Производные пиридоиндолона, замещенные в положении 6, их получение и применение в терапии

Производные пиридоиндолона, замещенные в положении 6, их получение и применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным пиридоиндолона, замещенным в положении 6, их получению и применению в терапии.

Во французском патенте № 97 08409 описаны соединения формулы:

где - x представляет собой атом водорода или хлора или метильную группу или метоксигруппу;

- r₁ представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;

- r₂ представляет собой метильную или этильную группу; или

- r₁ и r₂ вместе образуют группу (CH₂)₃;

- r₃ представляет собой либо фенильную группу, замещенную при необходимости атомом галогена или метильной группой или метоксигруппой, либо тиенильную группу.

В описании этого патента упомянуто, что соединения формулы (A), имеющие сродство к сайтам модуляторов омега, ассоциированным с рецепторами ГАМК_A, могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с нарушениями ГАМКергической передачи, ассоциированными с подтипом рецепторов ГАМК_A, таких, как тревожные состояния, нарушения сна, эпилепсия и т.д.

В международных заявках WO 2002/087574 и WO 2002/087575 описано применение соединений формулы (A) в качестве противораковых средств и их сочетание с другими противораковыми средствами.

В международной заявке WO 2004/041817 описаны соединения формулы:

где R_a, R_b, R_c, R_d и R_e имеют различающиеся структуры. Данные соединения проявляют противораковое действие.

Настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле:

где - R₁ представляет собой атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, группу -(CH₂)_mOH, группу -(CH₂)_mCN, группу -(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₂ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₃ представляет собой фенил, замещенный радикалами R₆, R₇, R₈;

- R₄ представляет собой:

. группу

. гетероциклический радикал, выбранный из радикалов:

- R₅ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₆, R₇ и R₈ представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу

-(CH₂)_nNR₉R₁₀, группу -O-(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₉ и R₁₀ представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- или R₉ и R₁₀ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С₁-С₄)-алкилом;

- R₁₁ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₁₂ представляет собой атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, группу -(CH₂)_m-CO-R₁₆;

- R₁₃ представляет собой атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, фенил, группу -NR₁₇R₁₈, группу

- R₁₄ представляет собой атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, группу -NR₁₇R₁₈;

- R₁₅ представляет собой атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, группу -NR₁₉R₂₀,

-COO(С₁-С₄)-алкил;

- R₁₆ представляет собой гидроксил, (С₁-С₄)-алкоксигруппу, группу -NR₉R₁₀;

- R₁₇ и R₁₈ представляют собой независимо друг от друга атом водорода или

(С₁-С₄)-алкил; R₁₈ может также представлять собой группу -COR₂₁, группу -SO₂R₂₂;

- R₁₉ и R₂₀ представляют собой независимо друг от друга атом водорода или

(С₁-С₄)-алкил; R₂₀ может также представлять собой (С₃-С₆)-циклоалкил, (С₃-С₆)-циклоалкилметил, группу -(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₂₁ представляет собой (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, группу -(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₂₂ представляет собой (С₁-С₄)-алкил;

- m равно 1, 2 или 3;

- n равно 1, 2 или 3.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Они могут, таким образом, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.

Как эти соли, соответствующим образом полученные с фармацевтически приемлемыми кислотами, так и соли других кислот, например, пригодные для очистки или выделения соединений формулы (I), в равной мере составляют часть настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать равным образом в виде гидратов или сольватов, а именно, в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты составляют в равной мере часть изобретения.

В рамках настоящего изобретения подразумевается, что:

- атом галогена означает фтор, хлор, бром или иод;

- (С₁-С₄)-алкил означает алифатическую насыщенную линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примеров можно упомянуть метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную группы;

- (С₁-С₄)-алкокси означает -О-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;

- (С₃-С₆)-циклоалкил означает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В ряду соединений формулы (I) как объектов изобретения можно упомянуть предпочтительные соединения, определяемые следующим образом:

- R₁ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₂ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₃ представляет собой фенил, замещенный радикалами R₆, R₇, R₈;

- R₄ представляет собой гидроксиимидоформил, (C₁-C₄)-алкоксиимидоформил, оксадиазолил, незамещенный или замещенный (C₁-C₄)-алкилом, фенилом или аминогруппой;

- R₅ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₆, R₇ и R₈ представляют собой независимо друг от друга атом водорода или атом галогена, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, амино-, монометиламино-, диметиламиногруппу.

