Производные 1-n-фениламино-1н-имидазола и содержащие их фармацевтические композиции

Производные 1-n-фениламино-1н-имидазола и содержащие их фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным 1-N-фениламино-1H-имидазола и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Изобретение в целом относится к области гормонозависимого и гормононезависимого рака и эндокринных нарушений.

Ароматаза представляет собой физиологический фермент, ответственный за специфическое превращение андрогенов, таких как андростендион или тестостерон, в эстрогены, такие как фолликулин и эстрадиол, соответственно (Simpson ER et al., Endocrine Reviews, 1994, 15: 342-355). Ингибирование ароматазы является, поэтому, избранной стратегией воздействия на нормальные или патологические эстрогениндуцируемые или эстрогензависимые биологические процессы, такие как женская половая дифференциация, овуляция, имплантация, беременность, пролиферация клеток молочной железы и эндометрия, а также регуляция сперматогенеза или пролиферации клетки простаты у мужчин или нерепродуктивных функций, таких как остеогенез или баланс Т-клеток и цитокинов (см. Simpson ER et al., Recent Progress in Hormone Research, 1997, 52: 185-213 и все Endocrine Related Cancer (1999, volume 6, n 2) и Breast Cancer Research Treatment (1998, volume 49, supplement n 1)).

Фермент стероидсульфатаза (E.C. 3.1.6.2., STS) катализирует гидролиз сульфата фолликулина до фолликулина и сульфата DHEA до DHEA (Dibbelt L, Biol. Chem, Hoppe-Seyler, 1991, 372, 173-185 и Stein C, J. Biol. Chem., 1989, 264, 13865-13872).

Путь стероидсульфатазы был в фокусе недавних исследований в области рака молочной железы, относительно локального внутритканевого формирования эстрогенов из обильного циркулирующего пула сульфата фолликулина (E₁S) (Pasqualini JR, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1999, 69, 287-292 и Purohit A, Mol. Cell. Endocrinol., 2001, 171, 129-135).

Ингибирование этого фермента предотвратило бы образование из E₁S свободного фолликулина (E₁), который может быть преобразован в эстрадиол (E₂) ферментативным восстановлением. В дополнение к пути сульфатазы фолликулина, теперь считается, что другой мощный эстроген, андростендиол (адиол), получающийся из DHEA в результате гидролиза DHEA-с, может быть другим важным компонентом, поддерживающим рост и развитие гормонозависимых опухолей молочной железы.

Формирование эстрогенов у женщин схематически представлено на фигуре 1.

Для лечения больных гормонозависимыми онкологическими заболеваниями в настоящее время используются ингибиторы ароматазы, чтобы предотвратить синтез эстрогена. Однако клинические испытания показали относительный недостаток эффективности для пациентов с опухолями, положительными в отношении рецептора эстрогена (Castiglione-Gertsch M, Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 393-395 и Jonat W, Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 404-412). Как объяснение, путь стероидсульфатазы может быть другим важным путем для формирования эстрогена в опухолях молочной железы.

EMATE (Ahmed S, Curr. Med. Chem., 2002, 9, 2, 263-273), фолликулин-3-сульфамат, является традиционным стандартным стероидным ингибитором сульфатазы, но имеет главный недостаток, заключающийся в том, что он имеет эстрогенную природу из-за его механизма ингибирования: сульфаматная часть расщепляется в ходе процесса инактивации ферментов, в результате чего E₁ образуется не из E₁S, а непосредственно из EMATE (Ahmed S, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2002, 80, 429-440).

Другие нестероидные сульфаматные соединения, которые приводят к производным без эстрогенных свойств, были представлены как приемлемые потенциальные лекарственные средства, такие как 6,6,7-COUMATE, стандартный неэстрогенный ингибитор сульфатазы, известный из литературы (Purohit A, Cancer Res, 2000, 60, 3394-3396).

