.п.) или С_1-6алкоксикарбонильной группой, которая необязательно может быть замещена галогеном;

1-азетидинилкарбонильной, 1-пирролидинилкарбонильной,

пиперидинокарбонильной, морфолинокарбонильной,

тиоморфолинокарбонильной (атом серы необязательно может быть окислен), 1-пиперазинилкарбонильной группой и т.п.] и т.п. Указанные необязательные заместители могут занимать 1-3 способных к замещению положений.

Примеры “аминогруппы, которая необязательно может быть замещена”, “гидроксигруппы, которая необязательно может быть замещена”, и “амидиногруппы, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в “арильной группе, которая необязательно может быть замещена”, представляющей собой заместитель в “циклической углеводородной группе, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклической группе, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R¹, включают такие же группы, как приведено для “аминогруппы, которая необязательно может быть замещена”, “гидроксигруппы, которая необязательно может быть замещена”, и “амидиногруппы, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R¹, как указано ниже.

Примеры “алкила” в термине “алкильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R¹, включают С_1-6алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 1-метилпропил, н-гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и т.п. В данном описании заместитель для алкила включает такое же число таких же групп, как приведено в качестве примера для заместителя в вышеуказанном термине “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, а также оксогруппу, тиоксогруппу и т.п.

Примеры “алкенила” в термине “алкенильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R¹, включают С_2-6алкенил, такой как винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил и т.п. В данном описании заместитель для алкенила включает такое же число таких же групп, как приведено в качестве примера для заместителя в вышеуказанном термине “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, а также оксогруппу, тиоксогруппу и т.п.

Примеры “алкинила” в термине “алкинильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R¹, включают С_2-6алкинил, такой как этинил, 1-пропинил, 2-пропенил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил и т.п. В данном описании заместитель для алкинила включает такое же число таких же групп, как приведено в качестве примера для заместителя в вышеуказанном термине “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, а также оксогруппу, тиоксогруппу и т.п.

Примеры “циклоалкила” в термине “циклоалкильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R¹, включают С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и т.п. В данном описании заместитель в термине циклоалкил включает такое же число таких же групп, как приведено в качестве примера для заместителя в вышеуказанном термине “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, а также оксогруппу, тиоксогруппу и т.п.

Примеры “циклоалкенила” в термине “циклоалкенильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R¹, включают С_3-6циклоалкенил, такой как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.п. В данном описании заместитель в термине циклоалкенил, который необязательно может быть замещен, включает такое же число таких же групп, как приведено в качестве примера для заместителя в вышеуказанном термине “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, а также оксогруппу, тиоксогруппу и т.п.

В качестве “гетероциклической группы” в термине “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R¹, приводятся такие же группы, как приведено в качестве примера для гетероциклической группы в термине “необязательно замещенная гетероциклическая группа”, обозначенном символом R¹.

Кроме того, заместитель в гетероциклическая группе в термине “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, включает такое же число таких же групп, как приведено в качестве примера для заместителя в вышеуказанном термине “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, а также оксогруппу, тиоксогруппу и т.п.

Примеры “заместителя” в терминах “аминогруппа, которая необязательно может быть замещена”, “имидоильная группа, которая необязательно может быть замещена”, “амидиногруппа, которая необязательно может быть замещена”, “гидроксигруппа, которая необязательно может быть замещена”, и “тиольная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в “циклической углеводородной группе, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклической группе, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R¹, включают (1) низший алкил (например, С_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил и т.п.), который необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из атома галогена (например, атома фтор, хлора, брома и иода и т.п.) и С_1-6алкоксигруппы, которая необязательно может содержать галоген (например, метокси, этокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, трихлорметокси, 2,2,2-трихлорэтокси и т.п.), (2) ацильную группу, такую как С_1-6алканоильная группа (например, формильная, ацетильная, пропионильная, валероильная и пивалоильная группа), бензоильную группу, С_1-6алкилсульфонильную группу (например, метансульфонильную группу и т.п.), бензолсульфонильную группу; указанная ацильная группа необязательно может быть замещена 1) аминогруппой, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из низшего С_1-6алкила (например, метила, этила, бутила, изопропила, циклопропила, циклогексила и т.п.), С_1-10ацильной (например, ацетильной, пропионильной, изопропионильной, бензоильной, п-хлорбензоильной, 4-метилбензоильной группой и т.п.) и метансульфонильной группой, 2) 2-око-1-пирролидинильной, 3) 2-оксо-1-пиперидинильной, 4) 1-ацетил-4-пиперидинильной, 5) 1-пропионил-4-пиперидинильной группой и т.п. (например, 2-аминопропионильной, 2-бензоиламинопропионильной, 2-(2-оксо-1-пирролидинил)пропионильной, 2-(2-оксо-1-пиперидинил)пропионильной, 2-(1-ацетил-4-пиперидинил)пропионильной группой и т.п.), (3) С_1-6алкоксикарбонильную группу, которая необязательно может содержать галоген (например, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, трифторметоксикарбонильную, 2,2,2-трифторэтоксикарбонильную, трихлорметоксикарбонильную, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную группу и т.п.), С_1-6алкоксикарбонильную группу, которая необязательно может быть замещена фенилом (например, бензилоксикарбонильную группу и т.п.), (4) гетероциклическую группу (включает такие же группы, как приведено в качестве примера для “гетероциклической группы” в термине “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R¹, и т.п.) и т.п. “Аминогруппа” в термине “аминогруппа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя может быть замещена имидоильной группой, которая необязательно может быть замещена (например, С_1-6алканоилимидоильной, (например, формилимидоильной, ацетилимидоильной группой и т.п.), С_1-6алкоксиимидоильной, С_1-6алкилтиоимидоильной группой, амидиногруппой и т.п.), аминогруппой, которая необязательно может быть замещена 1-2 С_1-6алкилами и т.п. Кроме того, два заместителя также могут быть иногда объединены с атомом азота с образованием циклической аминогруппы. Примеры циклической аминогруппы в таком случае включают 3-8-членную (предпочтительно 5-6-членную) циклическую аминогруппу, такую как 1-азетидинильная, 1-пирролидинильная, пиперидино, тиоморфолино, морфолино, 1-пиперазинильную и 1-пиперазинильную группу, которая необязательно может содержать низший алкил (например, С_1-6алкил, такой как метил,