Производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450

Производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение имеет отношение к новым гетероарил-нафталенил-алкиламинам, их солям, способам их получения и композициям, содержащим их. Новые соединения используют для ингибирования фермента цитохрома P450RAI (Cyp26) у животных, включая человека, для лечения и/или предупреждения различных заболеваний и состояний, которые поддаются лечению ретиноидами и природной ретиноевой кислотой.

В данной области известно, что ретиноевая кислота, ретиноид-подобные соединения и фармацевтические композиции, содержащие ретиноевую кислоту или ретиноид-подобные соединения в качестве активного ингредиента, играют значительную роль в регуляции и дифференцировке эпителиальных клеток. Такие регуляторные и дифференцирующие эффекты, которые включают в себя способность стимулировать клеточную дифференцировку, апоптоз и ингибирование клеточной пролиферации, делают ретиноевую кислоту и ретиноидные соединения полезными средствами в терапии опухолей и при лечении таких состояний, как кожные заболевания. Ретиноиды и ретиноидные соединения известны как средства для лечения кожных заболеваний, таких как старческий кератоз, мышьяковый кератоз, воспалительные и невоспалительные угри, псориаз, ихтиоз, ороговение и гиперпролиферативные заболевания кожи, экзема, атопический дерматит, болезнь Дарье, красный плоский лишай; для предупреждения, лечения и изменения течения глюкокортикоидного, возрастного повреждения кожи и фотопоражения кожи. Ретиноиды и ретиноидные соединения также известны как местные противомикробные и кожные антипигментационные средства. Ретиноиды благодаря их действию как дифференцирующих средств способствуют восстановлению нормального фенотипа клеток и поэтому могут изменять или подавлять развитие злокачественных изменений или вообще предупреждать раковую инвазию. Поэтому ретиноидные соединения используют для предупреждения и лечения раковых и предраковых состояний, включая, например, предраковые и раковые гиперпролиферативные заболевания, такие как рак молочной железы, кожи, предстательной железы, прямой кишки, мочевого пузыря, шейки матки, матки, желудка, легкого, пищевода, кровеносной и лимфатической системы, гортани, полости рта, метаплазия, дисплазия, неоплазия, лейкоплакия и папиллома слизистых оболочек и при лечении саркомы Капоши. Кроме того, ретиноидные соединения можно использовать как средства для лечения заболеваний глаз, включающих в себя, например, пролиферативную витреоретинопатию, отслойку сетчатки, корнеопатии, такие как сухой глаз, а также для лечения и предупреждения различных сердечно-сосудистых заболеваний, включающих в себя заболевания, ассоциированные с метаболизмом липидов, такие как дислипидемия, не ограничиваясь упомянутым, предупреждения рестеноза после ангиопластики, и как средства, повышающего уровень тканевого активатора плазминогена в циркуляции. Другие применения ретиноидных соединений включают в себя предупреждение и лечение состояний и заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (HPV), включая бородавки, различных воспалительных заболеваний, таких как фиброз легких, илеит, колит и болезнь Крона, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и «удар», нарушенной функции гипофиза, включая недостаточное продуцирование гормона роста, модулирование апоптоза, включая индукцию апоптоза, восстановление роста волос, включая комбинированные терапии данными соединениями и другими средствами, такими как миноксидил®, заболеваний связанных с иммунной системой, включая применение данных соединений как иммуносупрессоров и иммуностимуляторов, модулирования отторжения трансплантата органа и стимуляции заживления ран, включая модулирование цейлоза. Также установлено, что ретиноидные соединения следует использовать при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета II типа (NIDDM).

Некоторые соединения, характеризующиеся ретиноид-подобной активностью, после соответствующего надлежащего утверждения в Соединенных штатах Америки и в других странах продаются в виде лекарственных средств для лечения ряда заболеваний, поддающихся лечению ретиноидами. Сама ретиноевая кислота (RA) является природным ретиноидом, биологически наиболее активным метаболитом витамина А, биосинтезируется и присутствует в большом количестве в тканях человека и млекопитающих и, как известно, играет существенную роль в регуляции генной экспрессии, клеточной дифференцировке, пролиферации эпителиальных клеток и в других важных биологических процессах у млекопитающих, включая человека.

