Новое производное пиридина и производное пиримидина (3)

Новое производное пиридина и производное пиримидина (3)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому производному пиридина и производному пиримидина, их соли или гидрата, обладающему ингибиторной активностью в отношении рецептора фактора роста гепатоцитов, противоопухолевой активностью, ингибиторной активностью в отношении ангиогенеза, ингибиторной активностью в отношении метастазирования рака или тому подобного.

Уровень техники

Повышенная экспрессия рецептора фактора роста гепатоцитов (далее обозначаемого как «HGFR») отмечалась в различных типах опухолей, таких как рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почки, опухоль головного мозга или рак яичника (непатентный документ 1). HGFR, экспрессируемый в данных раковых клетках, как полагают, вовлечен в злокачественное развитие рака (ненормальный рост, прорастание или усиленное метастазирование), поскольку HGFR вызывает аутофосфорилирование внутриклеточной тирозинкиназы конститутивно или под воздействием факторов роста гепатоцитов (далее обозначаемого как HGF).

Также сообщали, что HGFR экспрессируется в эндотелиальных клетках сосудов и вовлечен в опухолевый ангиогенез, поскольку HGF стимулирует HGFR для обеспечения пролиферации и миграции эндотелиальных клеток сосудов (непатентный документ 2).

Кроме того, NK4, антагонистический пептид для HGF, как сообщают, блокирует сигнал HGF-HGFR для ингибирования прорастания раковых клеток и опухолевого ангиогенеза (непатентные документы 3 и 4).

Следовательно, соединение, обладающее ингибиторной активностью в отношении HGFR, как ожидают, применимо в качестве противоопухолевого средства, ингибитора ангиогенеза или ингибитора ракового метастазирования.

Что касается документов, описывающих низкомолекулярные соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении HGFR, перечислены патентные документы с 1 по 11. Тем не менее, в патентных документах 1 и 2 описаны производные индолинона; в патентных документах 3 и 4 описаны производные хинолина и производные хиназолина; в патентных документах 5 и 6 описаны производные имидазола; в патентном документе 7 описаны производные аминопиридина и производные аминопиразина; в патентном документе 8 описаны производные триазолопиразина; в патентном документе 9 описаны тетрациклические производные; в патентном документе 10 описаны производные триазолотриазина; в патентном документе 11 описаны производные пиррола; следовательно, соединения, описанные в данных документах, очевидным образом отличаются по структуре от производных пиридина и производных пиримидина по настоящему соединению.

В патентных документах 12 и 13 описаны производные пиридина и производные пиримидина, схожие по структуре с соединениями по настоящему изобретению. Тем не менее, в патентных документах 12 и 13 не описана ингибиторная активность в отношении HGFR соединений, описанных в патентных документах 12 и 13, так же как и соединения по настоящему изобретению.

[Патентный документ 1] WO 02/096361

[Патентный документ 2] WO 2005/005378

[Патентный документ 3] WO 03/000660

[Патентный документ 4] WO 2005/030140

[Патентный документ 5] WO 03/087026

[Патентный документ 6] WO 2005/040154

[Патентный документ 7] WO 2004/076412

[Патентный документ 8] WO 2005/004607

[Патентный документ 9] WO 2005/004808

[Патентный документ 10] WO 2005/010005

[Патентный документ 11] WO 2005/016920

[Патентный документ 12] WO 02/032872

[Патентный документ 13] WO 2005/005389

[Непатентный документ 1] Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998)

[Непатентный документ 2] Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)

[Непатентный документ 3] British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001)

[Непатентный документ 4] Cancer Sci., 94, 321-327 (2003)

Описание изобретения

Проблемы, которые решаются данным изобретением

Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить соединение, проявляющее противоопухолевую активность, ингибиторную активность в отношении ангиогенеза или ингибиторную активность в отношении ракового метастазирования, ингибируя ненормальный клеточный рост, морфологические изменения и повышенную подвижность посредством HGFR in vivo.

Способы решения проблем

В результате усердных исследований ввиду изложенной выше ситуации авторы настоящего изобретения преуспели в синтезе новых производных пиридина и производных пиримидина, представленных формулой (I), его солей или гидратов, обнаружили, что соединения, их соли или гидраты обладают высокой ингибиторной активностью в отношении HGFR и также проявляют противоопухолевую активность, ингибиторную активность в отношении ангиогенеза или ингибиторную активность в отношении ракового метастазирования, и подготовили настоящее изобретение.

