Способ получения n-аминозамещенных гетероциклических соединений

Способ получения n-аминозамещенных гетероциклических соединений

Реферат

Предпосылки изобретения

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу N-аминирования ряда азотсодержащих гетероциклических соединений. Более точно настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-аминоиндолов посредством N-аминирования индолов. Настоящее изобретение также относится к усовершенствованному способу получения N-(н-пропил)-N-(3-фтор-4-пиридинил)-1H-3-метилиндол-1-амина и получаемых из него продуктов.

Описание прототипа

Различные N-аминозамещенные азотсодержащие гетероциклические соединения использовались в качестве промежуточных соединений в производстве разнообразных органических соединений, которые, кроме множества других применений, главным образом использовались в фармацевтических приложениях. N-аминоиндолы относятся к классу азотсодержащих гетероциклических соединений, имеющих особое значение. В литературе отмечалось, что N-аминирование индолов и других азотсодержащих гетероциклических соединений, например карбазолов и пирролов, может обычно проводиться посредством добавления порциями гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты (ГОСК) к индолу в присутствии избытка гидроксида калия в таком растворителе, как диметилформамид (ДМФА), см. например, Somei, M.; Natsume, M. Tetrahedron Letters 1974, 461. Аналогичный метод N-аминирования, например, индолов описан в US Patent No. 5459274, оба источника, в силу ссылки на них, полностью включаются в настоящий документ.

Вместе с тем упомянутый выше способ имеет ряд ограничений и невыгоден при получении нескольких N-аминоиндолов, особенно в случае крупномасштабного и промышленного синтеза N-аминоиндолов. Например, постепенное добавление гигроскопической ГОСК в твердом виде проблематично и нерационально. Кроме того, реакция должна проводиться в гетерогенных условиях, приводящих к недопустимо низким выходам продукта. Действительно, выходы продуктов обычно находятся на низком уровне, около 40 процентов, и часто меняются в зависимости от площади поверхности и качества используемого гидроксида калия и эффективности перемешивания реакционной среды. Таким образом, данный способ непригоден для масштабных операций. Также важно то, что в общем случае используется значительный избыток основания, тем самым, определяя необходимость несвоевременных проблем утилизации отходов после нейтрализации и очистки продукта, что, таким образом, делает данный способ неэкономичным для промышленных операций.

В литературе также сообщается, что N-аминирование гексаметиленимина может проводиться с помощью ГОСК в присутствии водного растворителя и неорганического основания, см., например, EP Patent Application No. 0249452, который в силу ссылки на него полностью включается в настоящий документ. К упомянутым здесь неорганическим основаниям относятся гидроксиды щелочных металлов и гидроксиды щелочноземельных металлов. В частности, для данного способа указано, что N-аминирование может проводиться при одновременном добавлении водного раствора ГОСК и водного раствора гидроксида натрия к водному раствору гексаметиленимина. Вместе с тем данному способу точно так же присущи все недостатки, обсуждавшиеся выше в настоящем документе, и кроме того, такой способ специфичен для гексаметиленимина, который представляет собой более сильное основание по сравнению с другими различными азотсодержащими гетероциклическими соединениями, например индолами, карбазолами, пирролами и пр. Несмотря на это, приведенные выходы продуктов весьма невелики. Соответственно, существует потребность в усовершенствовании способа N-аминирования азотсодержащих гетероциклических соединений.

Как отмечалось выше, N-аминозамещенные азотсодержащие гетероциклические соединения, которые получаются таким образом, служат удобными промежуточными соединениями для образования N-алкиламинозамещенных азотсодержащих соединений, например N-алкиламиноиндолов. Обычно N-алкилирование аминогруппы может проводиться с использованием алкилирующего агента, например, галоидалкана в присутствии основания. Тем не менее такие реакции алкилирования часто приводят к значительным количествам побочных продуктов, образующихся в результате конкурирующего алкилирования гетероциклического кольца, а потому нежелательны, см., например, U.S. Patent No. 5459274. Кроме того, в ходе таких способов алкилирования также образуются ненужные побочные продукты, например галогениды щелочных металлов, которые необходимо удалять, потому такие способы становятся неприменимыми для использования в промышленных масшатабах.

Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новый гомогенный способ N-аминирования различных азотсодержащих гетероциклических соединений.

Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ N-аминирования азотсодержащих гетероциклических соединений с использованием органического основания, при котором N-аминозамещенные гетероциклические соединения образуются с высокими выходами и с высокой чистотой.

Цель настоящего изобретения состоит также и в том, чтобы предложить новый способ N-алкилирования, который не приводит к каким-либо побочным продуктам, тем самым обеспечивая высокую чистоту N-алкиламинозамещенных гетероциклических соединений.

Другие цели и дальнейшие сферы применения настоящего изобретения будут очевидны из приведенного ниже подробного описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время установлено, что N-аминирование различных азотсодержащих гетероциклических соединений может проводиться в гомогенной среде с использованием органического основания и органического растворителя, например, апротонного растворителя. Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы II

(II)

В данном аспекте изобретения способ включает следующие стадии:

(а) На стадии (а) готовят раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) в подходящем органическом растворителе.

(b) На стадии (b) готовят раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе.

(c) На стадии (c) готовят раствор соединения формулы I в подходящем органическом растворителе.

(I);

(d) Наконец, на стадии (d) раствор, приготовленный на стадии (a), и раствор, приготовленный на стадии (b), одновременно и пропорционально добавляются к раствору, приготовленному на стадии (c), который помещается в подходящий реакционный сосуд при подходящей температуре реакции для получения соединения формулы (II) с высокой чистотой и высокими выходами;

где:

R представляет водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, бензилокси или фторалкил или фторалкокси формулы C_nH_xF_y или OC_nH_xF_y, где n - целое число от 1 до 4, x - целое число от 0 до 8, y - целое число от 1 до 9, а сумма x и y равна 2n+1;

R₁ и R₂ одинаковы или различны, и каждый из них выбирается из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, бензилокси или фторалкил или фторалкокси формулы C_nH_xF_y или OC_nH_xF_y, где n - целое число от 1 до 4, x - целое число от 0 до 8, y - целое число от 1 до 9, а сумма x и y равна 2n+1; или

R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклические кольца C₅-C₈; и

m равно 1 или 2.

В другом аспекте настоящего изобретения также предлагается другой описанный здесь способ получения соединения формулы II. Способ данного аспекта изобретения включает следующие стадии. На стадии (а) готовят раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты и соединения формулы I в соответствующем органическом растворителе. На стадии (b) готовят раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе. На стадии (с) раствор, приготовленный на стадии (а), одновременно и пропорционально смешивают с раствором, приготовленным на стадии (b), при подходящей температуре реакции для получения соединения формулы (II) с высокой чистотой и высокими выходами. Где R, R₁, R₂ и m соответствуют определенным выше.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения также предлагается способ получения соединения формулы IV

(IV)

В данном аспекте изобретения способ включает следующие стадии. Раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты в подходящем органическом растворителе и раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе одновременно и пропорционально добавляются к раствору описанного здесь соединения формулы I в подходящем органическом растворителе при подходящей температуре реакции, причем описанное здесь соединение формулы (I) помещается в подходящий реакционный сосуд. Данная реакция приводит к описанному здесь соединению формулы (II).

Полученное N-аминоиндольное соединение (II) затем вступает в реакцию в том же реакционном сосуде с соединением формулы (III)

(III)

для получения соединения формулы (IV). Где R, R₁, R₂ и m соответствуют определенным выше, а R₃ и R₄ одинаковы или различны, и каждый из них независимым образом выбирается из группы, включающей водород или C₁-C₄-алкил.

Наконец, еще в одном аспекте настоящего изобретения также предлагается способ получения соединения формулы VI

(VI).

В данном аспекте изобретения способ включает следующие стадии.