Карбоангидразы человека катализируют преобразование диоксида углерода (CO₂) в ион бикарбоната (НСО₃ ^-) и участвуют в физиологических и патологических процессах. Эти процессы включают гормонозависимый и гормононезависимый канцерогенез, метастатический инвазивный процесс и гипоксические опухоли, экспрессирующие эти ферменты, которые являются менее чувствительными к классическим химио/радиотерапевтическим ингибиторам. В частности, было обнаружено, что EMATE обладает активностью ингибитора карбоангидразы человека, подобной активности ацетазоламида, известного сульфонамидного ингибитора карбоангидразы человека (Winum J and al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2197-2204).

Поэтому особенно интересно найти соединения, обладающие по меньшей мере одной, предпочтительно по меньшей мере двумя из следующих активностей: ингибирование ароматазы, ингибирование стероидсульфатазы и ингибирование карбоангидразы.

Недавно B. Potter et al. (J. Med. Chem., 46, 2003, 3193-3196) сообщали, что сульфамоилированные производные ингибитора ароматазы YM 511 ингибировали сульфатазную и ароматазную активности в клетках JEG-3.

Соединения, представленные как пригодные для лечения эстрогензависимых заболеваний, описаны в US 2003/0008862A. Производные имидазола с антиароматазными свойствами описаны в WO 2004/054983.

В настоящее время обнаружено, что производные имидазола, которые содержат 1-N-фениламиногруппу, демонстрируют неожиданно высокий потенциал в отношении ингибирования ароматазы и/или стероидсульфатазы и/или карбоангидразы.

Соответственно, одной из задач настоящего изобретения является получение производных 1-N-фениламино-1H-имидазола, которые являлись бы мощными ингибиторами ароматазы и/или стероидсульфатазы и/или карбоангидразы.

Другой задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента производное 1-N-ариламино-1H-имидазола, как изображено ниже.

Следующей задачей настоящего изобретения является применение производных 1-N-фениламино-1H-имидазола для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения различных заболеваний и для регулирования репродуктивных функций у женщин, у мужчин, а также у самок и самцов диких или домашних животных.

Производные 1-N-фениламино-1H-имидазола по изобретению представлены следующей общей формулой (I):

и их соли с кислотой и стереоизомерные формы, где:

R₁ и_R₂ обозначают, каждый независимо, водород, (C₁-C₆)алкил или (C₃-C₈)циклоалкил; или R₁ и R₂ вместе образуют насыщенное или ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное карбоциклическое кольцо;

Q обозначает(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-A;

A обозначает прямую связь, O, S, SO, SO₂, NR₅;

X обозначает прямую связь, CF₂, O, S, SO, SO₂, C(O), NR₅ или CR₆R₇;

Z обозначает группу, выбранную из:

m и n обозначают, каждый независимо, 0, 1, 2, 3 или 4;

p обозначает 1, 2, 3 или 4;

q обозначает 0, 1 или 2;

пунктирная линия означает, что R₈ и/или R₉ могут находиться в любом положении бензотиофенового кольца;

R₃ и R₈ обозначают, каждый независимо, водород или гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфонил, ацил, (C₁-C₆)алкоксикарбонил, карбоксамидо, OPO(OR₁₀)₂,

NR₁₀R₁₁, SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂OR₁₀, SO₂OR₁₀, SSO₂NR₁₀R₁₁, CF₂SO₂OR₁₀, CF₂SO₂NR₁₀R₁₁, CF₂-тетразолил или NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, CO₂R₁₀, CONR₁₀R₁₁, OCHO, OCONR₁₀R₁₁, OCSNR₁₀R₁₁, SCONR₁₀R₁₁, SCSNR₁₀R₁₁, тетразолил, NR₁₂CONR₁₀R₁₁, NR₁₀-CHO;

когда Q-Z обозначает

n обозначает 0, 1 или 2 и p обозначает 1, один из R₃ и R₈ обозначает гидрокси, нитро, OPO(OR₁₀)₂, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂OR₁₀, SO₂OR₁₀, SSO₂NR₁₀R₁₁, CF₂SO₂OR₁₀, CF₂SO₂NR₁₀R₁₁, CF₂-тетразолил, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, CO₂R₁₀, CONR₁₀R₁₁, OCHO, OCONR₁₀R₁₁, OCSNR₁₀R₁₁,

