Производные пиридоиндолона, замещенные в положении 6, их получение и применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где R1 представляет собой атом водорода,

(C1-C4)-алкил, группу -(CH2)mОН, группу -(CH2)mCN, группу -(CH2)mNR9R10; R2 представляет собой атом водорода или (C1-C4)-алкил; R3 представляет собой фенил, замещенный радикалами R6, R7, R8; R4 представляет собой: группу ; гетероциклический радикал, выбранный из радикалов: ; ; ;

R5 представляет собой атом водорода или (C1-C4)-алкил; R6, R7 и R8 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу -(CH2)nNR9R10, группу -O-(CH2)mNR9R10; R9 и R10 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (C1-C4)-алкил; или R9 и R10 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (C1-C4)-алкилом; R11 представляет собой атом водорода или (C1-C4)-алкил; R12 представляет собой атом водорода, (C1-C4)-алкил, группу -(CH2)m-CO-R16; R13 представляет собой атом водорода, (C1-C4)-алкил, фенил, группу

NR17R18, группу ; R14 представляет собой атом водорода, (C1-C4)-алкил, группу -NR17R18; R15 представляет собой атом водорода, (C1-C4)-алкил, группу

-NR19R20, -COO(C1-C4)-алкил; R16 представляет собой гидроксил, (C1-C4)-алкокси, группу

-NR9R10; R17 и R18 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (C1-C4)-алкил; R18 может также представлять собой группу -COR21, группу -SO2R22; R19 и R20 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (C1-C4)-алкил; R20 может также представлять собой (C3-C6)-циклоалкил, (C3-C6)-циклоалкилметил, группу

(CH2)mNR9R10; R21 представляет собой (C1-

C4)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил, группу (CH2)mNR9R10; R22 представляет собой (C1-C4)-алкил; m равно 1, 2 или 3; n равно 1, 2 или 3. А также к лекарственному средству, фармацевтической композиции, к его способу получения и применению в терапии. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны в медицине. 12 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным пиридоиндолона, замещенным в положении 6, их получению и применению в терапии.

Во французском патенте № 97 08409 описаны соединения формулы:

где - x представляет собой атом водорода или хлора или метильную группу или метоксигруппу;

- r1 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;

- r2 представляет собой метильную или этильную группу; или

- r1 и r2 вместе образуют группу (CH2)3;

- r3 представляет собой либо фенильную группу, замещенную при необходимости атомом галогена или метильной группой или метоксигруппой, либо тиенильную группу.

В описании этого патента упомянуто, что соединения формулы (A), имеющие сродство к сайтам модуляторов омега, ассоциированным с рецепторами ГАМКA, могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с нарушениями ГАМКергической передачи, ассоциированными с подтипом рецепторов ГАМКA, таких, как тревожные состояния, нарушения сна, эпилепсия и т.д.

В международных заявках WO 2002/087574 и WO 2002/087575 описано применение соединений формулы (A) в качестве противораковых средств и их сочетание с другими противораковыми средствами.

В международной заявке WO 2004/041817 описаны соединения формулы:

где Ra, Rb, Rc, Rd и Re имеют различающиеся структуры. Данные соединения проявляют противораковое действие.

Настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле:

где - R1 представляет собой атом водорода, (С14)-алкил, группу -(CH2)mOH, группу -(CH2)mCN, группу -(CH2)mNR9R10;

- R2 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R3 представляет собой фенил, замещенный радикалами R6, R7, R8;

- R4 представляет собой:

. группу

. гетероциклический радикал, выбранный из радикалов:

- R5 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R6, R7 и R8 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С14)-алкил, (С14)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу

-(CH2)nNR9R10, группу -O-(CH2)mNR9R10;

- R9 и R10 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С14)-алкил;

- или R9 и R10 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С14)-алкилом;

- R11 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R12 представляет собой атом водорода, (С14)-алкил, группу -(CH2)m-CO-R16;

- R13 представляет собой атом водорода, (С14)-алкил, фенил, группу -NR17R18, группу

- R14 представляет собой атом водорода, (С14)-алкил, группу -NR17R18;

- R15 представляет собой атом водорода, (С14)-алкил, группу -NR19R20,

-COO(С14)-алкил;

- R16 представляет собой гидроксил, (С14)-алкоксигруппу, группу -NR9R10;

- R17 и R18 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или

14)-алкил; R18 может также представлять собой группу -COR21, группу -SO2R22;

- R19 и R20 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или

14)-алкил; R20 может также представлять собой (С36)-циклоалкил, (С36)-циклоалкилметил, группу -(CH2)mNR9R10;

- R21 представляет собой (С14)-алкил, (С36)-циклоалкил, группу -(CH2)mNR9R10;

- R22 представляет собой (С14)-алкил;

- m равно 1, 2 или 3;

- n равно 1, 2 или 3.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Они могут, таким образом, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.