На стадии (a) сначала получают описанное здесь соединение формулы (IV), придерживась способа, приведенного в упомянутом выше осуществлении. То есть раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты в подходящем органическом растворителе и раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе одновременно и пропорционально добавляются к раствору соединения формулы I в подходящем органическом растворителе при подходящей температуре реакции, причем описанное здесь соединение формулы (I) помещается в подходящий реакционный сосуд. Данная реакция приводит к описанному здесь соединению формулы (II). Полученное N-аминоиндольное соединение (II) затем вступает в реакцию в том же реакционном сосуде с соединением формулы (III), чтобы получить соединение формулы (IV).

На стадии (b) такого способа настоящего изобретения соединение формулы (IV) реагирует с подходящим восстановителем с образованием соединения формулы (V):

(V).

Наконец, на стадии (с) такого способа настоящего изобретения соединение формулы (V) реагирует с соединением формулы (VII)

(VII)

в присутствии соляной кислоты с образованием соединения формулы (VI) в форме его гидрохлорида. Где R, R₁, R₂, R₃, R₄ и m соответствуют определенным выше. R₅ представляет водород, нитро-, аминогруппу, галоген, C_1-4-алкил, C_1-4-алканоиламино, фенил-C_1-4-алканоиламино, фенилкарбониламино, алкиламино или фенил-C_1-4-алкиламино; X представляет галоген; n равно 1 или 2 и p равно 0 или 1.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения также предлагается синтез соединения формулы (IV), в котором упомянутые заместители соответствуют описанным здесь при условии, что если R и R₃ представляют водород, то R₄ не является водородом или метилом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в настоящем документе термины имеют следующие значения:

Используемое здесь выражение «C_1-4-алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную и бутильную группы. Конкретными алкильными группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и трет-бутильная. Производные выражения, например, «C_1-4-алкокси», «фенил-C_1-4-алкиламино», «амино-C_1-4-алкил», «C_1-4-алкиламино», «моно- или ди-C_1-4-алкиламино-C_1-4-алкил», «дифенил-C_1-4-алкил», «фенил-C_1-4-алкил», «фенилкарбонил-C_1-4-алкил» и «фенокси-C_1-4-алкил», должны толковаться соответствующим образом.

Используемое здесь выражение «C_1-6-алканоил» имеет такое же значение, что и

«C_1-6-ацил», которое может быть также структурно представлено, как «R-CO-», где R представляет C_1-5-алкил в соответствии с приведенным здесь определением. Кроме того «C_1-5-алкилкарбонил» имеет то же значение, что и C_1-6-ацил. В частности, «C_1-6-ацил» означает формильную, ацетильную или этаноильную, пропаноильную, н-бутаноильную и пр. группы. Производные выражения, например, «C_1-4-ацилокси»,

«C_1-4-ацилоксиалкил», «C_1-6-алканоиламино», «фенил-C_1-6-алканоиламино» должны толковаться соответствующим образом.

Используемое здесь выражение «C_1-6-перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе замещаются атомами фтора. Наглядные примеры включают трифторметильную и пентафторэтильную и линейные или разветвленные гептафторпропильную, нонафторбутильную, ундекафторпентильную и тридекафторгексильную группы. Производное выражение «C_1-6-перфторалкокси» должно толковаться соответствующим образом.

Используемое здесь выражение «гетероарил» включает все известные ароматические радикалы, содержащие гетероатом. К характерным 5-членным гетероарильным радикалам относятся фуранил, тиенил или тиофенил, пирролил, изопирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил и им подобные. К характерным 6-членным гетероарильным радикалам относятся пиридинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил и им подобные радикалы. К характерным примерам бициклических гетероарильных радикалов относятся бензофуранил, бензотиафуранил, индолил, хинолинил, изохинолинил и им подобные радикалы.

Используемое здесь выражение «гетероцикл» включает все известные циклические радикалы, содержащие гетероатом. К характерным 5-членным гетероциклическим радикалам относятся тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, 2-тиазолинил, тетрагидротиазолил, тетрагидрооксазолил и им подобные радикалы. К показательным 6-членным гетероциклическим радикалам относятся пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и им подобные радикалы. Различные другие гетероциклические радикалы без ограничений включают азиридинил, азепанил, диазепанил, диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и триазоканил и им подобные.

«Галоген» означает хлор, фтор, бром или иод.