SCONR₁₀R₁₁, SCSNR₁₀R₁₁, тетразолил, NR₁₂CONR₁₀R₁₁, NR₁₀-CHO, а другой обозначает водород или гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфонил, ацил, (C₁-C₆)алкоксикарбонил, карбоксамидо, NR₁₀R₁₁, SO₂NR₁₀R₁₁, ОSO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂OR₁₀, SO₂OR₁₀, SSO₂NR₁₀R₁₁, CF₂SO₂OR₁₀, CF₂SO₂NR₁₀R₁₁, CF₂-тетразолил, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, CO₂R₁₀, CONR₁₀R₁₁, OCHO, OCONR₁₀R₁₁, OCSNR₁₀R₁₁, SCONR₁₀R₁₁, SCSNR₁₀R₁₁, тетразолил, NR₁₂CONR₁₀R₁₁, NR₁₀-CHO;

R₄ и R₉ обозначают, каждый независимо, водород или гидрокси, циано, галоген, нитро, OPO(OR₁₀)₂, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфонил, ацил, (C₁-C₆)алкоксикарбонил, карбоксамидо, NR₁₀R₁₁, SO₂NR₁₀R_11, ОSO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂OR₁₀, SO₂OR₁₀, SSO₂NR₁₀R₁₁, CF₂SO₂OR₁₀, CF₂SO₂NR₁₀R₁₁, CF₂-тетразолил, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, CO₂R₁₀, СНО, CONR₁₀R₁₁, OCHO, OCONR₁₀R₁₁, OCSNR₁₀R₁₁, SCONR₁₀R₁₁, SCSNR₁₀R₁₁, тетразолил, NR₁₂CONR₁₀R₁₁, NR₁₀-CHO;

когда p обозначает 2, 3 или 4, R₉ могут быть одинаковыми или различными;

R₆ и R₇ обозначают независимо водород, галоген, (C₁-C₆)алкил или (C₃-C₈)циклоалкил;

R₅, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ обозначают, каждый независимо, водород, гидрокси, (C₁-C₆)алкил или (C₃-C₈)циклоалкил; R₁₀ может также быть солью; R₁₀ и R₁₁ могут также образовывать, вместе с атомом азота, с которым они связаны, 5-7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из O, S и N;

когда Z обозначает

и p обозначает 1,

тогда R₈ и R₉ могут также образовывать вместе с фенильным кольцом диоксид бензоксатиазина, диоксид дигидробензоксатиазина, диоксид бензоксатиазинона, диоксид бензоксатиазола, тетраоксид бензоксадитиадиазина, тетраоксид бензодитиазина или тетраоксид бензодиоксадитиина;

когда Z обозначает

R₃ и R₄ вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, могут также образовывать бензофуран или N-метилбензотриазол, при условии, что когда p обозначает 1 и Q обозначает (CH₂)_n, тогда R₈ и R₉ обозначают независимо гидрокси, нитро, OPO(OR₁₀)₂, NR₁₀R₁₁, ОSO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂OR₁₀, SO₂OR₁₀, SSO₂NR₁₀R₁₁, CF₂SO₂OR₁₀, CF₂SO₂NR₁₀R₁₁, CF₂-тетразолил, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, CO₂R₁₀, CONR₁₀R₁₁, OCHO, OCONR₁₀R₁₁, OCSNR₁₀R₁₁, SCONR₁₀R₁₁, SCSNR₁₀R₁₁, тетразолил, NR₁₂CONR₁₀R₁₁ или NR₁₀-CHO.

Настоящее изобретение также относится к солям соединений по изобретению или к их стереоизомерным формам, если они существуют.

В описании и формуле изобретения термин “(C₁-C₆)алкил” обозначает прямую или разветвленную углеводородную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода. (C₁-C₆)алкил представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил. Предпочтительными алкильными радикалами являются такие, которые имеют 1, 2 или 3 атома углерода.