Как эти соли, соответствующим образом полученные с фармацевтически приемлемыми кислотами, так и соли других кислот, например, пригодные для очистки или выделения соединений формулы (I), в равной мере составляют часть настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать равным образом в виде гидратов или сольватов, а именно, в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты составляют в равной мере часть изобретения.

В рамках настоящего изобретения подразумевается, что:

- атом галогена означает фтор, хлор, бром или иод;

- (С14)-алкил означает алифатическую насыщенную линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примеров можно упомянуть метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную группы;

- (С14)-алкокси означает -О-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;

- (С36)-циклоалкил означает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В ряду соединений формулы (I) как объектов изобретения можно упомянуть предпочтительные соединения, определяемые следующим образом:

- R1 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R2 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R3 представляет собой фенил, замещенный радикалами R6, R7, R8;

- R4 представляет собой гидроксиимидоформил, (C1-C4)-алкоксиимидоформил, оксадиазолил, незамещенный или замещенный (C1-C4)-алкилом, фенилом или аминогруппой;

- R5 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R6, R7 и R8 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или атом галогена, (С14)-алкил, (С14)-алкокси, амино-, монометиламино-, диметиламиногруппу.

В ряду соединений формулы (I) как объектов изобретения можно также упомянуть предпочтительные соединения, определяемые следующим образом:

- R1 представляет собой атом водорода, метил, этил, цианометил, 2-морфолин-4-илэтил;

- и/или R2 представляет собой метил;

- и/или R3 представляет собой фенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-диметилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-метил-5-фторфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-метил-4-фторфенил, 4-(аминометил)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил;

- и/или R4 представляет собой:

- (гидроксиимино)метил, N-гидроксиэтанимидоил, (этоксиимино)метил, N-этоксиэтанимидоил, (изобутоксиимино)метил, [(карбоксиметокси)имино]метил, [(2-этокси-2-оксоэтокси)имино]метил, [(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)имино]метил;

- 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(N,N-диметилглицил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(метилсульфонил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-(феноксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил;

- 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил;

- 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(циклопропиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[(циклопропилметил)амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[[2-(диметиламино)этил]амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(этоксикарбонил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил;

- и/или R5 представляет собой атом водорода;

в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

В ряду соединений последней группы можно упомянуть соединения формулы (I), где - R1 представляет собой атом водорода, метил, этил, цианометил, 2-морфолин-4-илэтил;

- R2 представляет собой метил;

- R3 представляет собой фенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-диметилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-метил-5-фторфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-метил-4-фторфенил, 4-(аминометил)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил;

- R4 представляет собой:

- (гидроксиимино)метил, N-гидроксиэтанимидоил, (этоксиимино)метил, N-этоксиэтанимидоил, (изобутоксиимино)метил, [(карбоксиметокси)имино]метил, [(2-этокси-2-оксоэтокси)имино]метил, [(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)имино]метил;

- 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(N,N-диметилглицил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-[(метилсульфонил)амино]-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-(феноксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил;

- 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил;

- 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(циклопропиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[(циклопропилметил)амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-[[2-(диметиламино)этил]амино]-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(этоксикарбонил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил;

- R5 представляет собой атом водорода;

в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

В ряду соединений формулы (I) как объектов изобретения можно, в частности, упомянуть следующие соединения:

- 6-(3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[-2,3-b]индол-2-он;

- 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегидоксим;

- 3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-карбальдегид-O-этилоксим;

- 5-[3-(4-хлорфенил)-1,9-диметил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-амин;

- 5-[3-(3-фторфенил)-1,9-диметил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-амин;