Используемый здесь термин «пациент» означает теплокровных животных, например крыс, мышей, собак, кошек, морских свинок и приматов, таких как люди.

Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений настоящего изобретения могут использоваться в лекарственных препаратах. Вместе с тем и другие соли могут быть полезны в приготовлении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений настоящего изобретения относятся соли, образованные при добавлении кислот, которые могут получаться, например, при смешении раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, п-толуилсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, уксусной кислоты, салициловой кислоты, коричной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, угольной кислоты или фосфорной кислоты. Могут также получаться кислые соли металлов, например, моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут существовать в форме гидратов или быть в значительной степени обезвоженными. Более того, если соединения настоящего изобретения включают кислотную группу, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли.

Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии, по крайней мере, одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в смеси двух или более структурно различающихся форм, которые находятся в состоянии быстрого равновесия, обычно известных как таутомеры. К характерным примерам таутомеров относятся кето-енольные таутомеры, фенол-кетонные таутомеры, нитрозо-оксимные таутомеры, имино-енаминовые таутомеры и пр. Следует понимать, что все подобные изомеры и их смеси в любой пропорции попадают в сферу охвата настоящего изобретения.

В широком смысле предполагается, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В приведенном в настоящем документе ряде конкретных осуществлений термин «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, которые независимым образом выбираются из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_1-6-перфторалкил, фенил, гидрокси, -CO₂H, эфир, амид, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-тиоалкил, C₁-C₆-перфторалкокси, -NH₂, Cl, Br, I, F, -NH-низший алкил и -N(низший алкил)₂. Вместе с тем, в указанных осуществлениях может также использоваться любой другой из подходящих заместителей, известных специалистам.

Таким образом, в соответствии с практикой одного из аспектов настоящего изобретения предлагается способ получения разнообразных N-аминозамещенных гетероциклических соединений. Итак, в широком аспекте настоящего изобретения любое азотсодержащее гетероциклическое соединение формулы (IA) может быть использовано для получения соответствующих N-аминозамещенных гетероциклических соединений как показано на схеме 1.

Схема 1

К характерным примерам моноциклических азотсодержащих гетероциклических соединений формулы (IA), которые могут быть использованы в способе, предложенном в настоящем изобретении, без каких-либо ограничений относятся замещенные или незамещенные пиррол, пиразол, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол и им подобные. К характерным примерам бициклических азотсодержащих гетероциклических соединений формулы (IA), которые могут быть использованы в способе, предложенном в настоящем изобретении, без каких-либо ограничений относятся замещенные или незамещенные индол, 4-, 5-, 6- или 7-азаиндол, пурин, индазол, 4-, 5-, 6- или 7-азаиндазол, бензимидазол, 4,7-диазаиндол и различные другие изомерные диазаиндолы и им подобные. К характерным примерам трициклических азотсодержащих гетероциклических соединений формулы (IA), которые могут быть использованы в способе, предложенном в настоящем изобретении, без каких-либо ограничений, относятся замещенные или незамещенные карбазол или различные известные карбазолы, замещенные по гетероатому. В соответствии с приведенным выше определением, любой из возможных заместителей может использоваться в случае упомянутых выше замещенных гетероциклических соединений при условии, что такие заместители не препятствуют способу, описанному в настоящем изобретении.

Таким образом, в конкретном осуществлении настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы II.

(II)

Способ, касающийся данного аспекта изобретения, включает следующие стадии:

(а) На стадии (а) готовят раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (ГОСК) в подходящем органическом растворителе.

(b) На стадии (b) готовят раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе.

(c) На стадии (c) готовят раствор соединения формулы I в соответствующем органическом растворителе.

(I);

(d) Наконец, на стадии (d) раствор, приготовленный на стадии (a), и раствор, приготовленный на стадии (b), одновременно и пропорционально добавляются к раствору, приготовленному на стадии (c), который помещается в подходящий реакционный сосуд при подходящей температуре реакции для получения соединения формулы (II) с высокой чистотой и высокими выходами;

где

R представляет водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, бензилокси или фторалкил или фторалкокси формулы C_nH_xF_y или OC_nH_xF_y, где n - целое число от 1 до 4, x - целое число от 0 до 8, y - целое число от 1 до 9, а сумма x и y равна 2n+1;

R₁ и R₂ одинаковы или различны, и каждый из них выбирается из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, бензилокси или фторалкил или фторалкокси формулы C_nH_xF_y или OC_nH_xF_y, где n - целое число от 1 до 4, x - целое число от 0 до 8, y - целое число от 1 до 9, а сумма x и y равна 2n+1; или

R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклические кольца C₅-C₈; и

m равно 1 или 2.