Термин "галоген" обозначает хлор, бром, йод или фтор.

Термин “(C₃-C₈)циклоалкил” означает насыщенный моноциклический углеводород, имеющий 3-8 атомов углерода. (C_3-C₈)циклоалкил представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

Термин “(C₁-C₆)алкокси” означает группу OR, в которой R является (C₁-C₆)алкилом, как определено выше. (C₁-C₆)алкокси представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентилокси или изопентилокси. Предпочтительными алкокси-радикалами являются такие, которые имеют 1, 2 или 3 атома углерода.

Термин «ацил» означает группу ,

в которой R' обозначает водород или (C₁-C₄)алкил, где термин "алкил" определен выше. Ацил представляет собой, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил или валерил. Предпочтительными ацильными радикалами являются формил и ацетил.

В определении R₁₀ "соль" означает соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла, такого как натрий, калий, магний или кальций, или соли аммония или органического амина, такого как триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидроксиэтил)амин. В контексте изобретения это относится к группам, имеющим остаток OR₁₀.

5-7-Членный гетероцикл может быть насыщенным или ненасыщенным и включает, например, тетразол, триазол, пиразол, пиразолидин, имидазол, имидазолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, пирролидин.

Соединения формулы (I) образуют соли с кислотами, например, с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота и т.п. Особенно предпочтительные соли представляют собой соли, которые являются фармацевтически приемлемыми.

Среди соединений формулы (I), соединения, которые удовлетворяют по меньшей мере одному из следующих условий, являются предпочтительными:

R₃ и R₈ обозначают, каждый независимо, водород или гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфонил, ацил, (C_1-C₆)алкоксикарбонил, карбоксамидо, NR₁₀R₁₁,

SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, OCHO, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁;

R₄ и R₉ обозначают, каждый независимо, водород или гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфонил, ацил, (C_1-C₆)алкоксикарбонил, карбоксамидо, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, CO₂R₁₀, CHO, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁;

R₁ и R₂ обозначают, каждый независимо, водород или (C₁-C₆)алкил;

R₁₀, R₁₁ и R₁₂ обозначают, каждый независимо, водород или (C_1-C₆)алкил.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой:

один из R₃ и R₈ обозначает гидрокси, нитро, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁ или

NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁; и

другой обозначает водород или гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, (C_1-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфонил, ацил, (C_1-C₆)алкоксикарбонил, карбоксамидо, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁ NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁.

Особенно предпочтительная группа этих соединений представлена соединениями, в которых:

один из R₃ и R₈ обозначает гидрокси, циано, (C₁-C₆)алкокси или OSO₂NR₁₀R₁₁; и

другой обозначает водород или гидрокси, галоген, нитро, циано, (C₁-C₆)алкокси,

NR₁₀R₁₁, SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀SO₂NR₁₁R₁₂.

Предпочтительно, соединения формулы (I) представляют собой соединения, в которых:

один из R₃ и R₈ обозначает цианогруппу; и

другой обозначает водород или гидрокси, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, NR₁₀R₁₁, SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁.

Другие предпочтительные соединения представляют собой соединения, в которых:

один из R₄ и R₉ обозначает водород или гидрокси, циано, OSO₂NR₁₀R₁₁; и

другой обозначает водород или гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил,

(C₁-C₆)алкокси, трифторметил, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, CO₂R₁₀, CHO, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁.

Другая группа предпочтительных соединений представлена соединениями, в которых:

R₄ обозначает водород, гидрокси, циано, или OSO₂NR₁₀R₁₁;

R₉ обозначает водород или гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, CO₂R₁₀, CHO.

Особенно предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения, где:

R₄ обозначает водород; и

R₉ обозначает гидроксил, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, CO₂R₁₀, CHO или NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁.

Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых Z представляет собой:

в которых R₈ и R₉ имеют определенные выше значения.