Ретиноиды вызывают реверсию злокачественного роста in vivo и in vitro и действуют как химиопрофилактические средства. Ретиноиды можно успешно использовать для лечения лейкоплакии ротовой полости, потенциально предракового повреждения слизистой, и они могут ингибировать или замедлять появление первичной множественности опухолей вслед за плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC). Упомянутая первичная множественность опухолей, которая встречается с частотой случаев 2-3% в год, является основной причиной смерти после хирургической резекции раковой опухоли головы и шеи на начальной стадии. Ретиноидную терапию также применяют при лечении опухолей глиомы, первичных и метастатических клеток меланомы, и ретиноиды проявляют антиметастатическую активность в инвазивных клетках аденокарциномы простаты крысы. Ретиноидная терапия лейкоза оказывает действие через терминальную дифференцировку и возможную апоптотическую гибель лейкозных клеток и, как было показано, приводит к полной ремиссии у вплоть до 90% пациентов с острым пролиферативным лейкозом (APL).

Хотя лечение ретиноидами эффективно вызывает полную ремиссию при APL, когда используют только ретиноиды, у большинства пациентов имеет место рецидив в течение нескольких месяцев. Клиническому применению ретиноевой кислоты для лечения рака в значительной степени препятствует быстрое возникновение резистентности, которая, как полагают, обусловлена повышенным метаболизмом ретиноевой кислоты. Ретиноевая кислота метаболизируется Cyp26A1 (Cyp26), индуцируемым ферментом, цитохромом Р450, который инактивирует RA, окисляя RA до 4-HO-atRA, 8-HO-atRA и 4-оксо-atRA. Жестко контролируемый негативный механизм обратной связи ограничивает доступность RA и, таким образом, ограничивает ее биологическую активность. Идентифицированы соединения, которые ингибируют Cyp26 и, следовательно, метаболизм RA и, как показано, повышают антипролиферативное действие RA и вызывают увеличение эндогенных уровней RA в плазме и в тканях.

Ингибиторы Cyp26, также известные как средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBAs), описаны и включают в себя, например, лиарозол (лиазал^ТМ) и R116010. Такие ингибиторы Cyp26 демонстрируют терапевтическую эффективность при дерматологических и раковых заболеваниях in vitro, in vivo и при клинических применениях. На некоторых предклинических опухолевых моделях лиарозол проявляет противоопухолевые свойства, которые коррелируют со сниженным метаболизмом эндогенной ретиноевой кислоты и, следовательно, с увеличением аккумуляции RA в опухолевых клетках. Показано, что у раковых больных лиарозол увеличивает период полураспада перорально введенной RA и 13-цис-RA. К сожалению, одним из ограничений применения лиарозола и многих ингибиторов Cyp26, описанных в литературе, является недостаток специфичности. Лиарозол, а также другие ингибиторы Cyp26 ингибируют другие опосредованные цитохромом Р450 реакции, и ограничение их применения обусловлено недостатком специфичности в отношении других цитохром Р450-ферментов. Упомянутым недостатком специфичности можно объяснить ограниченную частоту благоприятного соотношения (FDA считает неудовлетворительным соотношение активность/токсичность), наблюдаемого у больных раком простаты в фазе III клинических испытаний лиарозола. Поэтому существует четкая потребность в ингибиторах Cyp26 в пределах ретиноидной терапии, которые были бы высокоэффективными и избирательными и которые проявляли бы более высокую избирательность в отношении других цитохром-Р450-ферментов, меньше побочных эффектов и обладали бы благоприятными лекарство-подобными свойствами, включая достаточную растворимость в воде, биодоступность, удовлетворительные фармакокинетические свойства, коэффициенты экстракции и ограниченную токсичность, чтобы сбалансировать соотношение активность/токсичность и для применения при лечении различных дерматологических и раковых заболеваний.