А именно в настоящем изобретении предлагаются следующие ниже пункты с [1] по [35]:

[1] Соединение, представленное следующей ниже формулой, его соль или гидрат:

где R¹ представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-6 алкенил, C_3-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, и R^11a и R^11b могут быть замещены заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, и R¹ может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В;

R² и R³ представляют собой водород;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой водород, галоген, гидроксил, цианогруппу, трифторметил, C_2-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, амино, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламиногруппу или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² представляет собой водород, гидроксил, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, амино, моно-C_1-6 алкиламино или ди-C_1-6 алкиламиногруппу;

R⁸ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

R⁹ представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют же значения, как указано выше, и R⁹ может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В;

n представляет собой целое число 1 или 2; и

X представляет собой группу, представленную формулой -C(R¹⁰)=, или азот, где R¹⁰ представляет собой водород, галоген, цианогруппу, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил или группу, представленную формулой -CO-R¹², где R¹² имеет то же значение, как указано выше;

где группа заместителей A состоит из галогена, гидроксила, меркапто, нитро, циано и оксогруппы;

где группа заместителей В состоит из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила,

C_3-10 циклоалкила, C_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы, C_1-6 алкокси, C_3-6 алкенилокси, C_3-6 алкинилокси, C_3-10 циклоалкилокси, C_6-10 арилокси, 5-10-членной гетероарилокси, 4-10-членной неароматической гетероциклической оксигруппы, C_1-6 алкилтио, C_3-6 алкенилтио, C_3-6 алкинилтио, C_3-10 циклоалкилтио, C_6-10 арилтио, 5-10-членной гетероарилтио, 4-10-членной неароматической гетероциклической тиогруппы и группы, представленной формулой -T¹-T²-T³, и каждая группа в группе заместителей В может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей C, где T¹ представляет собой непосредственную связь или C_1-6 алкилен, T² представляет собой карбонил, сульфинил, сульфонил, группу, представленную формулой -C(=O)-O-, группу, представленную формулой -O-C(=O)-, группу, представленную формулой -SO₂-O-, группу, представленную формулой -O-SO₂-, группу, представленную формулой -NR^T1-, группу, представленную формулой -C(=O)-NR^T1-, группу, представленную формулой -NR^T1-C(=O)-, группу, представленную формулой -SO₂-NR^T1-, или группу, представленную формулой -NR^T1-SO₂-, T³ представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-6 алкенил, C_3-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу и R^T1 представляет собой водород или C_1-6 алкил; и

где группа заместителей C состоит из галогена, гидроксила, меркапто, нитро, циано, оксогруппы, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилтио, моно-C_1-6 алкиламино и ди-C_1-6 алкиламиногруппы.

[2] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1], где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь.

[3] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой (II):

где а представляет собой целое число от 1 до 4;

или группу, представленную формулой (III):

где b представляет собой целое число от 1 до 3 и Z представляет собой кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z-, где R^Z представляет собой водород или C_1-6 алкил, и группы, представленные формулами (II) и (III), могут быть замещены заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1].

[4] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, азепан-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, пиперазин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, диазепан-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, морфолин-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, тиоморфолин-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей D,

где группа заместителей D состоит из галогена, гидроксила, меркапто, цианогруппы, формила, оксогруппы, C_1-6 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_1-6 алкокси, амино, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, диазепанила и группы, представленной -T⁴-T⁵, где T⁴ представляет собой карбонил или сульфонил и T⁵ представляет собой C_1-6 алкил, C_3-10 циклоалкил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гидроксил, C_1-6 алкокси, амино, моно-C_1-6 алкиламино или ди-C_1-6 алкиламиногруппу,

где каждая группа, включенная в состав группы заместителей D, может быть замещена гидроксилом, C_1-6 алкилом, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, азетидинилом или пирролидинилом.

[5] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, пиперазин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, диазепан-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е, или морфолин-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей Е,

где группа заместителей Е состоит из метила, этила, диметиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и пиперазинила,

где каждая группа, включенная в состав группы заместителей Е, может быть замещена гидроксилом, метилом, диметиламиногруппой, азетидинилом, пирролидинилом или пиперидинилом.

[6] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G, или пиперазин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G,

где группа заместителей G состоит из диметиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, диметиламинометила, диметиламиноэтила, азетидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила и пиперидин-1-илметила,

где каждая группа, включенная в состав группы заместителей G, может быть замещена метилом или диметиламиногруппой.