Следует отметить, что соединение формулы (II) может быть получено в рамках последовательности стадий, описанных выше в настоящем документе, необязательно в различных реакционных сосудах, но в одном и том же реакционном сосуде, по существу придерживаясь перечисленных стадий. Кроме того, порядок добавления реагентов может при необходимости меняться за счет изменения порядка следования стадий.

В одном из аспектов способа настоящего изобретения любой подходящий органический растворитель, известный специалистам в данной области, может использоваться на стадиях (a) и (b) настоящего изобретения. К конкретным видам органических растворителей, которые могут быть использованы, в общем относятся полярные апротонные растворители, а также различные неполярные апротонные растворители или их смеси. Используемый здесь термин апротонный растворитель означает, что такой растворитель не является ни донором, ни акцептором протонов. Обычно апротонные растворители более пригодны на стадиях (a) и (b) способа настоящего изобретения.

К характерным примерам апротонных растворителей, которые пригодны для использования в способе настоящего изобретения без ограничений относятся N-метилпирролидинон (МП), N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (ДМАА), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметилфосфорамид (ГМФА) и им подобные. Могут также использоваться смеси перечисленных растворителей в любых пропорциях. Примеры неполярных органических растворителей включают без ограничений тетрагидрофуран (ТГФ), н-гексан, н-гептан, петролейный эфир и им подобные. Могут также использоваться галогенсодержащие растворители, например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и им подобные. Также допускается применение дальнейших сочетаний любого полярного и неполярного растворителей, например, МП/гексан, МП/гептан и пр.

Как уже отмечалось, в способе настоящего изобретения используется основание на стадии (b) способа настоящего изобретения. На этой стадии способа настоящего изобретения может обычно использоваться любое основание, которое в состоянии вызвать необходимое превращение. Как правило, на данной стадии удобно использовать органическое основание, особенно органическое основание, которое растворимо в используемом растворителе. Поэтому реакция может проводиться в гомогенных условиях. Кроме того, основание, которое имеет значение pK_a, по крайней мере, почти такое же, как и у индола, является более подходящим на данной стадии способа настоящего изобретения.

К подходящим органическим основаниям на данной стадии относятся алкоксиды щелочных металлов. Примеры подходящих алкоксидов щелочных металлов без ограничения включают метоксид лития, этоксид лития, изопропоксид лития, трет-бутоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия, изопропоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, изопропоксид калия, трет-бутоксид калия, метоксид цезия, этоксид цезия, изопропоксид цезия, трет-бутоксид цезия и им подобные. Может также использоваться смесь органических оснований. Было установлено, что трет-бутоксид калия является особенно подходящим алкоксидом щелочных металлов с практической точки зрения способа настоящего изобретения.

Растворитель, используемый на стадии (с) способа настоящего изобретения, также является апротонным растворителем. На данной стадии способа настоящего изобретения может использоваться любой из перечисленных выше апротонных растворителей. На данной стадии также может использоваться тот же растворитель, что и на стадиях (а) и (b). Например, к таким растворителям без ограничений относятся МП, ДМФА, ДМАА и им подобные и/или их смеси.

В способе настоящего изобретения может использоваться любая температура реакции, которая сможет привести к желаемому результату. Значение подходящей температуры реакции может обычно находиться в диапазоне низких или комнатных температур. Например, температура реакции примерно от -5°С до примерно 40°С пригодна для проведения способа настоящего изобретения. Для способа настоящего изобретения более подходящей является температура реакции от примерно 0°С до примерно 25°С. Среди специалистов в данной области принято считать и принимать во внимание, что более высокие температуры обычно повышают скорость реакции. Поэтому в определенных случаях могут быть использованы более высокие значения температуры, то есть значения температуры, превышающие комнатную, вплоть до температуры обратной перегонки растворителя.