В данном изобретении представляют высокоэффективные и избирательные новые гетероарил-нафталенил-алкиламины, ингибиторы Cyp26, которые обеспечивают терапевтическую эффективность при лечении или предупреждении заболеваний и состояний, которые поддаются лечению ретиноидами или регулируются природной ретиноевой кислотой. Установленный способ действия упомянутых соединений заключается в том, что в результате ингибирования фермента Cyp26 (CP450RAI [цитохром Р450-индуцируемая ретиноевая кислота]), который, как показано в данной области, катаболизирует природную ретиноевую кислоту, повышая эндогенные уровни ретиноевой кислоты до уровня, при котором достигается требуемая терапевтическая эффективность. Эндогенные уровни всех природных и синтетических ретиноидов, которые метаболизируются Cyp26, как предполагали, увеличиваются в результате ингибирования Cyp26 новыми гетероарил-нафталенил-алкиламинами, ингибиторами Cyp26, рассматриваемыми в данном изобретении. Одновременное введение композиции природных или синтетических ретиноидов с соединениями или их фармацевтически подходящими солями, описываемыми в данном изобретении, может увеличить уровень ретиноидов. Одновременное введение природных и синтетических ретиноидов, которые катаболизируются Cyp26, по крайней мере, с одним соединением, рассматриваемым в данном изобретении, представляет собой способ лечения кожных или раковых заболеваний, который обеспечивает более высокие эндогенные уровни ретиноидов. Соединения данного изобретения активны при наномолярных концентрациях и избирательно и эффективно ингибируют ферменты, вовлеченные в катаболизм ретиноевой кислоты, и поэтому приводят к эффективному изменению желаемых уровней atRA.

В следующих публикациях описывают или устанавливают роль ингибиторов Cyp26 и их способность замедлять катаболизм ретиноевой кислоты, таким образом, повышать эндогенные уровни ретиноевой кислоты и их потенциал для лечения дерматологических и раковых заболеваний:

Altucci, L. et.al. “Retinoic Acid-induced Apoptosis in Leukemia Cells is Mediated by Paracrine Action of Tumor-Selective Death Ligand Trail”, Nature Med. 2001, 7, 680-686;

Altucci, L.; Gronemeyer, H. “The Promise of Retinoids to Fight Against Cancer”, Nature Reviews (Cancer), 2001, 1, 181-193;

Winum, J. Y.; et. al. “Synthesis of New Targretin^® Analogues that Induce Apoptosis in Leukemia HL-60 Cells”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 3529-3532.

Kuijpers, et. al. “The Effects of Oral Liarozole on Epidermal Proliferation and Differentiation in Severe Plaque Psoriasis are Comparable with Those of Acitretin”, British Journal of Dermatology, 1998. 139, 380-389;

Van Wauwe, et. al. “Liarozole, an Inhibitor of Retinoic Acid Metabolism, Exerts Retinoid-Mimetic Effects in Vivo”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 261, 773-779.

Haque, M.; Andreola, F.; DeLuca, L. M. “The Cloning and Characterization of a Novel Cytochrome P450 Family, Cyp26, with Specificity towards Retinoic Acid”, Nutri Rev. 1999, 56, 84-85.

Wouters, W. et. al. “Effects of Liarozole, a New Antitumoral Compound and Retinoic Acid-Induced Inhibition of Cell Growth and on Retinoic Acid Metabolism in MCF-7 Breast Cancer Cells”, Cancer Res, 1992, 52, 2841-2846;

Freyne, E. et. al. “Synthesis of Liazal™, a Retinoic Acid Metabolism Blocking Agents (RAMBA) with Potential Clinical Applications in Oncology and Dermatology”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 267-272;

Miller, W. H. “The Emerging Role of Retinoids and Retinoic Acid Metabolism Blocking Agents in the Treatment of Cancer”, Cancer, 1998, 83, 1471-1482;

Van Heusden J. et. al. “Inhibition of all-TRANS-retinoic Acid Metabolism by R116010 Induces Antitumor Activity”, Br. J. Cancer, 2002, 86(4), 605-611;

Debruyne, F. J. M. et. al. “Liarozole-A Novel Treatment Approach for Advanced Prostate Cancer: Results of a Large Randomized Trial versus Cyproterone”, Urology, 1998, 52, 72-81;

De Coster, R. et. al. “Experimental Studies with Liarozole (R75251): An Antitumor Agent which Inhibits Retinoic Acid Breakdown”, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1992, 43, 197-201;