- 5-[1,9-диметил-3-(3-метилфенил)-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-амин;

- 3-[4-(аминометил)фенил]-6-(3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]индол-2-он;

- 5-[1,9-диметил-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-амин;

- 5-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-амин;

- N'-[3-[3-(2,4-дихлорфенил)-1,9-диметил-2,9-дигидро-1H-пиридо[2,3-b]индол-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамин;

в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

Под защитной группой Gp или G'p далее понимают группу, которая, с одной стороны, защищает в ходе синтеза функциональную группу, такую, как гидрокси- или аминогруппа, и, с другой стороны, позволяет восстанавливать функциональную группу без изменения в конце синтеза. Примеры защитных групп, также как и методы введения и удаления защитных групп, приведены в издании «Protective Groups in Organic Synthesis», Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons; Inc., New York, 1991).

Под уходящей группой далее понимается группа, которая может быть легко отщеплена от молекулы разрывом гетеролитической связи, с удалением электронной пары. Такая группа также может быть легко заменена другой группой, например, по реакции замещения. Такими уходящими группами являются, например, галогены или активная гидроксигруппа, такая, как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры уходящих групп, также как и способы их получения, приведены в издании «Advanced Organic Chemistry», J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316, 1985.

По настоящему изобретению соединения общей формулы (I) можно получить приведенными далее способами.

По настоящему изобретению соединения формулы (I), где R4 представляет собой группу -CR11=N-O-R12, можно получить способом, отличающимся тем, что:

приводят во взаимодействие соединение формулы:

где R1, R2, R3, R5 и R11 имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), с производным гидроксиламина формулы:

H 2 N-O-R 12 (III)

где R12 имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I).

При R11=H взаимодействие осуществляется в полярном растворителе, таком, как спирт, например, метанол или этанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

При R11=(C1-C4)-алкил взаимодействие осуществляется в полярном растворителе, таком, как этанол, в присутствии основания, такого, как карбонат щелочного металла, например, карбонат калия, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Согласно одному варианту осуществления этого способа, при условии, что R1 и/или R2≠H, можно получить соединение формулы (I), где R4 представляет собой группу -CR11=N-O-R12, где R12 представляет собой (C1-C4)-алкил или группу -(CH2)mCOR16, взаимодействием соединения формулы (I), где R4 представляет собой группу -CR11=N-OH, с галогенпроизводным формулы Hal-R12, где Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор или бром, в присутствии основания, такого, как гидрид щелочного металла, например гидрид натрия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

По настоящему изобретению соединения формулы (I), где R4=, можно получить способом, отличающимся тем, что:

приводят во взаимодействие соединение формулы:

где R1, R2, R3 и R5 имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), и R представляет собой атом водорода или (С14)-алкил, с производным оксима формулы:

где R13 имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I).

В том случае, когда в соединении формулы (IV) R представляет собой атом водорода, взаимодействие осуществляется в присутствии связывающего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония, в растворителе, таком, как дихлорметан или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

В том случае, когда в соединении формулы (IV) R представляет собой (С14)-алкил, взаимодействие осуществляется в присутствии основания, такого, как гидрид натрия или этилат натрия, в присутствии влагопоглощающего агента, такого, как цеолит, в растворителе, таком, как диоксан, тетрагидрофуран или этанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Согласно одному варианту осуществления этого способа, при условии, что R1 и/или R2≠H, можно получить соединение формулы (I), где R4=,

где R17 и/или R18 представляют собой (С14)-алкил, взаимодействием соединения формулы (I), где R4=, с (C1-C4)-алкилгалогенидом в присутствии основания, такого, как гидрид натрия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Таким же образом, взаимодействием с соединением формулы R21COHal или R22SO2Hal, где Hal представляет собой атом галогена, в присутствии основания, такого, как пиридин или триэтиламин, в растворителе, таком, как дихлорметан или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя можно получить соединения формулы (I), где R4=, где R18=-COR21 или

-SO2R22.

В частности, равным образом можно получить соединение формулы (I), где R4=, в соответствии с разными стадиями способа, описанного далее на схеме I.

СХЕМА I

На стадии a) схемы I приводят во взаимодействие кислоту формулы (IV) с тионилхлоридом в растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от 0°C до комнатной температуры для получения хлорангидрида соответствующей кислоты.