В общем случае способ настоящего изобретения проводится с избыточным количеством основания. Например, основание может присутствовать в количестве от примерно 1 моля до примерно 10 молей по отношению к соединению формулы I. Вместе с тем для проведения способа настоящего изобретения основание может присутствовать в количестве от примерно 3 молей до примерно 6 молей по отношению к соединению формулы I.

Точно так же ГОСК присутствует в избыточных количествах по сравнению с соединением формулы (I). Обычно удобно использовать избыток ГОСК более 1 моля в способе настоящего изобретения. Более того, было установлено, что только примерно двухмолярного избытка ГОСК достаточно для получения оптимальных результатов в практическом применении настоящего изобретения.

Смешение реакционных растворов, приготовленных на стадиях (a) и (b), с растворами реагентов на стадии (с) может осуществляться с применением любых известных методов данной области. Например, такое смешение на стадии (d) может без ограничений проводиться в реакторе непрерывного действия, в который постоянно поступают реагенты, или посредством статического смешения, например статического смешения с ограниченным временем пребывания, или статического смешения с замкнутой системой, или посредством микрореактора. Для этой цели могут быть использованы различные известные статические смесители, реакторы непрерывного действия и микрореакторы. Непрерывные реакции могут проводиться в непрерывном или периодическом режиме с применением методов, известных специалистам в данной области.

Смешение на стадии (d) также может осуществляться в реакторе периодического действия. Могут использоваться любые реакторы, которые будут приводить к желаемому результату. Например, в периодическом режиме действия реакционные растворы со стадий (а) и (b) подаются в такой реактор, как реактор смешения, в котором содержатся реакционные растворы после стадии (с). На такое смешение реакционных растворов в подобном режиме действия могут оказывать влияние различные модицификации, известные специалистам в данной области.

Как уже отмечалось выше в настоящем документе, в способе настоящего изобретения могут быть использованы различные азотсодержащие гетероциклические соединения. Например, в способе настоящего изобретения может без ограничений использоваться соединение формулы (I), в котором R и R₁ представляют водород, а R₂ представляет метил. Также предпочтительным является соединение формулы (I), в котором R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо. Конкретные примеры таких соединений описаны выше в настоящем документе. Например, может использоваться замещенный или незамещенный карбазол.

В другом аспекте настоящего изобретения также предлагается другой описанный здесь способ получения соединения формулы II. Способ, касающийся данного аспекта изобретения, включает следующие стадии. На стадии (а) готовят раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты и соединения формулы I в соответствующем органическом растворителе. На стадии (b) раствор подходящего основания готовят в подходящем органическом растворителе. На стадии (с) раствор, приготовленный на стадии (а), одновременно и пропорционально смешивают с раствором, приготовленным на стадии (b), при подходящей температуре реакции для получения соединения формулы (II) с высокой чистотой и высокими выходами. Где R, R₁, R₂ и m соответствуют определенным выше.

Опять же, упомянутый выше способ настоящего изобретения может проводиться с использованием любого реактора, известного в данной области. Например, может без ограничений использоваться реактор смешения, реактор непрерывного действия, микрореактор или статический смеситель. Упомянутый выше способ настоящего изобретения особенно удобен для проведения реакции аминирования в проточном реакторе смешения.

В данном осуществлении настоящего изобретения могут использоваться любые растворители, подходящие для проведения такой реакции. Еще более удобно то, что все растворители, перечисленные выше в настоящем документе, могут также использоваться в настоящем осуществлении изобретения. Обычно более подходящими растворителями являются описанные здесь апротонные растворители, например, МП, ДМФА или ДМАА.

В настоящем осуществлении в качестве основания используется то, которое будет обеспечивать намеченный результат. Может использоваться любое из известных оснований. Вместе с тем в данном осуществлении изобретения более подходящим может быть использование такого основания, как описанное выше органическое основание. Как правило, удобнее использовать органическое основание, которое растворимо в описанном выше использованном растворителе. Конкретные примеры органических оснований, которые подходят для настоящего осуществления, включают алкоксиды щелочных металлов, например трет-бутоксид калия.

