2365589 - 1,3,4-оксадиазол-2-оны в качестве модуляторов ppar-дельта, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения

1,3,4-оксадиазол-2-оны в качестве модуляторов ppar-дельта, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения

Иллюстрации

Показать все

Описываются производные 1,3,4-оксадиазол-2-она формулы (I), где Aryl представляет собой фенил; Z представляет собой -O(CH₂)_n- и n представляет собой независимое целое число от 1 до 5; X представляет собой S; R₁ представляет собой C_1-6алкил; R₂ представляет собой фенил, замещенный C_1-6перфторалкилом; или его фармацевтически приемлемая соль; фармацевтическая композиция на его основе и способ лечения заболевания, где заболевание может модулироваться ативностью связывания PPAR-дельта. Используемые соединения обладают агонистической или антагонистической активностью. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым соединениям и фармацевтическим композициям, которые действуют как селективные связывающие агенты лигандов PPAR-дельта рецепторов, которые могут использоваться для модуляции PPAR-дельта рецепторов при лечении заболеваний, опосредованных ядерными рецепторами гормонов. Связывающие агенты лигандов PPAR-дельта рецепторов, представленные в данном изобретении, могут использоваться как агонисты или антагонисты PPAR-дельта рецепторов.

Предпосылки изобретения

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисомы, (PPAR), представляют собой подсемейство в семействе ядерных рецепторов. Были обнаружены и клонированы четыре родственные изоформы, которые известны как PPAR-альфа, PPAR-гамма-1, РРАR-гамма-2 и PPAR-дельта. Каждый подтип рецептора имеет характерный ДНК-связывающий домен (DBD) и лигандсвязывающий домен (LBD), каждый из которых необходим для активируемой лигандами экспрессии генов. PPAR связываются как гетеродимеры с ретиноидным X-рецептором. См. J. Berger and D.E. Miller, Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435.

PPAR-дельта (известный также как PPAR-бета) экспрессируется в широком спектре тканей млекопитающих, но пока очень мало известно о его биологических функциях и полном наборе генов, которые он регулирует. Тем не менее, недавно было обнаружено, что агонисты могут использоваться для лечения таких заболеваний, как дислипидемия, и некоторых дерматологических заболеваниях, а антагонисты - для лечения остеопороза и колоректального рака (D. Sternbach, in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 38, A.M. Doherty, ed., Elsevier Academic Press, 2003 pp. 71-80).

PPAR-дельта, по-видимому, в значительной мере экспрессируется в ЦНС, однако его функции по-прежнему остаются неясными. Исключительный интерес представляет то, что PPAR-дельта обнаружили в олигодендроцитах грызунов, основных клетках ЦНС, вырабатывающих липиды (J. Granneman, et al., J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573). Более того, было также установлено, что селективный агонист PPAR-дельта значительно повышает экспрессию генов олигодендроглиального миелина и диаметр миелиновой оболочки в культурах клеток мышей (I. Saluja et al., Glia, 2001, 33, 194-204). Таким образом, активаторы PPAR-дельта могут использоваться для лечения демиелинизирующих и дисмиелинизирующих заболеваний.

Демиелинизирующие заболевания проявляются в потере миелиновых и нескольких плотных слоев липидов и белков, которые покрывают многие нервные волокна. Такие слои формируются олигодендроглиями в центральной нервной системе (ЦНС) и шванновскими клетками в периферической нервной системе (ПНС). У пациентов с демиелинизирующей патологией демиелинизация может быть необратимой, и она обычно сопровождается или приводит к аксональному вырождению, а часто и клеточному вырождению. Демиелинизация может происходить в результате повреждения нейронов или повреждения самого миелина - в результате аберрантных иммунных реакций, локальных травм, ишемии, нарушений метаболизма, токсических веществ или вирусных инфекций (Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers and Berkow, eds., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483).