В определенных выше соединениях R₈ и R₉ предпочтительно имеют следующие значения:

R₈ обозначает водород, гидрокси, галоген, нитро, циано, (C₁-C₆)алкокси, NR₁₀R₁₁, SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁ или OSO₂NR₁₀SO₂NR₁₁R₁₂;

R₉ обозначает водород или гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, CO₂R₁₀, CHO, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁.

p и q имеют определенные выше значения.

Среди соединений формулы (I), соединения, в которых Q выбран из прямой связи, C(O), SO₂, CONH, C(O)(CH₂)_n, (CH₂)_n(O) или (CH₂)_n, где n обозначает 0, 1 или 2, также являются особенно предпочтительными.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (II)

в которой:

Q обозначает (CH₂)_n, где n обозначает 0, 1 или 2;

один из R₃ и R₈ обозначает гидрокси, нитро, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁ или NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, а другой обозначает водород или гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфонил, ацил, (C₁-C₆)алкоксикарбонил, карбоксамидо, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁ или NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁;

R₄ и R₉ обозначают, каждый независимо, водород, гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфонил, ацил, (C_1-C₆)алкоксикарбонил, карбоксамидо, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁ или NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁.

R₁₀ и R₁₁ обозначают, каждый независимо, водород, (C₁-C₆)алкил или (C₃-C₈)циклоалкил;

p обозначает 1, 2, 3 или 4;

R₈ и R₉ вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, могут также образовывать диоксид бензоксатиазина или диоксид дигидробензоксатиазина;

R₃ и R₄ вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, могут также образовывать бензофуран или N-метилбензотриазол.

Среди этих соединений формулы (II), соединения, которые соответствуют по меньшей мере одному из следующих условий, являются предпочтительными:

Q обозначает (CH₂)_n, где n обозначает 0, 1 или 2;

R₈ обозначает гидрокси, галоген, нитро, циано или (C₁-C₆)алкокси,

NR₁₀R₁₁, SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁ или NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁;

R₉ обозначает водород, гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁;

p обозначает 1, 2, 3 или 4.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (II) являются соединения, в которых:

n обозначает 0 или 1;

R₁ и R₂ обозначают, каждый независимо, водород или (C_1-C₆)алкил;

R₄ и R₉ обозначают, каждый независимо, водород, галоген, (C₁-C₆)алкокси, ацил, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁ или NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁.

Особенно предпочтительными соединениями формулы (II) являются соединения, в которых:

n обозначает 0 или 1;

R₁, R₂ и R₄ обозначают, каждый, водород;

R₉ обозначает водород, галоген, (C₁-C₆)алкокси или OSO₂NR₁₀R₁₁.

Особенно предпочтительными соединениями формулы (II) являются соединения, в которых:

n и p обозначают 1;

R₈ обозначает гидрокси, галоген, нитро, циано, (C₁-C₆)алкокси, NR₁₀R₁₁,

SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁ или OSO₂NR₁₀SO₂NR₁₁R₁₂;

R₉ обозначает гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, трифторметил, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, CO₂R₁₀ или CHO;

R₃ обозначает циано, гидрокси, OSO₂NR₁₀R₁₁ или NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁;

R₄ обозначает водород, гидрокси, галоген, циано или OSO₂NR₁₀R₁₁.

Среди этих соединений, соединения, которые соответствуют по меньшей мере одному из следующих условий, также являются предпочтительными:

один из R₃ и R₈ обозначает гидрокси, циано или OSO₂NR₁₀R₁₁, предпочтительно циано или OSO₂NR₁₀R₁₁; и

другой обозначает гидрокси, нитро, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁ или NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, предпочтительно гидрокси или OSO₂NR₁₀R₁₁.

Среди этих соединений формулы (II), соединения, в которых R₁₀ и R₁₁ обозначают водород, являются наиболее предпочтительными.

