Фармацевтическая композиция, включающая селективный агонист имидазолинового рецептора i1 и блокатор рецептора ангиотензина ii

Фармацевтическая композиция, включающая селективный агонист имидазолинового рецептора i1 и блокатор рецептора ангиотензина ii

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим селективные агонисты имидазолинового рецептора совместно с блокаторами рецептора ангиотензина II (AT1) (БРА). В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим моксонидин и эпросартанмезилат. Настоящее изобретение также относится к применению указанной композиции при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения гипертензии, в особенности у пациентов с гипертензией, уже страдающих от диабета типа II или предрасположенных к развитию диабета типа II.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Публикации и другие материалы, применяющиеся в настоящем описании для иллюстрации уровня техники, и, в частности, заболеваний, для предоставления дополнительных подробностей, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Недавние исследования, такие как ОЛГ (Оптимальное лечение гипертензии), показали преимущества снижения артериального давления до значения, меньшего, чем установленные ранее пороговые значения [Hansson L. et al. (1998) Lancet 351(9118): 1755-62]. На основании результатов ОЛГ и других исследований пороговые значения артериального давления, рекомендованные в руководствах по лечению гипертензии, в последние годы стали более строгими. В 2003 г. в официальных руководствах по лечению гипертензии рекомендовано еще более пониженное значение артериального давления. В новых руководствах ESC/ESH (Европейское общество по гипертензии/Европейское общество по кардиологии) рекомендуется снижать артериальное давление у всех страдающих гипертензией пациентов по меньшей мере до значений, меньших 140/90 мм рт.ст. и меньших 130/80 мм рт.ст. у диабетиков [European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) J Hypertens. 21(6): 1011-53; Chobanian AV et al. (2003) JAMA. 289(19): 2560-72]. В будущем можно ожидать тенденции к еще более низким пороговым значениям.

Хотя в современных руководствах по лечению гипертензии рекомендуются все более строгие пороговые значения артериального давления, в клинической практике эти пороговые значения редко обеспечиваются путем использования только одного лекарственного препарата.

В частности, систолическое артериальное давление обычно плохо регулируется [Taylor Nelson Sofres Healthcare, Cardio Monitor® Study (1998)]. Даже для пациентов, страдающих гипертензией от слабой до умеренной, монотерапия эффективна примерно для 50-70% пациентов и поэтому, если необходимо обеспечить строгие пороговые значения артериального давления, то требуется комбинированная терапия. Лекарственные препараты, применяющиеся при комбинированной терапии, должны удовлетворять целому ряду предварительных условий, включая взаимодополняющие механизмы действия, повышенную эффективность в комбинации и сохранение (или улучшение) переносимости [Trenkwalder P. (2002) J of Human Hypertension 16, Suppl 3: S17-S25].

Симпатическая нервная система (СНС) и система ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) способствуют развитию и сохранению гипертензии [Rupp Н & Jäger В. (2001) J Clin Basic Cardiol 4:47-51]. Активация СНС приводит к повышению сосудистого тонуса и поэтому причинным образом связана с развитием и сохранением высокого артериального давления. С другой стороны, РААС играет важную роль в физиологической регуляции сердечно-сосудистых, почечных и эндокринных функций. Чрезмерная активация этой системы способствует развитию и стойкости различных форм гипертензии.

В исследовании TOPIC уже показано, что комбинированная терапия моксонидином и ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) эналаприлом приводит к положительному результату. Эта комбинация являлась эффективной для 27% страдающих гипертензией пациентов, невосприимчивых к монотерапии моксонидином [Waters J. et al. (1999) J Clin Bas Cardiol. 2(2):219-24; Prichard et al. (2002) Blood Press 11(3): 166-72].

В другой обзорной работе Vetter and Düsing в качестве примера полезной комбинации приведена комбинация моксонидина с ингибиторами АКФ. Кроме того, отмечена четырехкомпонентная комбинация, состоящая из диуретика, блокатора кальциевого канала (БКК), моксонидина и ингибитора АКФ или блокаторов рецептора ангиотензина II (AT1) (БРА) [Vetter Н & Düsing R. (1997) Nieren- und Hochdruckkrankheiten 26(31):105-107].