На стадии b) взаимодействие хлорангидрида кислоты с цианамидом без растворителя или в растворителе, таком, как THF, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или при температуре плавления цианамида позволяет получить соответствующее производное N-цианокарбоксамида, которое на стадии c) взаимодействием с гидроксиламином в растворителе, таком как пиридин, при температуре в интервале от комнатной температуры до 120°C позволяет получить требуемое соединение формулы (I).

По настоящему изобретению соединения формулы (I), где R4=, можно получить способом, отличающимся тем, что:

осуществляют замыкание в цикл в соединении формулы:

где R1, R2, R3, R5 и R14 имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I).

Реакция замыкания в цикл осуществляется в общем случае в присутствии каталитического количества кислоты, такой, как толуол-4-сульфоновая кислота, в растворителе, таком, как толуол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с удалением образующейся воды связыванием в азеотроп.

По одному из вариантов способа замыкание в цикл осуществляют взаимодействием соединения формулы (IX) с толуол-4-сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого, как триэтиламин, в растворителе, таком, как дихлорметан, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

По другому варианту способа замыкание в цикл осуществляют в присутствии оксихлорида фосфора способом, описанном в издании J. Org. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940.

В частности, соединение формулы (I), где R4=, можно получить взаимодействием соединения формулы:

где R1, R2, R3 и R5 имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), с цианбромидом в растворителе, таком, как метанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, с последующим гидролизом в щелочной среде.

Также, в частности, соединение формулы (I), где R4=, можно получить взаимодействием соединения формулы (X) с триэтилортоацетатом в присутствии каталитического количества кислоты, такой, как толуол-4-сульфоновая кислота, при температуре в интервале от комнатной температуры до 150°C.

По варианту осуществления способа, при условии, что R1 и/или R2≠H, можно получить соединение общей формулы (I), где R4=, где R17 и/или R18 представляют собой (С14)-алкил или R18 может к тому же представлять собой группу -COR21, группу -SO2R22, исходя из соединения формулы (I), где R4=, по ранее описанным способам.

По настоящему изобретению соединения формулы (I), где R4=, можно получить способом, отличающимся тем, что:

приводят во взаимодействие соединение формулы:

где R1, R2, R3 и R5 имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), с:

a) трихлорацетилхлоридом в присутствии основания для получения соединения формулы:

и полученное таким образом соединение формулы (XII) приводят во взаимодействие с амином формулы HNR19R20 при необходимости получения соединения формулы (I), где R15=HNR19R20;

b) ангидридом формулы (R15CO)2O при необходимости получения соединения формулы (I), где R15=(С14)-алкил;

c) производным щавелевой кислоты формулы (С14)-алкил, где Hal представляет собой атом галогена, при необходимости получения соединения формулы (I), где R15=COO(С14)-алкил.

На стадии a) взаимодействие осуществляется в присутствии основания, такого, как пиридин или N-метилпирролидин-2-он, в растворителе, таком, как диоксан, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Далее взаимодействие соединения (XII) с амином осуществляется в растворителе, таком, как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от -78°C до комнатной температуры.

На стадии b) взаимодействие осуществляется в присутствии кислоты, такой, как уксусная кислота, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.

На стадии c) взаимодействие осуществляется в присутствии основания, такого, как пиридин, в растворителе, таком, как 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале от 0°C до температуры кипения растворителя.

Соединение формулы (I), где R1 и/или R2 представляют собой группу (C1-C4)-алкил, можно получить равным образом взаимодействием соединения формулы (I), где R1 и/или R2 представляют собой атом водорода, с (C1-C4)-алкилгалогенидом, в присутствии основания, такого, как гидрид натрия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Соединение формулы (I), где R1 представляет собой группу -(CH2)mOH, может быть получено равным образом взаимодействием соединения формулы (I), где R1=H, с соединением формулы X-(CH2)mO-Gp, где X является уходящей группой, такой же, как и определенная ранее, и Gp является O-защитной группой, в присутствии основания, такого, как гидрид натрия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от 0°C до температуры кипения растворителя с последующей обработкой полученного таким образом соединения для удаления O-защитной группы известными способами.