В ряду соединений формулы (I) как объектов изобретения можно также упомянуть предпочтительные соединения, определяемые следующим образом:

- R₁ представляет собой атом водорода, метил, этил, цианометил, 2-морфолин-4-илэтил;

- и/или R₂ представляет собой метил;

- и/или R₃ представляет собой фенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-диметилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-метил-5-фторфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-метил-4-фторфенил, 4-(аминометил)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил;

- и/или R₄ представляет собой:

- (гидроксиимино)метил, N-гидроксиэтанимидоил, (этоксиимино)метил, N-этоксиэтанимидоил, (изобутоксиимино)метил, [(карбоксиметокси)имино]метил, [(2-этокси-2-оксоэтокси)имино]метил, [(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)имино]метил;

- 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(N,N-диметилглицил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(метилсульфонил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-(феноксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил;

- 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил;

- 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(циклопропиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[(циклопропилметил)амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[[2-(диметиламино)этил]амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(этоксикарбонил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил;

- и/или R₅ представляет собой атом водорода;

в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

В ряду соединений последней группы можно упомянуть соединения формулы (I), где - R₁ представляет собой атом водорода, метил, этил, цианометил, 2-морфолин-4-илэтил;

- R₂ представляет собой метил;

- R₃ представляет собой фенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-диметилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-метил-5-фторфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-метил-4-фторфенил, 4-(аминометил)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил;

- R₄ представляет собой:

- (гидроксиимино)метил, N-гидроксиэтанимидоил, (этоксиимино)метил, N-этоксиэтанимидоил, (изобутоксиимино)метил, [(карбоксиметокси)имино]метил, [(2-этокси-2-оксоэтокси)имино]метил, [(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)имино]метил;

- 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(N,N-диметилглицил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(метилсульфонил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-(феноксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил;

- 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил;

- 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(циклопропиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[(циклопропилметил)амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[[2-(диметиламино)этил]амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(этоксикарбонил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил;

- R₅ представляет собой атом водорода;

в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

В ряду соединений формулы (I) как объектов изобретения можно, в частности, упомянуть следующие соединения:

- 6-(3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[-2,3-b]индол-2-он;

- 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегидоксим;

- 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегид-O-этилоксим;

- 5-[3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-амин;

- 5-[3-(3-фторфенил)-1,9-диметил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-амин;

- 5-[1,9-диметил-3-(3-метилфенил)-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-амин;

- 3-[4-(аминометил)фенил]-6-(3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он;

- 5-[1,9-диметил-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-амин;

- 5-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-амин;

- N'-[3-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамин;

в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

Под защитной группой Gp или G'p далее понимают группу, которая, с одной стороны, защищает в ходе синтеза функциональную группу, такую, как гидрокси- или аминогруппа, и, с другой стороны, позволяет восстанавливать функциональную группу без изменения в конце синтеза. Примеры защитных групп, также как и методы введения и удаления защитных групп, приведены в издании «Protective Groups in Organic Synthesis», Green et al., 2^nd Edition (John Wiley & Sons; Inc., New York, 1991).

Под уходящей группой далее понимается группа, которая может быть легко отщеплена от молекулы разрывом гетеролитической связи, с удалением электронной пары. Такая группа также может быть легко заменена другой группой, например, по реакции замещения. Такими уходящими группами являются, например, галогены или активная гидроксигруппа, такая, как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры уходящих групп, также как и способы их получения, приведены в издании «Advanced Organic Chemistry», J. March, 3^rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316, 1985.