В дополнение к этому в другом документе предложено комбинировать моксонидин с другими гипотензивными средствами, например с ингибиторами АКФ и БРА. Снижение центрального симпатического тонуса путем активации имидазолинового рецептора I1 моксонидином в сочетании с ингибированием РААС посредством БРА может привести к аддитивным/синергическим гипотензивным эффектам [Farsang С. (2001) J Clin Basic Cardiol 4:197-200].

Кроме того, Aranda et al. описали синергические гипотензивные эффекты при использовании комбинированной терапии ирбесартаном и моксонидином для пациентов, страдающих умеренной эссенциальной гипертензией, которые невосприимчивы к монотерапии [Aranda P. et al. (1999) (Conference abstract: 13th Scientific Meeting of the Inter-American Society Hypertension, USA) Hypertension. 33(4):1065].

Однако необходимы новые и эффективные подходы в комбинированной терапии для обеспечения надежного регулирования значений артериального давления, в особенности в связи с вновь установленными пороговыми значениями, соответствующими предложенным недавно в Европе и США руководствам [см. выше]. Для пациентов, страдающих диабетом типа II, особенно необходимы два или большее количество лекарственных средств для снижения их артериального давления до предложенных низких значений [Zanchetti А & Ruilope LM (2002) J Hypertension; 20:2099-2110]. Эти пороговые значения артериального давления составляют 130/80 мм рт.ст. для страдающих диабетом лиц, у которых наблюдается протеинурия, составляющая до 1 г/сутки, и 125/75 мм рт.ст. для тех, у которых наблюдается протеинурия, превышающая 1 г/сутки. Затруднения в соблюдении режима приема, наблюдающиеся для некоторых классов лекарственных препаратов (совместно с резким повышением затрат на несколько препаратов), будут способствовать увеличению выпуска и большей приемлемости комбинированных продуктов с фиксированной дозой. Лекарственные препараты, применяющиеся при комбинированной терапии, должны удовлетворять целому ряду предварительных условий, включая взаимодополняющие механизмы действия, повышенную эффективность в комбинации и сохранение (или улучшение) переносимости.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Поэтому объектом настоящего изобретения являются новые фармацевтические композиции, предназначенные для эффективного лечения гипертензии с помощью комбинации лекарственных препаратов, обладающих разными механизмами действия, чтобы обеспечить надежное регулирование пороговых значений артериального давления, в особенности для предрасположенного к диабету пациента, страдающего гипертензией.

Согласно изобретению в настоящее время обнаружено, что комбинированное введение агониста имидазолинового рецептора I1 моксонидина и блокатора рецептора ангиотензина (AT1) (БРА) эпросартана удовлетворяет этим критериям вследствие взаимодополняющих фармакологических характеристик этих лекарственных препаратов. Комбинированная терапия моксонидином и эпросартаном хорошо подходит для лечения гипертензии, в особенности систолической гипертензии и гипертензии, связанной с нарушением обмена и поражением почек и сердечной недостаточностью, поскольку эта комбинация лекарственных препаратов ингибирует две главные системы регулирования давления, СНС (симпатическая нервная система) и РААС (система ренин-ангиотензин-альдостерон), и поэтому ингибирует нейрогормональную активацию.