Njar, V. C. O.; Brodie, A. M. H. “Inhibitors of Cytochrome P450 Enzymes: Their Role in Prostate Cancer Therapy”, I Drugs, 1999, 1, 495-506;

Miller, V. A.; Rigas, J. R.; Muindi, J. F. R.; Tong, W. P.; Venkatraman, E.; Kris, M. G.; Warrell Jr. R. P. “Modulation of all-trans-retinoic acid pharmacokinetics by liarozole”, Cancer Chemother. Pharmacol. 1994, 34, 522-526;

Muindi, J.; Frankel, S. R.; Miller Jr. W. H.; Jakubowski, A.; Scheinberg, D. A.; Young, C. W.; Dmitrovski, E.; Warrell, Jr. R. P. “Continuous treatment with all-trans-retinoic acid causes a progressive reduction in plasma drug concentrations: implications for relapse and retinoid 'resistance' in patients with acute promyelocytic leukemia”, Blood. 1992, 79, 299-303;

Muindi, J F.; Scher, H. I.; Rigas, J. R.; Warrell Jr. R. P.; Young, C. W. “Elevated plasma lipid peroxide content correlates with rapid plasma clearance of all-trans-retinoic acid in patients with advanced cancer”, Cancer Res. 1994, 54, 2125-2128.

В патенте США № 6303785В1 описывают ингибиторы цитохрома P450RAI. В международной патентной публикации № WO 99/29674 рассматривают ингибиторы метаболизма ретиноевой кислоты. В международной патентной публикации № WO 01/30762А1 описывают имидазол-4-ил-метанолы, используемые как ингибиторы стероид-С17-20-лиазы.

В патенте США № 6291677 и 6124330 и международной патентной публикации № WO 02/03912 A2 описывают ингибиторы цитохрома P450RAI. В международной заявке № PCT/US00/11833 рассматривают агонисты и антагонисты PPAR. В международной патентной публикации № WO 02/06281 описывают избирательные агонисты адренергического рецептора-β3. В международной патентной публикации № WO 01/068647 обсуждают противовирусное средство. В международной патентной публикации № WO 01/062234 рассматривают ингибитор фарнезил-протеин-трансферазы. В международной патентной публикации № WO 01/055155 описывают соединения, которые проявляют антибактериальную активность. В международной патентной публикации № WO 01/044170 представляют производные адамантина. В международной патентной публикации № WO 01/000615 описывают бензимидазолы. В международной патентной публикации № WO 00/069843 обсуждают соединения для лечения воспалений. В международной патентной публикации № WO 00/043384 описывают ароматические гетероциклические мочевины как противовоспалительные средства. В японской патентной публикации № JP 01/43635 представляют композиции и производные бензимидазола. В международной патентной публикации № WO 99/40092 рассматривают агонисты, антагонисты или обратимые агонисты GABAa. В международной патентной публикации № WO 99/376609 описывают вироциды, используемые против цитомегаловируса. В патентной публикации Германии № DE 75/6388 предлагают 2-арил-4-амино-хиназолины. В международной патентной публикации WO 98/54168 описывают производные 2-оксоимидазола. В международной патентной публикации № WO 98/23593 рассматривают ингибиторы аполипопротеина В и/или микросомального белка переносчика триглицеридов. В патенте США № 5852213 обсуждают ингибиторы матриксных металлопротеиназ, ММР-ферментов. В патенте США № 5834483 и международной патентной публикации № WO 97/37665 описывают антагонисты эндотелина. В международной патентной публикации № WO 97/24117 описывают соединения замещенной гидроксамовой кислоты. В международной патентной публикации № WO 95/29689 рассматривают производные N-карбоксиалкила. В патенте США № 5461162 описывают вспомогательные соединения N-ацила. В Европейской патентной публикации № 611776 описывают псевдопептиды с противовирусной активностью. В Европейской патентной публикации № 569220 представляют органические сульфонамиды. В Европейской патентной публикации № 545376 описывают гуанидинотиазолы. В патенте Германии № DE 4201435 рассматривают трифторметил-кетоны. В патенте Германии № DE 4138820 описывают соединения, используемые как гербициды. В международной патентной публикации № WO 91/19717 рассматривают ингибиторы фосфодиэстеразы. В Европейской патентной публикации № ЕР 437729 представляют пептидные ретровирусные протеазные ингибиторы. В Европейской патентной публикации № ЕР 412350 описывают пептиды, которые являются ингибиторами ренина. В международной патентной публикации № WO 89/10919 представляют производные карбостирила. В международной патентной публикации № WO 00/064888 рассматривают диарилкарбоновые кислоты и их производные. В WO 99/47497 описывают нафтил- и индолил-ацилсульфонамиды. В патенте Германии № DE 4304650 представляют бензимидазолы, ксантины и аналоги. В международной патентной заявке № PCT/CA99/00212 описывают соединения, используемые для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных простагландинами.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение имеет отношение к соединениям, которые изображают формулой I:

и их фармацевтически подходящим солям. Соединения формулы I ингибируют фермент цитохром P450RAI и их используют для лечения и/или предупреждения различных заболеваний и состояний, которые поддаются лечению ретиноидами и природной ретиноевой кислотой.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение имеет отношение к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, в которых:

Х представляет собой незамещенный гетероцикл, выбранный из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, тиазолила или пиридинила, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶;

R¹ означает С_0-6-алкил, -OR⁷, -SR⁷ или -NR⁷R⁸;

R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С_1-10-алкокси-С_1-10-алкил, С_1-10-алкокси-С_2-10-алкенил, С_1-10-алкокси-С_2-10-алкинил, С_1-10-алкилтио-С_1-10-алкил, С_1-10-алкилтио-С_2-10-алкенил, С_1-10-алкилтио-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_1-10-алкил, цикло-С_3-8-алкенил-С_1-10-алкил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10-алкил, гетероциклил-С_2-10-алкенил, гетероциклил-С_2-10-алкинил, С_1-10-алкилкарбонил, С_2-10-алкенилкарбонил, С_2-10-алкинилкарбонил, С_1-10-алкоксикарбонил, С_1-10-алкоксикарбонил-С_1-10-алкил, моно-С_1-6-алкиламинокарбонил, ди-С_1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹; или арил-С_0-10-алкил, арил-С_2-10-алкенил или арил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, C_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R⁸¹, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹; или гетарил-С_0-10-алкил, гетарил-С_2-10-алкенил или гетарил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, C_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R⁸¹, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹;

или R² и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: С_1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹; G¹ означает -OR⁷², -SR⁷², -NR⁷²R⁸²(R⁹)_n5 или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимым R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или, в случае -NR⁷²R⁸²(R⁹)_n5 R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR⁷³R⁸³;

Y означает атом кислорода, атом серы, -(C=O)N(R⁷⁴)-, >CR^4cR^5c или >NR⁷⁴;

Z означает -арил-, -арилалкил-, -арилокси-, -оксиарил-, -арилалкенил-, -алкениларил-, -гетарил-, -гетарилалкил-, -алкилгетарил-, -гетарилалкенил-, -алкенилгетарил- или -арил-, любой из которых, возможно, замещают R⁶⁸;

Q¹ представляет собой С_0-6-алкил, -OR⁷⁵, -NR⁷⁵R⁸⁵(R⁹⁵)_n6, -CO₂R⁷⁵, -CONR⁷⁵R⁸⁵, -(C=S)OR⁷⁵, -(C=O)SR⁷⁵, -NO₂, -CN, галоген, -S(O)_n6R⁷⁵, -SO₂NR⁷⁵R⁸⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵)NR⁷⁷⁷⁵R⁸⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵)OR⁷⁷⁷⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵)SR⁷⁷⁷⁵, -O(C=O)OR⁷⁵, -O(C=O)NR⁷⁵R⁸⁵, -O(C=O)SR⁷⁵, -S(C=O)OR⁷⁵, -S(C=O)NR⁷⁵R⁸⁵, -S(C=O)SR⁷⁵, -NR⁷⁵(C=O)NR⁷⁷⁵R⁸⁵ или -NR⁷⁵(C=S)NR⁷⁷⁵R⁸⁵; в случае -NR⁷⁵R⁸⁵(R⁹⁵)_n6 R⁷⁵ и R⁸⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷⁶R⁸⁶ или -NR⁷⁶R⁸⁶;