Особенно предпочтительны также соединения формулы (III):

в которой:

Q обозначает (CH₂)_m-X-(CH₂)_n-A-;

A обозначает прямую связь или O, S, SO, SO₂, NR₅;

X обозначает прямую связь, CF₂, O, S, SO, SO₂, C(O), NR₅ или CR₆R₇;

m и n обозначают, каждый независимо, 0, 1, 2, 3 или 4;

R₃, R₄, R₈ и R₉ обозначают, каждый независимо, водород или гидрокси, циано, галоген, нитро, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, бензилокси, трифторметил, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфонил, ацил, (C₁-С₆)алкоксикарбонил, NR₁₀R₁₁, OPO(OR₁₀)₂, OCHO, COOR₁₀, SO₂NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁, SO₂OR₁₀, OSO₂OR₁₀, SSO₂NR₁₀R₁₁, CONR₁₀R₁₁, OCONR₁₀R₁₁, OCSNR₁₀R₁₁, SCONR₁₀R₁₁, SCSNR₁₀R₁₁, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, тетразолил, NR₁₀CONR₁₁OH, NR₁₀SO₂NR₁₁OH, NOH-CHO, NOHSO₂NR₁₀R₁₁ или OSO₂NR₁₀OH;

q обозначает 0, 1 или 2.

R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ обозначают, каждый независимо, водород, (C₁-С₆)алкил или (С₃-С₈)циклоалкил; R₁₀ может также быть солью; R₁₀ и R₁₁ могут также образовывать с атомом азота, с которым они связаны, 5-7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, S и N;

Пунктирная линия означает, что Q и/или R₈ и/или R₉ могут находиться в любом положении бензотиофенового кольца.

Среди соединений формулы (III), соединения, которые соответствуют по меньшей мере одному из следующих условий, также являются предпочтительными:

R₃ обозначает водород, галоген или циано;

R₈ обозначает OSO₂NR₁₀R₁₁ или NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁;

R₉ обозначает водород, галоген, нитро, COOR₁₀ или циано;

R₄ обозначает водород, галоген, циано, (C₁-С₆)алкокси, NR₁₀R₁₁, OSO₂NR₁₀R₁₁ или NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁;

R₁₀, R₁₁ и R₁₂ обозначают, каждый независимо, водород или (C₁-C₆)алкил.

Соединения формулы (III), в которых Q обозначает (CH₂)_m-X-(CH₂)_n-A, где m обозначает 0, 1 или 2 и X обозначает прямую связь, SO₂ или СО, n = 0 и A обозначает прямую связь, также являются предпочтительными.

Особенно предпочтительны соединения формулы (IV):

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₈, R₉ и p имеют такие значения, как определено для соединений формулы (I).

Особенно предпочтительными соединениями формулы (IV) являются соединения, в которых:

R₃ обозначает циано или OSO₂NR₁₀R₁₁;

R₄ обозначает водород, гидроксил, галоген, циано, OSO₂NR₁₀R₁₁;

R₈ обозначает гидрокси, циано, OSO₂NR₁₀R₁₁, NR₁₀R₁₁, NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁, OCHO, тетразолил;

R₉ обозначает водород, галоген, нитро, циано или CO₂R₁₀; и

Q имеет такие значения, как определено выше для соединений формулы (I).

Благодаря способности ингибировать ферменты ароматазу и/или стероидсульфатазу и/или карбоангидразу, соединения по изобретению могут использоваться индивидуально или в комбинации с другими активными ингредиентами для лечения или предотвращения любого гормонозависимого или гормононезависимого рака у людей, а также у диких или домашних животных. Благодаря активности ингибирования ароматазы и/или стероидсульфатазы, соединения по изобретению являются пригодными для управления регулируемыми эстрогеном репродуктивными функциями у людей, а также у диких или домашних животных.