Комбинация двух совершенно разных способов воздействия создает эффективную альтернативу применяющимся в настоящее время комбинациям, включающим гидрохлортиазид (ГХТА), а также обеспечивает лучшую защиту для пациентов, страдающих диабетом и поражениями почек.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей селективный агонист имидазолинового рецептора I1 или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор рецептора ангиотензина II (БРА) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения селективный агонист имидазолинового рецептора I1 выбирается из группы, включающей моксонидин, рилменидин, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 и BU-98008. Предпочтительно, если селективный агонист имидазолинового рецептора I1 представляет собой моксонидин или его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения блокатор рецептора ангиотензина II (БРА) выбирается из группы, включающей кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, пратосартан, телмисартан и валсартан. Предпочтительно, если блокатор рецептора ангиотензина II представляет собой эпросартан или его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фиксированную комбинацию моксонидина и эпросартанмезилата. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает 0,05-1 мг, предпочтительно 0,2-0,6 мг, моксонидина и 100-1000 мг, предпочтительно 200-800 мг, более предпочтительно 300-600 мг, эпросартана, что соответствует 122,6-1226,3 мг, предпочтительно 245,2 мг-980,8 мг, более предпочтительно 367,9-735,8 мг, эпросартанмезилата. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой моксонидин содержится в дозе, составляющей 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг или 0,6 мг, и эпросартан содержится в дозе, составляющей 400 мг, 600 мг или 800 мг. В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой моксонидин содержится в дозе, составляющей 0,2 мг или 0,4 мг, и эпросартан содержится в дозе, составляющей 600 мг.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может находиться в форме таблетки, состоящей в основном из эпросартана и дополнительно моксонидина, равномерно распределенного в эпросартане. Альтернативно фармацевтическая композиция может находиться в форме таблетки с покрытием, в которой небольшое содержащее моксонидин ядро покрыто смесью, содержащей эпросартан. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме содержащего эпросартан ядра таблетки, покрытой тонким слоем, содержащим моксонидин. Кроме того, фармацевтическая композиция может находиться в форме двухслойной таблетки или в форме трехслойной таблетки. Все указанные типы таблеток могут обладать дополнительным покрытием, например для маскировки вкуса и/или обеспечения конкретного режима выделения лекарственного препарата.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит диуретик, предпочтительно гидрохлортиазид.

Кроме того, настоящее изобретение относится к новому применению терапевтически эффективного количества селективного агониста имидазолинового рецептора I1 и терапевтически эффективного количества блокатора рецептора ангиотензина II для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество селективного агониста имидазолинового рецептора I1 и терапевтически эффективное количество блокатора рецептора ангиотензина II применяется для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии. Предпочтительно, если эпросартан вводится в суточной дозе, находящейся в диапазоне 100-1000 мг, предпочтительно 200-800 мг, наиболее предпочтительно 300-600 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество моксонидина и терапевтически эффективное количество блокатора рецептора ангиотензина II, предпочтительно эпросартана, применяют для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии. Предпочтительно, если моксонидин вводится в суточной дозе, находящейся в диапазоне 0,05-1 мг, предпочтительно 0,2-0,6 мг.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является применение эпросартана в суточной дозе, составляющей 400 мг, 600 мг или 800 мг, и моксонидина в суточной дозе, составляющей 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг или 0,6 мг, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии. Предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение эпросартана в суточной дозе, составляющей 600 мг, и моксонидина в суточной дозе, составляющей 0,2 или 0,4 мг, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению любой из указанных выше комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии, связанной с нарушением обмена. В частности, нарушение обмена характеризуется резистентностью к инсулину, гипергликемией, сахарным диабетом типа II и/или гиперлипидемией. Кроме того, субъект может страдать от гипертензии или быть предрасположенным к ней, предпочтительно систолической гипертензии, связанной с сахарным диабетом типа II. Кроме того, гипертензия может быть связана с поражением почек и/или сердечной недостаточностью.

Кроме того, настоящее изобретение относится к новому применению терапевтически эффективного количества селективного агониста имидазолинового рецептора I1, терапевтически эффективного количества блокатора рецептора ангиотензина II и дополнительно терапевтически эффективного количества диуретика, предпочтительно гидрохлортиазида, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии, и родственных заболеваний, указанных выше.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И НОМЕНКЛАТУРА

До подробного описания настоящего изобретения следует понять, что настоящее изобретение не ограничено конкретными дозировочными формами, носителями и т.п., поскольку они могут быть разными. Также следует понять, что терминология, применяющаяся в настоящем изобретении, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не является ограничивающей.

Следует отметить, что использование в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают указание на формы множественного числа, если из контекста не очевидно иное. Так, например, указание на "активный агент" или "фармакологически активный агент" включает один активный агент, а также два или большее количество активных агентов в комбинации, указание на "носитель" включает указание на смеси двух или большего количества носителей, а также на один носитель и т.п.

В описании настоящего изобретения и формуле изобретения указанная ниже терминология будет использоваться в соответствии с приведенными ниже определениями.