R^4a, R^4b, R^4c, R^5a, R^5b и R^5c, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С_1-10-алкокси-С_1-10-алкил, С_1-10-алкокси-С_2-10-алкенил, С_1-10-алкокси-С_2-10-алкинил, С_1-10-алкилтио-С_1-10-алкил, С_1-10-алкилтио-С_2-10-алкенил, С_1-10-алкилтио-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_1-10-алкил, цикло-С_3-8-алкенил-С_1-10-алкил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10-алкил, гетероциклил-С_2-10-алкенил или гетероциклил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или арил-С_0-10-алкил, арил-С_2-10-алкенил или арил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или гетарил-С_0-10алкил, гетарил-С_2-10-алкенил или гетарил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или моно(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкил, ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкил, моно(арил)амино-С_1-6-алкил, ди(арил)амино-С_1-6-алкил или -N(С_1-6-алкил)-С_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, или R^4c с R^5c, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, или R^4c с R^5c, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹;

R^6a, R^6b, R⁶⁶, R⁶⁷, R⁶⁸, и R⁶⁹, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -SH, -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7, -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO₂NR⁷⁸R⁸⁸, C_0-10-алкил, C_2-10-алкенил, C_2-10-алкинил, C_1-10-алкокси-C_1-10-алкил, C_1-10-алкокси-C_2-10-алкенил, C_1-10-алкокси-C_2-10-алкинил, C_1-10-алкилтио-C_1-10-алкил, C_1-10-алкилтио-C_2-10-алкенил, C_1-10-алкилтио-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8-алкил, циклоC_3-8-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C_1-10-алкил, цикло-C_3-8-алкенил-C_1-10-алкил, циклоC_3-8-алкил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкенил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8-алкенил-C_2-10-алкинил, гетероциклил-C_0-10-алкил, гетероциклил-C_2-10-алкенил или гетероциклил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или арил-C_0-10-алкил, арил-C_2-10-алкенил или арил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или гетарил-C_0-10-алкил, гетарил-C_2-10-алкенил или гетарил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или моно-(C_1-6-алкил)аминоC_1-6-алкил, ди(C_1-6-алкил)аминоC_1-6-алкил, моно(арил)аминоC_1-6-алкил, ди(арил)аминоC_1-6-алкил, -N(C_1-6-алкил)-C_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или в случае -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7 R⁷⁸ и R⁸⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, C_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸;

R⁷, R⁷¹, R⁷², R⁷³, R⁷⁴, R⁷⁵, R⁷⁷⁵, R⁷⁷⁷⁵, R⁷⁶, R⁷⁷, R⁷⁸, R⁷⁷⁸, R⁸, R⁸¹, R⁸², R⁸³, R⁸⁴, R⁸⁵, R⁸⁶, R⁸⁷, R⁸⁸, R⁸⁸⁸, R⁹, R⁹⁵, и R⁹⁸, каждый, независимо представляет собой C_0-10-алкил, C_2-10-алкенил, C_2-10-алкинил, C_1-10-алкокси-C_1-10-алкил, C_1-10-алкокси-C_2-10-алкенил, C_1-10-алкокси-C_2-10-алкинил, C_1-10-алкилтио-C_1-10-алкил, C_1-10-алкилтио-C_2-10-алкенил, C_1-10-алкилтио-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8-алкил, циклоC_3-8-алкенил, циклоC_3-8алкил-C_1-10-алкил, циклоC_3-8-алкенил-C_1-10-алкил, циклоC_3-8алкил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкенил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8-алкенил-C_2-10-алкинил, гетероциклил-C_0-10-алкил, гетероциклил-C_2-10-алкенил, гетероциклил-C_2-10-алкинил, C_1-10-алкилкарбонил, C_2-10-алкенилкарбонил, C_2-10-алкинилкарбонил, C_1-10-алкоксикарбонил, C_1-10-алкоксикарбонил-C_1-10-алкил, моноС_1-6-алкиламинокарбонил, ди-С_1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил) или -N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил); арил-C_0-10-алкил, арил-C_2-10-алкенил или арил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C_0-10-алкил), -SO₂N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил) или -N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил); или гетарил-C_0-10-алкил, гетарил-C_2-10-алкенил или гетарил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил), -SO₂N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил) или -N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил); или моно(C_1-6-алкил)аминоC_1-6-алкил, ди(C_1-6-алкил)аминоC_1-6-алкил, моно(арил)аминоC_1-6-алкил, ди(арил)аминоC_1-6-алкил или -N(C_1-6-алкил)-C_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил), -SO₂N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил) или -N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил); и