По настоящему изобретению соединения общей формулы (I) можно получить приведенными далее способами.

По настоящему изобретению соединения формулы (I), где R₄ представляет собой группу -CR₁₁=N-O-R₁₂, можно получить способом, отличающимся тем, что:

приводят во взаимодействие соединение формулы:

где R₁, R₂, R₃, R₅ и R₁₁ имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), с производным гидроксиламина формулы:

H ₂ N-O-R ₁₂ (III)

где R₁₂ имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I).

При R₁₁=H взаимодействие осуществляется в полярном растворителе, таком, как спирт, например, метанол или этанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

При R₁₁=(C₁-C₄)-алкил взаимодействие осуществляется в полярном растворителе, таком, как этанол, в присутствии основания, такого, как карбонат щелочного металла, например, карбонат калия, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Согласно одному варианту осуществления этого способа, при условии, что R₁ и/или R₂≠H, можно получить соединение формулы (I), где R₄ представляет собой группу -CR₁₁=N-O-R₁₂, где R₁₂ представляет собой (C₁-C₄)-алкил или группу -(CH₂)_mCOR₁₆, взаимодействием соединения формулы (I), где R₄ представляет собой группу -CR₁₁=N-OH, с галогенпроизводным формулы Hal-R₁₂, где Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор или бром, в присутствии основания, такого, как гидрид щелочного металла, например гидрид натрия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

По настоящему изобретению соединения формулы (I), где R₄=, можно получить способом, отличающимся тем, что:

приводят во взаимодействие соединение формулы:

где R₁, R₂, R₃ и R₅ имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), и R представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил, с производным оксима формулы:

где R₁₃ имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I).

В том случае, когда в соединении формулы (IV) R представляет собой атом водорода, взаимодействие осуществляется в присутствии связывающего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония, в растворителе, таком, как дихлорметан или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

В том случае, когда в соединении формулы (IV) R представляет собой (С₁-С₄)-алкил, взаимодействие осуществляется в присутствии основания, такого, как гидрид натрия или этилат натрия, в присутствии влагопоглощающего агента, такого, как цеолит, в растворителе, таком, как диоксан, тетрагидрофуран или этанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Согласно одному варианту осуществления этого способа, при условии, что R₁ и/или R₂≠H, можно получить соединение формулы (I), где R₄=,

где R₁₇ и/или R₁₈ представляют собой (С₁-С₄)-алкил, взаимодействием соединения формулы (I), где R₄=, с (C₁-C₄)-алкилгалогенидом в присутствии основания, такого, как гидрид натрия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Таким же образом, взаимодействием с соединением формулы R₂₁COHal или R₂₂SO₂Hal, где Hal представляет собой атом галогена, в присутствии основания, такого, как пиридин или триэтиламин, в растворителе, таком, как дихлорметан или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя можно получить соединения формулы (I), где R₄=, где R₁₈=-COR₂₁ или

-SO₂R₂₂.

В частности, равным образом можно получить соединение формулы (I), где R₄=, в соответствии с разными стадиями способа, описанного далее на схеме I.

СХЕМА I

На стадии a) схемы I приводят во взаимодействие кислоту формулы (IV) с тионилхлоридом в растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от 0°C до комнатной температуры для получения хлорангидрида соответствующей кислоты.

На стадии b) взаимодействие хлорангидрида кислоты с цианамидом без растворителя или в растворителе, таком, как THF, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или при температуре плавления цианамида позволяет получить соответствующее производное N-цианокарбоксамида, которое на стадии c) взаимодействием с гидроксиламином в растворителе, таком как пиридин, при температуре в интервале от комнатной температуры до 120°C позволяет получить требуемое соединение формулы (I).

По настоящему изобретению соединения формулы (I), где R₄=, можно получить способом, отличающимся тем, что:

осуществляют замыкание в цикл в соединении формулы:

где R₁, R₂, R₃, R₅ и R₁₄ имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I).