Для лечения или предотвращения указанных состояний соединения по изобретению могут использоваться индивидуально или в комбинации с антиэстрогеном, SERM (селективный модулятор рецептора эстрогена), ингибитором ароматазы, ингибитором карбоангидразы, антиандрогеном, ингибитором стероидсульфатазы, ингибитором лиазы, прогестином или агонистом или антагонистом LH-RH. Соединения по изобретению могут также использоваться в комбинации с радиотерапевтическим средством; химиотерапевтическим средством, таким как нитрированный аналог иприта, такой как циклофосфамид, мельфалан, ифосфамид или трофосфамид; этиленимином, таким как тиотепа; нитрозомочевиной, такой как кармустин; лизированным агентом, таким как темозоломид или дакарбазин; антиметаболитом фолиевой кислоты, таким как метотрексат или ралтитрексед; аналогом пурина, таким как тиогуанин, кладрибин или флударабин; аналогом пиримидина, таким как фторурацил, тегафур или гемцитабин; винка-алкалоидом или аналогом, таким как винбластин, винкристин или винорелбин; производным подофиллотоксина, таким как этопозид, таксаны, доцетаксель или паклитаксель; антрациклином или аналогом, таким как доксорубицин, эпирубицин, идарубицин или митоксантрон; цитотоксическим антибиотиком, таким как блеомицин или митомицин; соединением платины, таким как цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин; моноклональным антителом, таким как ритуксимаб; противоопухолевым средством, таким как пентостатин, мильтефозин, эстрамустин, топотекан, иринотекан или бикалутамид; или с ингибитором простагландина (COX 2/COX 1 ингибитор).

Соединения по изобретению могут также использоваться для контроля или управления регулируемыми эстрогеном репродуктивными функциями, такими как мужская или женская плодовитость, беременность, прерывание беременности или родоразрешение, у людей, а также у различных видов диких или домашних животных, индивидуально или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, такими как агонист или антагонист LH-RH, эстропрогестагенное противозачаточное средство, прогестин, антипрогестин или ингибитор простагландина.

Поскольку ткань молочной железы является чувствительной мишенью стимулируемой эстрогеном пролиферации и/или дифференцировки, ингибиторы ароматазы и/или стероидсульфатазы и/или карбоангидразы могут использоваться для лечения или предотвращения доброкачественных заболеваний молочных желез у женщин, гинекомастии у мужчин и доброкачественных или злокачественных грудных опухолей с или без метастазов у мужчин и женщин или у самцов или самок домашних животных. Соединения по изобретению могут также использоваться для лечения или профилактики доброкачественного или злокачественного заболевания матки или яичника. В каждом случае, соединения по изобретению могут использоваться индивидуально или в комбинации с одним или несколькими другими половыми эндокринными терапевтическими средствами, такими как антиандроген, антиэстроген, прогестин или агонист или антагонист LH-RH.

Поскольку фермент стероидсульфатаза трансформирует сульфат DHEA в DHEA, предшественник активных андрогенов (тестостерона и дигидротестостерона), соединения по изобретению могут использоваться для лечения или предотвращения андрогенозависимых заболеваний, таких как андрогенное облысение (облысение по мужскому типу) (Hoffman R et al., J. Invest. Dermatol., 2001, 117, 1342-1348), гирсутизм, угри (Billich A et al., WO 9952890), доброкачественные или злокачественные заболевания простаты или яичка (Reed MJ, Rev. Endocr. Relat. Cancer, 1993, 45, 51-62), индивидуально или в комбинации с одним или несколькими другими половыми эндокринными терапевтическими средствами, такими как антиандроген, антиэстроген, SERM, антиароматаза, прогестин, ингибитор лиазы или агонист или антагонист LH-RH.

Ингибиторы стероидсульфатазы также могут быть использованы для лечения когнитивной дисфункции, потому что они в состоянии усилить познавательные процессы и пространственную память у крысы (Johnson DA, Brain Res, 2000, 865, 286-290). Сульфат DHEA как нейростероид затрагивает множество систем нейромедиаторов, включая те, которые задействуют ацетилхолин, глутамат и ГАМК, приводя к увеличенной нейронной возбудимости (Wolf OT, Brain Res. Rev, 1999, 30, 264-288). Соединения по изобретению, таким образом, также полезны для усиления когнитивной функции, особенно для лечения старческой деменции, включая болезнь Альцгеймера, увеличивая уровни DHEA в центральной нервной системе.