[6-1] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-1, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-1, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-1, или пиперазин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-1,

где группа заместителей G-1 состоит из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, диметиламинометила, диметиламиноэтила, азетидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила и пиперидин-1-илметила,

где каждая группа, включенная в состав группы заместителей G-1, может быть замещена метилом или диметиламиногруппой.

[6-2] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, содержащий диметиламиногруппу, пирролидин-1-ил, содержащий диметиламиногруппу, или пиперидин-1-ил, содержащий диметиламиногруппу.

[6-3] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой азетидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-2, пирролидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-2, или пиперидин-1-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы заместителей G-2,

где группа G-2 для заместителей состоит из гидроксила, метокси, гидроксиметила и диметиламиноацетоксигруппы.

[6-4] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой [2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил, 4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил, 4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил, 4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил, 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил, 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил, 4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил, 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил, 4-(азетидин-1-илметил)пиперидин-1-ил, 4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил, (3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил, (3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 1,3'-биазетидин-1'-ил, 3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил, 3-(диметиламино)азетидин-1-ил, 3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил, (3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил, (3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил, 3-(азетидин-1-илметил)азетидин-1-ил или 3-(2-диметиламиноацетокси)азетидин-1-ил.

[7] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR^11aR^11b, где R^11a и R^11b имеют те же значения, как указано в пункте [1].

[8] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR^11сR^11d, где R^11c представляет собой водород или C_1-6 алкил и R^11d представляет собой C_1-6 алкил или группу, представленную формулой (IV):

где с представляет собой целое число от 1 до 3 и Z¹ представляет собой кислород, серу, карбонил, сульфонил или группу, представленную формулой -NR^Z1-, где R^Z1 представляет собой водород или C_1-6 алкил и R^11d может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1].

[9] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR^11еR^11f, где R^11e представляет собой водород или C_1-6 алкил, и R^11f представляет собой C_1-6 алкил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил и R^11f может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей D, описанной в пункте [6].

[10] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -NR^11gR^11h, где R^11g представляет собой водород или метил и R^11h представляет собой н-пропил, н-бутил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тетрагидропиран-4-ил и R^11h может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей F,

где группа заместителей F состоит из метила, этила, н-пропила, ацетила, диметиламино, диэтиламиногруппы, азетидинила, пирролидинила и пиперазинила,

где каждая группа, включенная в состав группы заместителей F, может быть замещена метилом или диметиламиногруппой.

[11] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -N(CH₃)R¹¹ⁱ, где R¹¹ⁱ представляет собой н-пропил, н-бутил, пирролидин-3-ил или пиперидин-4-ил и R¹¹ⁱ может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей H,

где группа заместителей Н состоит из диметиламино, диэтиламиногруппы, диметиламиноэтила, диметиламинопропила и 1-метилазетидин-3-ила.

[12] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -N(CH₃)R^11j, где R^11j представляет собой 1-метилпиперидин-4-ил или 1-этилпиперидин-4-ил.

[12-1] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой -N(CH₃)R^11k, где R^11k представляет собой 3-(диметиламино)пропил или 1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ил.

[12-2] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где R¹ представляет собой метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино, (1-этилпиперидин-4-ил)(метил)амино, [3-(диметиламино)пропил](метил)амино или {1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ил}(метил)аминогруппу.

[13] Соединение по любому из пунктов с [1] по [12-2], его соль или гидрат, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, галоген или C_1-6 алкил.

[14] Соединение по любому из пунктов с [1] по [13], его соль или гидрат, где R⁸ представляет собой водород.

[15] Соединение по любому из пунктов с [1] по [14], его соль или гидрат, где X представляет собой группу, представленную формулой -C(R^10a)=, где R^10a представляет собой водород, галоген или цианогруппу.

[16] Соединение по любому из пунктов с [1] по [14], его соль или гидрат, где X представляет собой азот.

[17] Соединение по любому из пунктов с [1] по [16], его соль или гидрат, где n представляет собой 1.

[18] Соединение по любому из пунктов с [1] по [17], его соль или гидрат, где R⁹ представляет собой моно-C_1-6 алкиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1], моно-C_3-10 циклоалкиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1], моно-C_6-10 ариламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1], моно-5-10-членную гетероариламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1], или моно-4-10-членную неароматическую гетероциклическую аминогруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1].

[19] Соединение по любому из пунктов с [1] по [17], его соль или гидрат, где R⁹ представляет собой моно-C_3-10 циклоалкиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1], или моно-C_6-10 ариламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, описанных в пункте [1].