Реакция замыкания в цикл осуществляется в общем случае в присутствии каталитического количества кислоты, такой, как толуол-4-сульфоновая кислота, в растворителе, таком, как толуол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с удалением образующейся воды связыванием в азеотроп.

По одному из вариантов способа замыкание в цикл осуществляют взаимодействием соединения формулы (IX) с толуол-4-сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого, как триэтиламин, в растворителе, таком, как дихлорметан, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

По другому варианту способа замыкание в цикл осуществляют в присутствии оксихлорида фосфора способом, описанном в издании J. Org. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940.

В частности, соединение формулы (I), где R₄=, можно получить взаимодействием соединения формулы:

где R₁, R₂, R₃ и R₅ имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), с цианбромидом в растворителе, таком, как метанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, с последующим гидролизом в щелочной среде.

Также, в частности, соединение формулы (I), где R₄=, можно получить взаимодействием соединения формулы (X) с триэтилортоацетатом в присутствии каталитического количества кислоты, такой, как толуол-4-сульфоновая кислота, при температуре в интервале от комнатной температуры до 150°C.

По варианту осуществления способа, при условии, что R₁ и/или R₂≠H, можно получить соединение общей формулы (I), где R₄=, где R₁₇ и/или R₁₈ представляют собой (С₁-С₄)-алкил или R₁₈ может к тому же представлять собой группу -COR₂₁, группу -SO₂R₂₂, исходя из соединения формулы (I), где R₄=, по ранее описанным способам.

По настоящему изобретению соединения формулы (I), где R₄=, можно получить способом, отличающимся тем, что:

приводят во взаимодействие соединение формулы:

где R₁, R₂, R₃ и R₅ имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), с:

a) трихлорацетилхлоридом в присутствии основания для получения соединения формулы:

и полученное таким образом соединение формулы (XII) приводят во взаимодействие с амином формулы HNR₁₉R₂₀ при необходимости получения соединения формулы (I), где R₁₅=HNR₁₉R₂₀;

b) ангидридом формулы (R₁₅CO)₂O при необходимости получения соединения формулы (I), где R₁₅=(С₁-С₄)-алкил;

c) производным щавелевой кислоты формулы (С₁-С₄)-алкил, где Hal представляет собой атом галогена, при необходимости получения соединения формулы (I), где R₁₅=COO(С₁-С₄)-алкил.

На стадии a) взаимодействие осуществляется в присутствии основания, такого, как пиридин или N-метилпирролидин-2-он, в растворителе, таком, как диоксан, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Далее взаимодействие соединения (XII) с амином осуществляется в растворителе, таком, как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от -78°C до комнатной температуры.

На стадии b) взаимодействие осуществляется в присутствии кислоты, такой, как уксусная кислота, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.

На стадии c) взаимодействие осуществляется в присутствии основания, такого, как пиридин, в растворителе, таком, как 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале от 0°C до температуры кипения растворителя.

Соединение формулы (I), где R₁ и/или R₂ представляют собой группу (C₁-C₄)-алкил, можно получить равным образом взаимодействием соединения формулы (I), где R₁ и/или R₂ представляют собой атом водорода, с (C₁-C₄)-алкилгалогенидом, в присутствии основания, такого, как гидрид натрия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Соединение формулы (I), где R₁ представляет собой группу -(CH₂)_mOH, может быть получено равным образом взаимодействием соединения формулы (I), где R₁=H, с соединением формулы X-(CH₂)_mO-G_p, где X является уходящей группой, такой же, как и определенная ранее, и G_p является O-защитной группой, в присутствии основания, такого, как гидрид натрия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от 0°C до температуры кипения растворителя с последующей обработкой полученного таким образом соединения для удаления O-защитной группы известными способами.