Соединение формулы (I), где R1 представляет собой группу -(CH2)mCN, может быть получено равным образом взаимодействием соединения формулы (I) Hal-(CH2)mCN, где Hal представляет собой атом галогена, в присутствии основания, такого, как карбонат щелочного металла, например карбонат калия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Соединение формулы (I), где R1 представляет собой группу -(CH2)mNR9R10, может быть получено равным образом взаимодействием соединения формулы (I), где R1=H, с соединением формулы X-(CH2)mNR9R10, где X представляет собой уходящую группу, такую же, как и определенная ранее, в присутствии основания, такого, как карбонат щелочного металла, например карбонат калия, в растворителе, таком, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от 0°C до температуры кипения растворителя.

Полученные таким образом соединения формулы (I) далее могут быть выделены из реакционной массы и очищены традиционными способами, например, кристаллизацией или хроматографией.

Полученные таким образом соединения формулы (I) выделяют в виде свободного основания или соли традиционными способами.

Соединения формулы (II) и (IV) могут быть получены способами, описанными во французском патенте № 97 08409 или в международной заявке WO 2004/041817.

По этому способу 2-аминоиндол формулы:

где R1, R2, R3 и R5 имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), и RIV представляет собой группу -COR11 или (С14)-алкоксикарбонил, приводят во взаимодействие со сложным эфиром формулы:

где R3 имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I), и Alk представляет собой (С14)-алкил.

Взаимодействие осуществляют в полярном растворителе, предпочтительно, щелочном, например в пиридине, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Равным образом можно получить соединение формулы (II) или (IV) другим способом, приводя во взаимодействие 2-аминоиндол формулы:

где R1, R2, RIV и R5 имеют такие же значения, как и определенные ранее‚ со сложным эфиром формулы:

где R3 имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I), и Alk представляет собой (С14)-алкил.

Взаимодействие осуществляют в полярном протонном растворителе, предпочтительно, в кислой среде, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Получение соединения формулы (VIII) осуществляется с использованием диметокси-N,N-диметилметанамина по способу, подобному описанному в издании J. Org. Chem., 1982, 47, 2846-2851, или с использованием реактива Бредерека (трет-бутоксибис(диметиламино)метан) согласно изданию Liebigs Ann. Chem., 1980, 3, 344-357.

В общем случае, равным образом можно получить соединение формулы:

где заместители R'1, R'2, R'3, R'4, R'5 являются предшественниками заместителей R1, R2, R3, R4, R5, определенных для соединения формулы (I), трансформируемыми далее способами, известными специалисту в данной области техники, для получения заместителей R1, R2, R3, R4, R5, требуемых для соединения формулы (I).

Соединения формулы (XIV), где R4 является цианогруппой, могут быть превращены в соединения формулы (II), где R11=H, действием никеля Ренея в присутствии гипофосфита натрия.

Соединение формулы (II), где R11 представляет собой (С14)-алкил, может быть получено равным образом взаимодействием соединения формулы (XIV), где R'4=H, с соединением формулы R11COCl в присутствии AlCl3 в растворителе, таком, как дихлорметан, при температуре в интервале от 0°C до комнатной температуры.

Соединения формулы (III) известны или получаются известными способами.

Соединения формулы (V) известны или получаются известными способами.

Соединения формулы (VII) известны или получаются способами, описанными в заявке WO 2004/041817.

Соединения формулы (IX) получают взаимодействием соединения формулы:

где R1, R2, R3 и R5 имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), с кислотой или функциональным производным данной кислоты формулы:

HOOC-R 14 ,

где R14 имеет такое же значение, как и определенное для соединения формулы (I), по традиционным способам ацилирования.

Соединения формулы (X) получают, исходя из соединений формулы:

где R1, R2, R3 и R5 имеют такие же значения, как и определенные для соединения формулы (I), и R представляет собой атом водорода или (С14)-алкил.

При R=H саму кислоту формулы (IV) или функциональное производное этой кислоты приводят во взаимодействие с соединением формулы:

H 2 N-NH-Pg, (XIII)

где Pg представляет собой N-защитную группу, такую, как трет-бутилоксикарбонил, по традиционным способам пептидного связывания из полученного промежуточного соединения удаляют защитную группу традиционными способами.