[19-1] Соединение по любому из пунктов с [1] по [17], его соль или гидрат, где R⁹ представляет собой моно-C_3-10 циклоалкиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей, или моно-C_6-10 ариламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей,

где группа I заместителей состоит из галогена, трифторметила, цианогруппы, C_1-6 алкила и C_1-6 алкоксигруппы.

[19-2] Соединение по любому из пунктов с [1] по [17], его соль или гидрат, где R⁹ представляет собой циклопентиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей, описанной в пункте [19-1], циклогексиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей, описанной в пункте [19-1], циклогептиламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей, описанной в пункте [19-1], или фениламиногруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы I заместителей, описанной в пункте [19-1].

[19-3] Соединение по пункту [1], его соль или гидрат, где соединение представленное формулой (I), представляет собой

(1) N-[4-({2-[({4-[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(2) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(3) N-(4-фторфенил)-N'-{2-фтор-4-[(2-{[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(4) N-[4-({2-[({4-[(диметиламино)метил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(5) N-{4-[(2-{[(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]-2-фторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(6) N-[4-({2-[({4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(7) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(8) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(9) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(1-метилазетидин-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(10) N-(4-{[2-({[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(11) N-(4-{[2-({[4-(азетидин-1-илметил)

пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(12) N-(4-фторфенил)-N'-(2-фтор-4-{[2-

({[4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(13) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(14) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(15) N-(2-фтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(16) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(17) N-[4-({2-[({4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(18) N-(4-{[2-({[(1-этилпиперидин-4-ил)(метил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(19) N-[4-({2-[(азетидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(20) N-(4-фторфенил)-N'-[2-фтор-4-({2-[(пирролидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]

циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(21) N-{2-фтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(22) N-[4-({2-[(1,3'-биазетидин-1'-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(23) N-(2-фтор-4-{[2-({[3-(гидроксиметил)

азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(24) N-(4-{[2-({[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2-фторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(25) N-[4-({2-[({3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2-фторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(26) N-{2-фтор-4-[(2-{[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(27) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(гидроксиметил)

пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(28) N-(2-фтор-4-{[2-({[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(29) N-(2-фтор-4-{[2-({[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(30) N-[4-({2-[(азетидин-1-илкарбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-2,5-дифторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(31) N-{2,5-дифтор-4-[(2-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(32) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(33) N-[2,5-дифтор-4-({2-[({3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)фенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(34) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(35) N-{4-[(2-{[3-(азетидин-1-илметил)азетидин-1-илкарбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(36) N-(2,5-дифтор-4-

{[2-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(37) N-{2,5-дифтор-4-[(4-{[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]амино}пиримидин-6-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(38) N-[4-({4-[({3-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)амино]пиримидин-6-ил}окси)-2,5-дифторфенил]-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(39) N-(2,5-дифтор-4-{[4-({[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(40) N-(2,5-дифтор-4-{[4-({[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(41) N-(2,5-дифтор-4-{[4-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиримидин-6-ил]

окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(42) N-(4-{[2-({[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}-2,5-дифторфенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(43) N-{2,5-дифтор-4-[(2-{[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(44) N-{2,5-дифтор-4-[(2-{[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(45) N-{4-[(2-{[(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]амино}пиридин-4-ил)окси]окси}-2,5-дифторфенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(46) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[3-(2-диметиламиноацетокси)азетидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид,

(47) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид или

(48) N-(2,5-дифтор-4-{[2-({[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид.

[20] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[21] Ингибитор рецептора фактора роста гепатоцитов, содержащий соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[22] Ингибитор ангиогенеза, содержащий соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[23] Противоопухолевое средство, содержащее соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[24] Противоопухолевое средство по пункту [23], в котором опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почки, опухоль головного мозга или рак яичника.

[25] Ингибитор ракового метастазирования, содержащий соединение по пункту [1], его соль или гидрат.

[26] Профилактический или терапевтический способ для заболевания, для которого ингибирование рецептора фактора роста гепатоцитов оказывает положительное действие, охватывающий введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[27] Профилактический или терапевтический способ для заболевания, для которого ингибирование ангиогенеза оказывает положительное действие, охватывающий введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[28] Профилактический или терапевтический способ для опухоли, охватывающий введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[29] Профилактический или терапевтический способ для опухоли по пункту [28], в котором опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почки, опухоль головного мозга или рак яичника.