Соединение формулы (I), где R₁ представляет собой группу -(CH₂)_mCN, может быть получено равным образом взаимодействием соединения формулы (I) Hal-(CH₂)_mCN, где Hal представляет собой атом галогена, в присутствии основания, такого, как карбонат щелочного металла, например карбонат калия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Соединение формулы (I), где R₁ представляет собой группу -(CH₂)_mNR₉R₁₀, может быть получено равным образом взаимодействием соединения формулы (I), где R₁=H, с соединением формулы X-(CH₂)_mNR₉R₁₀, где X представляет собой уходящую группу, такую же, как и определенная ранее, в присутствии основания, такого, как карбонат щелочного металла, например карбонат калия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от 0°C до температуры кипения растворителя.

Полученные таким образом соединения формулы (I) далее могут быть выделены из реакционной массы и очищены традиционными способами, например, кристаллизацией или хроматографией.

Полученные таким образом соединения формулы (I) выделяют в виде свободного основания или соли традиционными способами.

Соединения формулы (II) и (IV) могут быть получены способами, описанными во французском патенте № 97 08409 или в международной заявке WO 2004/041817.

По этому способу 2-аминоиндол формулы:

где R₁, R₂, R₃ и R₅ имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), и R_IV представляет собой группу -COR₁₁ или (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, приводят во взаимодействие со сложным эфиром формулы:

где R₃ имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I), и Alk представляет собой (С₁-С₄)-алкил.

Взаимодействие осуществляют в полярном растворителе, предпочтительно, щелочном, например в пиридине, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Равным образом можно получить соединение формулы (II) или (IV) другим способом, приводя во взаимодействие 2-аминоиндол формулы:

где R₁, R₂, R_IV и R₅ имеют такие же значения, как и определенные ранее‚ со сложным эфиром формулы:

где R₃ имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I), и Alk представляет собой (С₁-С₄)-алкил.

Взаимодействие осуществляют в полярном протонном растворителе, предпочтительно, в кислой среде, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Получение соединения формулы (VIII) осуществляется с использованием диметокси-N,N-диметилметанамина по способу, подобному описанному в издании J. Org. Chem., 1982, 47, 2846-2851, или с использованием реактива Бредерека (трет-бутоксибис(диметиламино)метан) согласно изданию Liebigs Ann. Chem., 1980, 3, 344-357.

В общем случае, равным образом можно получить соединение формулы:

где заместители R'₁, R'₂, R'₃, R'₄, R'₅ являются предшественниками заместителей R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, определенных для соединения формулы (I), трансформируемыми далее способами, известными специалисту в данной области техники, для получения заместителей R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, требуемых для соединения формулы (I).

Соединения формулы (XIV), где R₄ является цианогруппой, могут быть превращены в соединения формулы (II), где R₁₁=H, действием никеля Ренея в присутствии гипофосфита натрия.

Соединение формулы (II), где R₁₁ представляет собой (С₁-С₄)-алкил, может быть получено равным образом взаимодействием соединения формулы (XIV), где R'₄=H, с соединением формулы R₁₁COCl в присутствии AlCl₃ в растворителе, таком, как дихлорметан, при температуре в интервале от 0°C до комнатной температуры.

Соединения формулы (III) известны или получаются известными способами.

Соединения формулы (V) известны или получаются известными способами.

Соединения формулы (VII) известны или получаются способами, описанными в заявке WO 2004/041817.

Соединения формулы (IX) получают взаимодействием соединения формулы:

где R₁, R₂, R₃ и R₅ имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), с кислотой или функциональным производным данной кислоты формулы:

HOOC-R ₁₄ ,

где R₁₄ имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I), по традиционным способам ацилирования.

Соединения формулы (X) получают, исходя из соединений формулы:

где R₁, R₂, R₃ и R₅ имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), и R представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил.

При R=H саму кислоту формулы (IV) или функциональное производное этой кислоты приводят во взаимодействие с соединением формулы:

H ₂ N-NH-Pg, (XIII)

где Pg представляет собой N-защитную группу, такую, как трет-бутилоксикарбонил, по традиционным способам пептидного связывания из полученного промежуточного соединения удаляют защитную группу традиционными способами.