При R=(C1-C4)-алкил сложный эфир формулы (IV) приводят во взаимодействие с гидразином в растворителе, таком, как этанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Соединения формулы (XI) получают взаимодействием соединения формулы:

где R'1, R'2, R'3 и R'5 имеют такие же значения, как и определенные ранее, с гидроксиламином в присутствии основания, такого, как триэтиламин, в растворителе, таком, как этанол, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Соединения формулы (XIV: R'4=CN) известны или получаются способами, описанными в заявке WO 2004/041817.

Настоящее изобретение в одном из других его аспектов относится в равной мере к соединениям формулы (IX), (X), (XI) и (XII). Эти соединения могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений формулы (I).

Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы:

где - R1 представляет собой атом водорода, (С14)-алкил, группу -(CH2)mOH, группу -(CH2)mCN, группу -(CH2)mNR9R10;

- R2 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R3 представляет собой фенил, замещенный радикалами R6, R7, R8;

- R5 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R6, R7 и R8 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С14)-алкил, (С14)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу

-(CH2)nNR9R10, группу -O-(CH2)mNR9R10;

- R9 и R10 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С14)-алкил;

- или R9 и R10 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С14)-алкилом;

- R14 представляет собой атом водорода, (С14)-алкил, группу -NR17R18;

- R17 и R18 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С14)-алкил; R18 может также представлять собой группу -COR21, группу -SO2R22;

- R21 представляет собой (С14)-алкил, (С36)-циклоалкил, группу -(CH2)mNR9R10;

- R22 представляет собой (С14)-алкил;

- m равно 1, 2 или 3;

- n равно 1, 2 или 3.

Изобретение также относится к соединениям формулы:

где - R1 представляет собой атом водорода, (С14)-алкил, группу -(CH2)mOH, группу -(CH2)mCN, группу -(CH2)mNR9R10;

- R2 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R3 представляет собой фенил, замещенный радикалами R6, R7, R8;

- R5 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R6, R7 и R8 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С14)-алкил, (С14)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу

-(CH2)nNR9R10, группу -O-(CH2)mNR9R10;

- R9 и R10 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С14)-алкил;

- или R9 и R10 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С14)-алкилом;

- m равно 1, 2 или 3;

- n равно 1, 2 или 3.

Изобретение также относится к соединениям формулы:

где - R1 представляет собой атом водорода, (С14)-алкил, группу -(CH2)mOH, группу -(CH2)mCN, группу -(CH2)mNR9R10;

- R2 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R3 представляет собой фенил, замещенный радикалами R6, R7, R8;

- R5 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R6, R7 и R8 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С14)-алкил, (С14)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу

-(CH2)nNR9R10, группу -O-(CH2)mNR9R10;

- R9 и R10 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С14)-алкил;

- или R9 и R10 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С14)-алкилом;

- m равно 1, 2 или 3;

- n равно 1, 2 или 3.

Изобретение также относится к соединениям формулы:

где - R1 представляет собой атом водорода, (С14)-алкил, группу -(CH2)mOH, группу -(CH2)mCN, группу -(CH2)mNR9R10;

- R2 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R3 представляет собой фенил, замещенный радикалами R6, R7, R8;

- R5 представляет собой атом водорода или (С14)-алкил;

- R6, R7 и R8 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, (С14)-алкил, (С14)-алкокси, гидроксил, цианогруппу, группу

-(CH2)nNR9R10, группу -O-(CH2)mNR9R10;

- R9 и R10 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (С14)-алкил;

- или R9 и R10 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, незамещенный или замещенный в положении 4 (С14)-алкилом;

- m равно 1, 2 или 3;

- n равно 1, 2 или 3.

Если не указано иное, спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1H) протона записаны в ДМСО-d6, стандарт помещен в ДМСО-d6 и соответствует 2,5 м.д. тетраметилсилана.

Наблюдаемые сигналы ЯМР также обозначены как: с: синглет; с ушир.: уширенный синглет; д: дублет; дд: дубль дублетов; т: триплет; тд: дубль триплетов; кв: квартет; м: массив; мт: мультиплет.

В следующих примерах описано получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Эти примеры не являются исчерпывающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения. Номера соединений в приведенных примерах соответствуют номерам таблицы, приведенной далее для иллюстрации химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению.

В опытах и