Центральная демиелинизация (демиелинизация ЦНС) происходит при некоторых заболеваниях часто неопределенной этиологии, которые получили название демиелинизирующих заболеваний. Среди них наиболее распространенным является рассеянный склероз (РС). Другими первичными демиелинизирующими заболеваниями являются адренолейкодистрофия (АЛД), адреномиелоневропатия, вакуолярная ВИЧ-миелопатия, миелопатия, связанная с Т-лимфотропным вирусом человека, семейная леберовская атрофия зрительного нерва, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), подострый склерозирующий панэнцефалит, синдром Гийена-Барре и тропический спастический парапарез. Кроме того, существуют острые состояния, при которых может происходить демиелинизация в ЦНС, например острый рассеянный энцефаломиелит и острый вирусный энцефалит. Более того, острый поперечный миелит, синдром, при котором острая перерезка спинного мозга неизвестного происхождения повреждает как серое, так и белое вещество мозга в одном или нескольких соседних торакальных сегментах, может также приводить к демиелинизации. Кроме того, нарушения, при которых повреждаются образующие миелин глиальные клетки, также включают травмы спинного мозга, нервные заболевания и повреждение нервов.

Селективные модуляторы PPAR-дельта могут быть также пригодны для лечения или профилактики других заболеваний, см., например, Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52; 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, Nature, vol. 405, 25 may 2000; 421-4; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-actived receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).

Соединения, действующие как модуляторы PPAR-дельта, могут быть особенно подходящими для лечения и/или профилактики нарушений метаболизма жирных кислот и нарушений утилизации глюкозы, которые связаны с резистентностью к инсулину.

Сахарный диабет, особенно диабет 2 типа, в том числе профилактика связанных с ним последствий. Частными аспектами этой связи являются гипергликемия, понижение резистентности к инсулину, повышение толерантности к глюкозе, защита бета-клеток поджелудочной железы, предотвращение макро- и микрососудистых нарушений.

Дислипидемии и их осложнения, такие как, например, атеросклероз, коронарная болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения, особенно (среди прочих) характеризующиеся одним или несколькими из следующих факторов: высокие концентрации триглицеридов плазмы, возникающие после приема пищи, пониженные концентрации холестерина альфа-липопротеинов высокой плотности, пониженные концентрации липопротеина ApoA, повышенные концентрации холестерина альфа-липопротеинов низкой плотности, малые размеры частиц плотного холестерина липопротеинов низкой плотности, повышенные концентрации липопротеина ApoB.

С этим метаболическим синдромом могут быть связаны различные другие состояния, например ожирение (избыточный вес), в том числе центральное ожирение, тромбозы, гиперкоагулируемые и протромботические состояния (артериальные и венозные), повышенное кровяное давление, сердечная недостаточность, в том числе (среди прочих) наступающая в результате инфаркта миокарда, гипертонической болезни сердца или кардиомиопатии.

В числе других нарушений или состояний, при которых могут возникать воспалительные реакции или клеточные дифференцировки, могут быть, например, атеросклероз, такой как, например (среди прочих), коронарный склероз, в том числе стенокардия или инфаркт миокарда, инсульт, сосудистый рестеноз или реокклюзия, хронические воспалительные болезни кишечника, такие как, например, болезнь Крона и язвенный колит, панкреатит, другие воспалительные состояния, ретинопатия, опухоли липоцитов, липоматозные карциномы, такие как, например, липосаркомы, солидные опухоли и неоплазмы, такие как, например (среди прочих), карциномы пищеварительного тракта, печени, желчных протоков и поджелудочной железы, эндокринные опухоли, карциномы легких, почек и мочевыводящих путей, половых путей, карциномы простаты и т.п., острые и хронические миелопролиферативные нарушения и ангиогенез лимфом, нейродегенеративные нарушения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эритемато-сквамозные дерматозы, такие как, например, псориаз, обыкновенные угри.