Термины "активный агент", "фармакологически активный агент" и "лекарственный препарат" используются в настоящем изобретении взаимозаменяемым образом для обозначения химического соединения, которое оказывает необходимое фармакологическое, физиологическое воздействие. В настоящем изобретении первичными активными агентами являются ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, предпочтительно антагонисты рецептора ангиотензина II, и селективные агонисты имидазолинового рецептора. Термины также включают фармацевтически приемлемые, фармакологически активные производные этих активных агентов, явно указанные в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, активные метаболиты, аналоги и т.п. Если используются термины "активный агент", "фармакологически активный агент" и "лекарственный препарат", тогда или если явно определяется активный агент, такой как антагонист рецептора ангиотензина II или селективный агонист имидазолинового рецептора, следует понимать, что заявители подразумевают, что включается сам по себе активный агент, а также фармацевтически приемлемые, фармакологически активные соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, метаболиты, аналоги и т.п.

Термин "селективный агонист имидазолинового рецептора" при использовании в настоящем изобретении означает, что фармакологически активный, фармацевтически приемлемый агент селективно связывается с подтипом I1 имидазолинового рецептора (I1R). Селективные агонисты имидазолинового рецептора представляют собой новый класс гипотензивных агентов центрального действия, которые разработаны для эффективного снижения артериального давления без побочных эффектов успокоения и психической депрессии, которые обычно проявляются при воздействии гипотензивных агентов центрального действия. Эти гипотензивные агенты центрального действия нового поколения селективны по отношению к имидазолиновому рецептору, но обладают низким сродством по отношению к альфа(2)-адренергическим рецепторам.

Термин "ингибитор системы ренин-ангиотензин" при использовании в настоящем изобретении означает фармакологически активный, фармацевтически приемлемый агент, который ингибирует, прямо или косвенно, побочные эффекты ангиотензина, в особенности ангиотензина II. Включаются, не ограничиваясь только ими, агенты, которые ингибируют синтез ангиотензина II; ингибируют связывание ангиотензина II с рецептором AT₁ или ингибируют активность ренина.

Термины "антагонист рецептора ангиотензина II" или "блокаторы рецептора ангиотензина II" при использовании в настоящем изобретении означают фармакологически активный, фармацевтически приемлемый агент, который блокирует рецептор типа 1 ангиотензина II (АТ(1)) путем ингибирования связывания ангиотензина II с рецептором AT₁ без воздействия на другие гормональные системы.

Термин "диуретик" при использовании в настоящем изобретении означает фармакологически активный, фармацевтически приемлемый агент, который можно использовать при лечении гипертензии и лечении отека, такого как при застойной сердечной недостаточности.

Под "фармацевтически приемлемым", таким как при указании "фармацевтически приемлемого носителя" или "фармацевтически приемлемой молекулярной соли с кислотой", в настоящем изобретении подразумевается вещество, которое не является биологически или в другом отношении нежелательным, т.е. вещество, которое может быть включено в фармацевтическую композицию, вводимую пациенту, без проявления каких-либо нежелательных биологических воздействий или вредного взаимодействия с любым из других компонентов композиции, в которой оно содержится. "Фармакологически активный" (или просто "активный"), как "фармакологически активное" производное или метаболит, означает производное или метаболит, обладающий таким же типом фармакологической активности, как исходное соединение, и примерно такой же степенью активности. Если термин "фармацевтически приемлемое" используется для указания производного (например, соли) активного агента, следует понимать, что соединение является и фармакологически активным, т.е. терапевтически эффективным для снижения повышенного артериального давления.

"Носители" или "разбавители" при использовании в настоящем изобретении означают обычные фармацевтически приемлемые инертные вещества, пригодные для введения лекарственного препарата, и включают любые такие вещества, для которых в данной области техники известно, что они нетоксичны и неблагоприятным образом не взаимодействуют с другими компонентами фармацевтической композиции или системы доставки лекарственного препарата.

"Эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" лекарственного препарата или фармакологически активного агента означает нетоксичное, но достаточное количество лекарственного препарата или агента, чтобы обеспечить необходимое воздействие. При комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, "эффективное количество" одного компонента комбинации означает количество этого соединения, которое эффективно для обеспечения необходимого воздействия при использовании в сочетании с другими компонентами комбинации. Количество, являющееся "эффективным", будет меняться при переходе от субъекта к субъекту в зависимости от возраста и общего состояния индивидуума, конкретного активного агента или агентов и т.п. Таким образом, не всегда можно указать точное "эффективное количество". Однако подходящее "эффективное количество" для каждого случая может быть определено специалистом с общей подготовкой в данной области техники с помощью стандартных экспериментов.

Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении означает уменьшение тяжести и/или частоты проявления симптомов, устранение симптомов и/или лежащей в основе причины и ослабление или устранение последствий поражения. Так, например, "лечение" пациента включает предупреждение конкретного нарушения или неблагоприятного физиологического проявления у восприимчивого индивидуума, а также клиническое лечение индивидуума, у которого проявляются симптомы.

II. АКТИВНЫЕ АГЕНТЫ

Селективные агонгисты имидазолинового рецептора I1

Подтип I1 имидазолиновых рецепторов (I1R) представляет собой белок клеточной мембраны, который участвует в различных физиологических функциях. Имидазолиновый рецептор I1 является новым рецептором нервного медиатора, обнаруживаемым в основном в стволе мозга, мозговом веществе надпочечников и почках. На клеточном уровне рецепторы действуют через арахидоновую кислоту и фосфолипидные сигнальные каскады нейронных клеток, что в результате приводит к ингибированию премоторных нейронов. Обнаружено, что имидазолиновые рецепторы участвуют в осуществляющемся центральной нервной системой регулировании симпатического оттока. Новый класс гипотензивных агентов центрального действия, агонистов имидазолинового рецептора, получен для эффективного снижения артериального давления без побочных эффектов успокоения и психической депрессии, которые обычно проявляются при воздействии гипотензивных агентов центрального действия. Эти гипотензивные агенты центрального действия нового поколения селективны по отношению к имидазолиновому рецептору, но обладают низким сродством по отношению к альфа(2)-адренергическим рецепторам.

В настоящем изобретении можно использовать любой активный при пероральном введении селективный агонист имидазолинового рецептора I1. Некоторые примеры селективных агонистов имидазолинового рецептора I1, пригодные для использования в настоящем изобретении, описаны в заявках на Европейские патенты ЕР 0710658 и ЕР 0846688, а также в заявках на Международные патенты WO 01/41764 и WO 00/02878, без ограничения группой селективных агонистов имидазолинового рецептора I1. Новые производные 5-(арилоксиметил)оксазолина, описанные в ЕР 0710658, характеризуются селективным сродством по отношению к имидазолиновому рецептору I1. В документе ЕР 0846688 описаны новые производные имидазолина, обладающие высоким сродством по отношению к имидазолиновому рецептору, но низким сродством по отношению к адренергическим рецепторам. В заявке РСТ WO 01/41764 описаны новые производные изохинолина и хинолина, обладающие селективным сродством по отношению к имидазолиновым рецепторам. Заявка РСТ WO 00/02878 относится к новым производным β-карболина как к возможным новым лигандам для имидазолиновых рецепторов. Указанные соединения можно получить по хорошо известным методикам, описанным в указанных выше заявках на патенты, или по сходным с ними методикам.

Предпочтительные селективные агонисты имидазолинового рецептора I1s включают моксонидин, рилменидин, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 и BU-98008, которые подробнее описаны ниже. Особенно предпочтительным является моксонидин.

Соединение 5-[(2-бромфенокси)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин (S-23515) формулы I

относится к производным 5-(арилоксиметил)оксазолина, раскрытым в ЕР 0710658.

Кроме того, соединение 1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)изохинолин (BU 98008) формулы II

представлено в качестве конкретного селективного агониста имидазолинового рецептора I1, который относится к классу соединений, описанных в указанной выше заявке на Международный патент WO 01/41764.

В частности, производные 5-[(2-имидазолин-2-ил)амино]пиримидина, описанные в заявке на патент Германии DE 2849537, которые обладают способностью снижать артериальное давление, относятся к группе селективных агонистов имидазолинового рецептора II. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения 4-хлор-5-[(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)амино]-6-метокси-2-метилпиримдина (моксонидин) формулы III

Фармацевтические композиции, включающие моксонидин, выпускаются, например, под торговыми названиями Physiotens®, Cynt®, Moxon и используются в качестве гипотензивных средств. В данной области техники хорошо известно, что моксонидин представляет собой селективный лиганд имидазолиновых рецепторов подтипа I1 (I1R) [Ernsberger (2000) J Cardiovasc Pharmacol. 35:S27-41]. Указанные соединения можно получить по хорошо известным методикам, описанным в указанных выше заявках на патенты, или по сходным с ними методикам. Гипогликемическая способность моксонидина хорошо известна [ЕР 0689837]. Кроме того, моксонидин способен снижать содержание инсулина в плазме у пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы, у которых содержание глюкозы в плазме натощак еще не изменилось.