n1, n2, n3, n4, n5, n6 и n7, каждый, независимо равен 0, 1 или 2.

В аспекте данного изобретения представляют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в которых X представляет собой, возможно, замещенный имидазолил или, возможно, замещенный триазолил, а другие переменные величины являются такими, как описывают выше.

В воплощении данного аспекта представляют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в которых X представляет собой, возможно, замещенный имидазолил или замещенный триазолил; R¹ означает водород; а другие переменные величины являются такими, как описывают выше.

Во втором аспекте данного изобретения представляют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в которых Y означает кислород, а другие переменные величины являются такими, как описывают выше.

В воплощении упомянутого второго аспекта представляют соединение изобретения, которое изображают формулой I-A:

или его фармацевтически приемлемую соль, в которых:

Х представляет собой ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, тиазолила или пиридинила, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶;

R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С_1-10-алкокси-С_1-10-алкил, С_1-10-алкокси-С_2-10-алкенил, С_1-10-алкокси-С_2-10-алкинил, С_1-10-алкилтио-С_1-10-алкил, С_1-10-алкилтио-С_2-10-алкенил, С_1-10-алкилтио-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_1-10-алкил, цикло-С_3-8-алкенил-С_1-10-алкил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10-алкил, гетероциклил-С_2-10-алкенил, гетероциклил-С_2-10-алкинил, С_1-10-алкилкарбонил, С_2-10-алкенилкарбонил, С_2-10-алкинилкарбонил, С_1-10-алкоксикарбонил, С_1-10-алкоксикарбонил-С_1-10-алкил, моно-С_1-6-алкиламинокарбонил, ди-С_1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹; или арил-С_0-10-алкил, арил-С_2-10-алкенил или арил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, C_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R⁸¹, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹; или гетарил-С_0-10-алкил, гетарил-С_2-10-алкенил или гетарил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, C_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R⁸¹, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹;

или R² и R³ взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: С_1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹;

G¹ означает -OR⁷², -SR⁷², -NR⁷²R⁸²(R⁹)_n5 или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимым R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или, в случае -NR⁷²R⁸²(R⁹)_n5 R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR⁷³R⁸³;

Z означает -арил-, -арилалкил-, -арилокси-, -оксиарил-, -арилалкенил-, -алкениларил-, -гетарил-, -гетарилалкил-, -алкилгетарил-, -гетарилалкенил-, -алкенилгетарил- или -арил-, любой из которых, возможно, замещают R⁶⁸;

Q¹ представляет собой С_0-6-алкил, -OR⁷⁵, -NR⁷⁵R⁸⁵(R⁹⁵)_n6, -CO₂R⁷⁵, -CONR⁷⁵R⁸⁵, -(C=S)OR⁷⁵, -(C=O)SR⁷⁵, -NO₂, -CN, галоген, -S(O)_n6R⁷⁵, -SO₂NR⁷⁵R⁸⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵)NR⁷⁷⁷⁵R⁸⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵)OR⁷⁷⁷⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵)SR⁷⁷⁷⁵, -O(C=O)OR⁷⁵, -O(C=O)NR⁷⁵R⁸⁵, -O(C=O)SR⁷⁵, -S(C=O)OR⁷⁵, -S(C=O)NR⁷⁵R⁸⁵, -S(C=O)SR⁷⁵, -NR⁷⁵(C=O)NR⁷⁷⁵R⁸⁵ или -NR⁷⁵(C=S)NR⁷⁷⁵R⁸⁵; в случае -NR⁷⁵R⁸⁵(R⁹⁵)