Другие кожные нарушения и дерматологические состояния, модулируемые PPAR-дельта: экземы и нейродермиты, дерматиты, такие как, например, себорейная экзема или фотодерматит, кератит и кератозы, такие как, например, себорейные кератозы, старческие кератозы, актиничный кератоз, фотоиндуцируемые кератозы или кератозные фолликулярные келоиды и их профилактика, бородавки, в том числе кондиломы и остроконечные кондиломы, вирусные инфекции вируса папилломы человека (ВПЧ), такие заболевания, как, например, венерическая папиллома, вирусные бородавки, такие как, например, контагиозный моллюск, лейкоплакия-папулезные дерматозы, такие как, например, плоский лишай, рак кожи, такой как, например, базально-клеточная карцинома, меланомы и кожные лимфомы Т-клеток, локализованные доброкачественные эпидермические опухоли, такие как, например, кератодермия, эпидермические родимые пятна и отморожения.

Различные прочие состояния, потенциально модулируемые PPAR-дельта, в том числе синдром X, синдром поликистоза яичников, астматический остеоартрит, красная волчанка (КВ) или воспалительные ревматические заболевания, такие как, например, ревматоидный артрит, васкулит, истощение (кахексия), подагрическая ишемия/синдром реперфузии и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН).

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I.

где

ARYL представляет собой фенил или пиридинил, где указанный фенил или пиридинил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_1-6алкокси, С_1-6перфторалкил; С_1-6алкилтио, гидрокси, гидроксиС_1-6алкил, С_1-4ацилокси, нитро, циано, С_1-6алкилсульфонил, амино, С_1-6алкиламино и С_1-6алкоксикарбонил;

Z представляет собой -О(СН₂)_n-, -SO₂(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_n-, -(СH₂)_n-CO-, -O(CH₂)_n-CO- или -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_n-CO-, где Y представляет собой NR₃, O или S, и R₃ выбирают из группы, включающей H, С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_1-6алкилС_3-8циклоалкил или бензил, и n представляет собой независимо целое число от 1 до 5;

X представляет собой NR₃, O или S, где R₃ определен выше;

R₁ представляет собой H, галоген, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6перфторалкил; гидроксиС_1-6алкил, нитро, циано и С_1-6алкиламино; и

R₂ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, пиридинил или тиенил, где заместители выбирают из группы, включающей галоген, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_1-6алкокси, С_1-6перфторалкил; С_1-6алкилтио, гидрокси, гидроксиС_1-6алкил, С_1-4ацилокси, нитро, циано, С_1-6алкилсульфонил, амино, С_1-6алкиламино и С_1-6алкоксикарбонил;

при условии, что если Z представляет собой -О(СН₂)_n- или -SO₂(CH₂)_n-, и ARYL представляет собой фенил, то R₂ не является фенилом;

или его стереоизомеру, таутомеру или сольвату, или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и способам применения указанных соединений и композиций для модулирования PPAR-дельта у пациентов, нуждающихся в таком модулировании, путем введения соединения, предпочтительно модулирующего активность PPAR-дельта.

Другой аспект настоящего изобретения раскрывает способ лечения заболевания у млекопитающего, где заболевание может модулироваться активностью связывания PPAR-дельта лигандов, путем введения млекопитающему, страдающему данным заболеванием, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

где

X представляет собой NR₃, O или S, где R₃ определен выше;

Подробное описание изобретения

Используемые в данной заявке термины имеют следующие значения:

Выражение «C_1-6алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную, бутильную, пентильную и гексильную группы. Конкретными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил. Производные этих обозначений, такие как «С_1-6алкокси», «С_1-6алкоксиС_1-6алкил», «гидроксиС_1-6алкил», «С_1-6алкилкарбонил», «С_1-6алкоксикарбонилС_1-6алкил», «С_1-6алкоксикарбонил», «аминоС_1-6алкил», «С_1-6алкилкарбамоилС_1-6алкил», «С_1-6диалкилкарбамоилС_1-6алкил», «моно- или ди-С_1-6алкиламиноС_1-6алкил», «аминоС_1-6алкилкарбонил», «дифенилС_1-6алкил», «арилС_1-6алкил», «арилкарбонилС_1-6алкил» и «арилоксиС_1-6алкил», следует толковать соответствующим образом.