Кроме того, циклопропиламиновые производные, раскрытые в заявке на патент Германии DE 2362754 и обладающие важной способностью снижать артериальное давление, относятся к группе селективных агонистов имидазолинового рецептора I1. В частности, настоящее изобретение относится к соединению N-(дициклопропилметил)-4,5-дигидро-2-оксазоламину (рилменидин) формулы IV

В данной области техники хорошо известно, что рилменидин является селективным лигандом имидазолиновых рецепторов подтипа I1 (I1R) [Bock et al. (1999) Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 359: 262-71]). Указанные соединения можно получить по хорошо известным методикам, описанным в указанных выше заявках на патенты, или по сходным с ними методикам.

Кроме того, новые производные аминопирролина, раскрытые в заявке на Европейский патент ЕР 1101756, которые применимы для лечения сердечно-сосудистых нарушений, таких как гипертензия, относятся к группе селективных агонистов имидазолинового рецептора I1. В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения цис-/транс-дициклопропилметил-(4,5-диметил-4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)амина (LNP-509) формулы V

Соединение LNP-509 является селективным лигандом для имидазолиновых рецепторов подтипа I1 и обнаруживает гипотензивную способность [Schann et al. (2001) J Med Chem. 44:1588-93]. Указанные соединения можно получить по хорошо известным методикам, описанным в указанных выше заявках на патенты, или по сходным с ними методикам.

Кроме того, новые замещенные производные пиперазина, раскрытые в заявке на Европейский патент ЕР 0638568, которые применимы для лечения инсулиннезависимого диабета, относятся к группе селективных агонистов имидазолинового рецептора I1. В частности, настоящее изобретение относится к соединению 1-(2,4-дихлорбензил)-2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпиперазину (PMS-812, также известному как S-21663) формулы VI

или к соединению 1-метил-4-(2,4-дихлорбензил)-2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)пиперазину, а также к соединению 1,2-диизопропил-2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)пиперазину (PMS-847, также известному как S-22068) формулы VII

PMS-812 (S-21663), а также PMS-847 (S-22068) являются производными имидазолина, которые селективно связываются с имидазолиновыми рецепторами [Rondu et al. (1997) J Med Chem. 40:3793-803; Le Bihan et al. (1999) J Med Chem. 42:1587-603]. Указанные соединения можно получить по хорошо известным методикам, описанным в указанных выше заявках на патенты, или по сходным с ними методикам.

Блокаторы ангиотензинового рецептора

Ангиотензин II (АII) является активным сосудосуживающим средством. Его образование в каскаде ренин-ангиотензин обусловлено ферментативным воздействием ренина на α2-глобулин плазмы крови, ангиотензиноген, с образованием ангиотензина I (AI). AI после этого при воздействии ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) превращается в октапептидный гормон АII. Ангиотензин II связывается с рецепторами ангиотензина подтипа I (AT₁) и подтипа 2 (АТ₂), а также с некоторыми другими рецепторами. Все известные физиологические воздействия ангиотензина II, видимо, обусловлены его связыванием с рецептором AT₁ и активацией этого рецептора, который обильно экспрессируется в тканях, на которые воздействует ангиотензин II. Ангиотензин II участвует в гипертензии в качестве этиологического фактора. Показано, что игнибирование системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) с помощью ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ), которые ингибируют выработку АII путем ингибирования ангиотензинконвертирующего фермента, весьма полезно при лечении гипертензии, застойной сердечной недостаточности (ЗСН) и прогрессирующей почечной недостаточности. Недавно разработаны агенты, которые непосредственно блокируют рецептор ангиотензина II типа 1 (АТ(1)) - так называемые ″антагонисты или блокаторы рецептора ангиотензина II″ (АIIРА или БРА). Большинство из этих непептидных антагонистов рецептора ангиотензина II действуют на рецептор AT₁. Антагонисты рецептора ангиотензина II обычно являются высокоспецифичными, оказывают очень небольшое воздействие на рецепторы других гормонов, что отличает их от ингибиторов АКФ и ионных каналов. В настоящее время выясняют, обусловлены ли эти результаты другим профилем эффективности. Однако эти лекарственные препараты очень хорошо переносятся и являются совершенно безопасными. БРА являются эффективными для снижения и систолического, и диастолического артериального давления и хорошо сравнимы с другими классами агентов. БРА являются эффективными для замедления прогрессирования почечной недостаточности у пациентов, страдающих диабетом типа II, и могут быть эффективными при других протеинуретических патологических состояниях. В целом БРА являются важным дополнением к средствам сердечно-сосудистой терапии и являются безопасными и применимыми при различных сердечно-сосудистых патологических состояниях [Shusterman N. (2002) Expert Opin Drug Saf. 1(2):137-52].