Кроме того, эстрогены участвуют в регулировании баланса между преобладающими иммунными функциями Th₁ и Th₂ и могут поэтому быть полезными для лечения или предотвращения зависящих от пола аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и т.п. (Daynes RA, J. Exp. Med, 1990, 171, 979-996). Кроме того, показано, что ингибирование стероидсульфатазы обеспечивает защиту в моделях контактной аллергии и индуцируемого коллагеном артрита у грызунов (Suitters AJ, Immunology, 1997, 91, 314-321).

Исследования с использованием 2-MeOEMATE показали, что ингибиторы стероидсульфатазы имеют мощное, независимое от эстрадиола рост-ингибирующее действие (MacCarthy-Moorogh L, Cancer Research, 2000, 60, 5441-5450). Уменьшение объема опухоли неожиданно наблюдали с соединениями по изобретению, с низким ингибированием стероидсульфатазы опухоли. Ввиду этого, соединения по изобретению могут привести к уменьшению деления клеток из-за сильного взаимодействия между такими новыми химическими структурными единицами и микротрубчатой сетью в раковой клетке, безотносительно ткани, включая молочную железу, эндометрий, матку, простату, яичко или метастаз, генерируемый из них. Соединения по изобретению могут поэтому быть полезны для лечения эстрогеннезависимого рака.

Соединения по изобретению имеют особое значение для лечения или предотвращения эстрогензависимых заболеваний или нарушений, то есть индуцируемых эстрогеном или стимулируемых эстрогеном заболеваний или нарушений (Golob T, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3941-3953).

Кроме того, соединения по изобретению являются ингибиторами карбоангидразы (CA). Это свойство может объяснить интерес к таким соединениям для лечения гормононезависимого рака. Иммуногистохимические исследования CA II показали, что она экспрессируется в злокачественных опухолях головного мозга (Parkkila A-K. et al., Histochem. J., 1995, 27: 974-982), а также в карциномах желудка и поджелудочной железы (Parkkila S et al., Histochem. J., 1995, 27: 133-138), и недавние исследования показали, что CA IX и XII также экспрессируется в некоторых опухолях и может быть функционально связана с онкогенезом. Ivanov et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95: 12596-12601) недавно выдвигал гипотезу, что ассоциированная с опухолью CA IX и XII может быть вовлечена в окисление внеклеточной питательной среды, окружающей раковые клетки, что создает микросреду, способствующую росту и распределению опухоли. Показано, что ацетазоламид заметно ингибирует инвазивную способность в четырех почечных линиях раковых клеток (Parkkila S et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97: 2220-2224), эффект, относящийся к CA II, IX, и XII, которые экспрессируются в этих клетках. Лейкозные клетки могут легко распространиться от костного мозга к другим органам через систему кровообращения, но различные лейкозы отличаются по их способности образовывать экстрамедуллярные опухоли, то есть метастазы. Если бы активности CA были существенными для инвазии другими раковыми клетками, то можно было бы аналогично предсказать, что активная CA может также функционировать в лейкозных клетках.

В рамках настоящей заявки термин "комбинированный" или "комбинация" относится к любому протоколу для совместного введения соединения по изобретению и одной или более других фармацевтических субстанций, независимо от природы времени введения и изменения дозы в течение времени любой из субстанций. Совместное введение может, например, осуществляться параллельно, последовательно или в течение периода времени.

Для лечения/предотвращения любого из указанных заболеваний или нарушений, соединения по изобретению могут вводиться, например, перорально, местно, парентерально, в лекарственных составах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Эти лекарственные формы приведены в качестве примеров, но специалист может выбрать другие лекарственные формы для введения соединений по изобретению. Термин парентеральный в рамках настоящей заявки включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, надчревную инъекцию или инфузию. В дополнение к лечению людей, соединения по изобретению эффективны при лечении теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, овцы, собаки, кошки и т.д.

Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент(ы), могут быть в форме, подходящей для перорального использования, например, в форме таблеток, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального использования, могут быть получены согласно любому известному специалисту способу получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, ароматизирующих веществ, красителей и консервантов, чтобы получить фармацевтически изящные и приемлемые препараты. Таблетки содержат активный ингредиент(ы) в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Эти инертные эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или гуммиарабик, и лубриканты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки мо