Выражение «С_2-6алкенил» включает этенильную, а также линейные или разветвленные пропенильную, бутенильную, пентенильную и гексенильную группы. Аналогично, выражение «С_2-6алкинил» включает этинильную и пропинильную, а также линейные и разветвленные бутинильную, пентинильную и гексинильную группы.

Термин «С_1-4ацилокси» обозначает ацильный радикал, присоединенный к атому кислорода, некоторые примеры включают, но не ограничиваются ими, ацетилокси, пропионилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси, втор-бутаноилокси, трет-бутаноилокси и тому подобное.

Термин «арил» обозначает карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, такую как фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, бифениленил и тому подобное. К арилам также относятся частично гидрогенизированные производные карбоциклических ароматических систем, перечисленных выше. Неограничивающими примерами таких частично гидрогенизированных производных являются 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил и тому подобное.

Термин «арилокси» обозначает группу -О-арил, где арил определен выше.

Термин «гетероарил» (сам по себе или в составе любого значения, например, «гетероарилокси» или «гетероарилалкил») представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, в которой одно или несколько колец содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O или S; таких как, но не ограничивающихся ими, пиррол, пиразол, фуран, тиофен, хинолин, изохинолин, хиназолинил, пиридин, пиримидин, оксазол, тиазол, тиадиазол, тетразол, триазол, имидазол или бензимидазол.

Термин «гетероциклический или гетероциклил» (сам по себе или в составе любого другого значения, например, «гетероциклоалкил») обозначает насыщенную или частично ненасыщенную 4-10-членную кольцевую систему, в которой одно или несколько колец содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O или S; таких как, но не ограничивающихся ими, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидропиран или имидазолидин.

Термин «С_1-6перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе замещены атомами фтора. Наглядными примерами являются трифторметильная и пентафторэтильная и линейные или разветвленные гептафторпропильная, нонафторбутильная, ундекафторпентильная и тридекафторгексильная группы. Производное выражение «С_1-6перфторалкокси» следует толковать соответствующим образом.

Выражение «С_3-8циклоалкил» обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Выражение «С_3-8циклоалкилС_1-6алкил» означает, что С_3-8циклоалкил, определяемый в настоящей заявке, присоединен к С_1-6алкилу, как определено в данном описании. Характерными примерами являются циклопропилметил, 1-циклобутилэтил, 2-циклопентилпропил, циклогексилметил, 2-циклогептилэтил и 2-циклооктилбутил и им подобные.

Термин «галоген» или «гало» означает хлор, фтор, бром или йод.

Термин «С_1-6алкилсульфонил» в данном контексте обозначает группу -S(=O)₂C_1-6алкил, где С_1-6алкил определен выше. Характерные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, трет-пентилсульфонил, н-гексилсульфонил, изогексилсульфонил и им подобные.

Термин «арилсульфонил» обозначает группу -S(=O)₂арил, где арил определен выше.

Термин «гетероарилсульфонил» обозначает группу -S(=O)₂гетероарил, где гетероарил определен выше.

Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. Они, как правило, включают зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии по меньшей мере одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения настоящего изобретения обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любой пропорции также входят в объем настоящего изобретения.

«Замещенный» означает замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-6алкил, С_1-6перфторалкил, гидрокси, -СО₂Н, сложный эфир, амид, С_1-6алкокси, С_1-6перфторалкокси, -NH₂, Cl, Br, I, F, -NH-низший алкил и -N(низший алкил)₂.