При R=(C₁-C₄)-алкил сложный эфир формулы (IV) приводят во взаимодействие с гидразином в растворителе, таком, как этанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Соединения формулы (XI) получают взаимодействием соединения формулы:

где R'₁, R'₂, R'₃ и R'₅ имеют такие же значения, как и определенные ранее, с гидроксиламином в присутствии основания, такого, как триэтиламин, в растворителе, таком, как этанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Соединения формулы (XIV: R'₄=CN) известны или получаются способами, описанными в заявке WO 2004/041817.

Настоящее изобретение в одном из других его аспектов относится в равной мере к соединениям формулы (IX), (X), (XI) и (XII). Эти соединения могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений формулы (I).

Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы:

где - R₁ представляет собой атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, группу -(CH₂)_mOH, группу -(CH₂)_mCN, группу -(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₂ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₃ представляет собой фенил, замещенный радикалами R₆, R₇, R₈;

- R₅ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₆, R₇ и R₈ представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу

-(CH₂)_nNR₉R₁₀, группу -O-(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₉ и R₁₀ представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- или R₉ и R₁₀ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С₁-С₄)-алкилом;

- R₁₄ представляет собой атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, группу -NR₁₇R₁₈;

- R₁₇ и R₁₈ представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С₁-С₄)-алкил; R₁₈ может также представлять собой группу -COR₂₁, группу -SO₂R₂₂;

- R₂₁ представляет собой (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, группу -(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₂₂ представляет собой (С₁-С₄)-алкил;

- m равно 1, 2 или 3;

- n равно 1, 2 или 3.

Изобретение также относится к соединениям формулы:

где - R₁ представляет собой атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, группу -(CH₂)_mOH, группу -(CH₂)_mCN, группу -(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₂ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₃ представляет собой фенил, замещенный радикалами R₆, R₇, R₈;

- R₅ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₆, R₇ и R₈ представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу

-(CH₂)_nNR₉R₁₀, группу -O-(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₉ и R₁₀ представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- или R₉ и R₁₀ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С₁-С₄)-алкилом;

- m равно 1, 2 или 3;

- n равно 1, 2 или 3.

Изобретение также относится к соединениям формулы:

где - R₁ представляет собой атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, группу -(CH₂)_mOH, группу -(CH₂)_mCN, группу -(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₂ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₃ представляет собой фенил, замещенный радикалами R₆, R₇, R₈;

- R₅ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₆, R₇ и R₈ представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу

-(CH₂)_nNR₉R₁₀, группу -O-(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₉ и R₁₀ представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- или R₉ и R₁₀ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С₁-С₄)-алкилом;

- m равно 1, 2 или 3;

- n равно 1, 2 или 3.

Изобретение также относится к соединениям формулы:

где - R₁ представляет собой атом водорода, (С₁-С₄)-алкил, группу -(CH₂)_mOH, группу -(CH₂)_mCN, группу -(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₂ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₃ представляет собой фенил, замещенный радикалами R₆, R₇, R₈;

- R₅ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- R₆, R₇ и R₈ представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу

-(CH₂)_nNR₉R₁₀, группу -O-(CH₂)_mNR₉R₁₀;

- R₉ и R₁₀ представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

- или R₉ и R₁₀ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С₁-С₄)-алкилом;

- m равно 1, 2 или 3;

- n равно 1, 2 или 3.

Если не указано иное, спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР ¹H) протона записаны в ДМСО-d₆, стандарт помещен в ДМСО-d₆ и соответствует 2,5 м.д. тетраметилсилана.

Наблюдаемые сигналы ЯМР также обозначены как: с: синглет; с ушир.: уширенный синглет; д: дублет; дд: дубль дублетов; т: триплет; тд: дубль триплетов; кв: квартет; м: массив; мт: мультиплет.

В следующих примерах описано получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Эти примеры не являются исчерпывающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения. Номера соединений в приведенных примерах соответствуют номерам таблицы, приведенной далее для иллюстрации химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению.

В опытах и