Специалисты в данной области также принимают во внимание то, что в данном осуществлении способа настоящего изобретения может использоваться любая температура реакции, которая будет приводить к намеченному результату. Подчеркнем, что как это было описано выше, для осуществления способа настоящего изобретения обычно подходят температуры от низких до комнатных значений. Вместе с тем в определенных ситуациях реакцию можно проводить при температурах выше комнатной.

Кроме того, обычно удобно проводить такой способ настоящего изобретения с избыточными количествами основания, а также ГОСК, по отношению к соединению формулы (I). Более того, как отмечалось выше, даже в настоящем осуществлении достаточно примерно двухмолярного избытка ГОСК для получения оптимальных результатов. Аналогичным образом может использоваться от примерно 1 моля до примерно 10 молей избытка основания, но, как отмечалось выше в настоящем документе, основание может присутствовать в количестве от примерно 3 молей до примерно 6 молей по отношению к соединению формулы I.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения также предлагается способ получения соединения формулы IV.

(IV)

В данном аспекте изобретения способ включает следующие стадии. Как указывалось выше, раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты в подходящем органическом растворителе и раствор подходящего основания в подходящем органическом растворителе одновременно и пропорционально добавляются к раствору описанного здесь соединения формулы I в подходящем органическом растворителе при подходящей температуре реакции, причем описанное здесь соединение формулы (I) помещается в подходящий реакционный сосуд. Данная реакция приводит к описанному здесь соединению формулы (II).

Полученное N-аминоиндольное соединение (II) затем вступает в реакцию в том же реакционном сосуде с соединением формулы (III):

(III)

для получения соединения формулы (IV). Где R, R₁, R₂ и m соответствуют определенным выше, а R₃ и R₄ одинаковы или различны и каждый из них независимым образом выбирается из группы, включающей водород или C₁-C₄-алкил.

В данном осуществлении настоящего изобретения аминирование соединения формулы (I) до соединения формулы (II) проводится с применением методов, которые по сути аналогичны описанным выше в двух других осуществлениях настоящего изобретения. Таким образом, в настоящем осуществлении могут использоваться все описанные выше растворители, основания и реакционные сосуды. Точно так же могут использоваться те же реакционные условия, что и описанные выше. В общем случае могут использоваться апротонные растворители, например, МП, ДМФА или ДМАА и органические основания, например, трет-бутоксид калия, с ГОСК при температурах в интервале от примерно -5°С до примерно 40°С. Особенно предпочтительны температуры в интервале от примерно 0°С до примерно 25°С.

Кроме того, как отмечалось выше, обычно удобно проводить такой способ настоящего изобретения с избыточными количествами основания, а также ГОСК по отношению к соединению формулы (I). Более того, как отмечалось выше, даже в настоящем осуществлении только примерно двухмолярного избытка ГОСК достаточно для получения оптимальных результатов. Аналогичным образом, может использоваться от примерно 1 моля до примерно 10 молей избытка основания, но, как отмечалось выше в настоящем документе, основание может присутствовать в количестве от примерно 3 молей до примерно 6 молей по отношению к соединению формулы I.

Более того, уже было установлено, что реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) можно проводить в том же реакционном сосуде добавлением соединения формулы (III). Соединение формулы (III) обычно может добавляться без других реагентов после образования соединения формулы (II). Вместе с тем может быть полезным добавлять некоторые органические или неорганические кислоты. К подходящим органическим кислотам относятся уксусная кислоты, пропионовая кислота, н-масляная кислота и им подобные. Было также установлено, что реакции способствует использование воды в смеси с органической кислотой. К подходящим неорганическим кислотам относятся соляная кислота, азотная кислота, серная кислота и им подобные. Кислота обычно добавляется так, чтобы pH реакционной среды поддерживался на уровне 4.

Такая реакция присоединения обычно может проводиться при комнатных температурах, но могут также использоваться температуры ниже и выше комнатной в зависимости от применяемых классов соединений формул (II) и (III). Обычно мо