В настоящем изобретении можно использовать любые активные при пероральном введении антагонисты AT₁ рецептора ангиотензина II. Некоторыми примерами антагонистов рецептора ангиотензина II, пригодных для использования в настоящем изобретении, являются саралазин (включая саралазинацетат), кандесартан (включая кандесартанцилексетил), CGP-63170, EMD-66397, КТ3-671, LRB/081, валсартан, А-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, CV11194, ЕХР-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, лосартан (включая калиевую соль лосартана), Е-4177, EMD-73495, эпросартан, HN-65021, ирбесартан, L-159282, МЕ-3221, пратосартан, SL-91.0102, тасосартан, телмисартан, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, изотеолин, KRI-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LR-B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, саприсартан, сармезин, WK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L163017, LY-301875, XH-148, XR-510, золасартан и PD-123319.

Предпочтительные антагонисты рецептора ангиотензина II включают лосартан (который является прототипом и самым известным антагонистом рецептора ангиотензина II), ирбесартан, эпросартан, кандесартан, олмесартан, пратосартан, валсартан, телмисартан, которые подробнее описаны ниже. Особенно предпочтительным является эпросартан.

Калиевая соль лосартана (лосартан) является первым гипотензивным средством класса антагонистов рецептора АII, который раскрыт в патенте U.S. №5138069 и ЕР 0253310 А1, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Показано, что лосартан, соединение формулы VIII

является активным при пероральном введении антагонистом АII и селективно связывается с рецептором подтипа AT1. Лосартан применим для лечения гипертензии.

Кандесартанцилексетил (кандесартан, TCV-116) раскрыт в патенте US №5196444 и Европейском патенте ЕР 0459136 В1, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, в качестве активного антагониста рецептора ангиотензина II, обладающего длительным действием. Кандесартан является соединением формулы IX

и применим для лечения гипертензии.

Эпросартанмезилат (эпросартан), являющийся новой имидазолилалкеновой кислотой, раскрыт в Европейском патенте ЕР 0403159 В1 и в патенте US №5185351, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Эпросартан, соединение формулы Х

является хорошо известным антагонистом рецептора ангиотензина II и применим для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

Ирбесартан (2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он) относится к новому классу соединений на основе имидазолина, связанных с бифенильным фрагментом, который обладает активностью как антагонист ангиотензина II (AT-II), раскрыт в патенте US №5270317 и Европейском патенте ЕР 0454511 В1, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Ирбесартан является активным, обладающим длительным действием антагонистом рецептора ангиотензина II, который является особенно подходящим для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия и сердечная недостаточность, и обладает следующей формулой XI

Олмесартан (CS-866) относится к группе новых 1-(бифенилметил)имидазольных соединений, которые являются антагонистами рецептора ангиотензина II. Эти соединения обладают полезной гипотензивной активностью и поэтому их можно применять для лечения и профилактики гипертензии, включая заболевания сердца и кровеносной системы. Олмесартан является соединением следующей формулы XII

и раскрыт в Европейском патенте №0503785 В1 и в патенте US №5616599, объекты которых включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Пратосартан относится к новому классу производных циклогептаимидазола, которые раскрыты в патенте US №5409947, объект которого включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. Пратосартан, который обладает следующей формулой XIII

является известным антагонистом рецептора ангиотензина II и применим для лечения гипертензии и застойной сердечной недостаточности.

Телмисартан (4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-ил]метил]бифенил-2-карбоновая кислота) является антагонистом ангиотензина II, который применим для лечения гипертензии и сердечной недостаточности и для лечения других сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемические нарушения периферического кровооб