[30] Профилактический или терапевтический способ для ракового метастазирования, охватывающий введение пациенту фармакологически эффективной дозы соединения по пункту [1], его соли или гидрата.

[31] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата для промышленного производства ингибитора рецептора фактора роста гепатоцитов.

[32] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата для промышленного производства ингибитора ангиогенеза.

[33] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата для промышленного производства противоопухолевого средства.

[34] Применение по пункту [33], в котором опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почки, рак головного мозга или рак яичника.

[35] Применение соединения по пункту [1], его соли или гидрата для промышленного производства ингибитора ракового метастазирования.

Сущность изобретения

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибиторной активностью в отношении тирозинкиназы HGFR (примеры 1 и 3 фармакологических тестов) и, таким образом, ингибирует пролиферацию раковых клеток, вызванную активацией HGFR (пример 2 фармакологического теста). Соединение по настоящему изобретению также ингибирует миграцию раковых клеток (пример 4 фармакологического теста). Более того, соединение по настоящему изобретению ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов посредством сигнала HGF-HGFR (пример 7 фармакологического теста).

Повышенная экспрессия HGFR, как сообщают, влечет за собой злокачественное развитие рака (повышенный рост, прорастание или усиленное метастазирование) при раке поджелудочной железы, раке желудка, колоректальном раке, раке молочной железы, раке простаты, раке легкого, раке почки, опухоли головного мозга, раке яичника или раке крови (Cancer Research, 54, 5775-5778 (1994); Biochemical and Biophysical Research Communication, 189, 227-232 (1992); Oncogene, 7, 181-185 (1992); Cancer, 82, 1513-1520 (1998); J. Urology, 154, 293-298 (1995); Oncology, 53, 392-397 (1996); Oncogene, 14, 2343-2350 (1999); Cancer Research, 57, 5391-5398 (1997); Pathology Oncology Research, 5, 187-191 (1999); Clinical Cancer Research, 9, 181-187 (2003)).

Дополнительно, активация HGFR в эндотелиальных клетках сосудов, как сообщают, способствует опухолевому ангиогенезу (Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)).

Следовательно, соединение по настоящему изобретению, которое обладает высокой ингибиторной активностью в отношении HGFR, применимо в качестве противоопухолевого средства, ингибитора ангиогенеза или ингибитора ракового метастазирования различного типа раковых заболеваний, таких как рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак легкого, рак почки, опухоль головного мозга и рак яичника.

Наилучший способ осуществления изобретения

Используемые здесь обозначения и термины будут определены и настоящее изобретение будет подробно описано ниже.

Несколько структурных формул для соединений по всему настоящему описанию представляют собой для удобства только одну изомерную форму, но изобретение охватывает любые и все геометрические изомеры, так же как и оптические изомеры на основе асимметричных атомов углерода, стереоизомеры и таутомеры, и смеси данных изомеров, которые подразумеваются под структурами соединений без ограничения какими-либо формулами, показанными для удобства. Соединения по изобретению, следовательно, включают в себя все соединения, содержащие в себе асимметричные атомы углерода и находящиеся в оптически активной или рацемической форме без определенных ограничений на изобретение. Не существует также никаких ограничений, когда существуют их полиморфные кристаллические формы, и соединения могут находиться в одной кристаллической форме или в смеси различных кристаллических форм, в то время как ангидриты и гидраты соединений по изобретению также сюда включены.

Так называемый метаболит, соединение, для получения которого соединение по настоящему изобретению метаболизируется в живом организме посредством окисления, восстановления, гидролиза, конъюгации и другими способами, и так называемое пролекарство, соединение, которое метаболизируется в живом организме посредством окисления, восстановления, гидролиза, конъюгации и другими способами, чтобы получить соединение по настоящему изобретению, также находятся в пределах заявленного объема настоящего изобретения.

«Соль» включает в себя соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль неорганического основания, соль органического основания и соль кислой или основной аминокислоты, среди них фармакологически приемлемая соль является предпочтительной.

Предпочтительная соль неорганической кислоты включает в себя, например, соль соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и фосфорной кислоты. Предпочтительная соль органической кислоты включает в себя, например, соль уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.

Предпочтительная соль неорганического основания включает в себя, например, соль щелочных металлов, такую как натриевая соль или калиевая соль, соль щелочноземельных металлов, такая как кальциевая соль и магниевая соль, алюминиевая соль и аммониевая соль. Предпочтительная соль органического основания включает в себя, например