Соединения и соли настоящего изобретения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая форму енолов и иминов, а также в форме кетонов, енаминов, геометрических изомеров и их смесей. Все такие таутомерные формы также включены в объем настоящего изобретения. Таутомеры существуют в виде смеси набора таутомеров в растворе. В твердом состоянии, как правило, преобладает один из таутомеров. Даже если описан один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры представленных соединений.

В данной заявке термин «модулятор» обозначает химическое соединение, обладающее способностью усиливать (то есть обладающее «агонистическим» действием) или подавлять (то есть обладающее «антагонистическим» действием) какое-либо функциональное свойство биологической активности или процесс (например, активность фермента или связывание рецептора); такое усиление или подавление может проявляться при выполнении определенных условий, таких как активация или подавление канала передачи сигнала, и/или может проявляться только в клетках определенных типов и приводить к измеряемым биологическим изменениям.

Термин «пациент» означает теплокровное животное, такое как, например, крысы, мыши, собаки, кошки, морские свинки и приматы, такие как человек.

Выражение «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксичный растворитель, диспергирующий агент, эксципиент, вспомогательное или другое вещество, которое смешивают с соединением настоящего изобретения для образования фармацевтической композиции, т.е. лекарственной формы, которую можно вводить пациенту. Одним из примеров такого носителя является фармацевтически приемлемое масло, обычно используемое для парентерального введения.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений настоящего изобретения могут использоваться в лекарственных препаратах. Вместе с тем и другие соли могут быть полезны при получении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают кислотно-аддитивные соли, которые могут быть получены, например, смешиванием раствора соединения настоящего изобретения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, уксусная кислота, салициловая кислота, коричная кислота, 2-феноксибензойная кислота, гидроксибензойная кислота, фенилуксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Также могут быть получены кислые соли металлов, такие как моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, полученные таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут существовать в форме гидратов или быть в значительной степени обезвоженными. Более того, если соединения настоящего изобретения включают кислотную группу, то подходящие фармацевтически приемлемые их соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.

Термин «терапевтически эффективное количество», используемый в данной заявке, означает количество соединения, которое эффективно для лечении данного заболевания или состояния.

В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно такие композиции представлены в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозируемые аэрозоли и жидкие распыляемые растворы, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории, предназначенные для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения, или введения путем ингаляции или инсуффляции. Альтернативно, эти композиции могут быть представлены в форме, подходящей для применения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимые соли активного соединения, такие как деканоатные соли, могут быть приспособлены для приготовления депо-препарата для внутримышечных инъекций. Возможно использование разрушающегося полимера, содержащего активный ингредиент. Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основное действующее вещество смешивают с фармацевтическим носителем, например с обычными для таблеток ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, фосфат дикальция или смолы, а также другие фармацевтические разбавители, например вода, чтобы образовать твердый предварительный состав, содержащий гомогенную смесь соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Когда такие предварительные составы называют гомогенными, подразумевается, что активный ингредиент перемешан равномерно во всем составе, и состав можно разделить на обладающие равной эффективностью стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем этот твердый предварительный состав делят на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента настоящего изобретения. Ароматизированные лекарственные формы содержат от 1 до 100 мг, например, 1, 2, 5, 10, 25, 50 или 100 мг активного ингредиента. Таблетки или пилюли этих новых составов могут иметь оболочку или иное покрытие, чтобы обеспечить пролонгированное действие лекарственной формы. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний дозированные компоненты, когда первый находится внутри последнего. Два компонента могут быть разделены энтеральным слоем, который предотвращает разрушение в желудке и позволяет внутреннему компоненту в неразрушенном состоянии попасть в двенадцатиперстную кишку или чтобы его высвобождение произошло с задержкой. В качестве таких энтеральных слоев или покрытий могут быть использованы разнообразные вещества, включая ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы, в которых новые композиции настоящего изобретения могут быть введены перорально или путем инъекции, включают водные растворы, сиропы с подходящим ароматизатором, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобным маслом, таким как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие вещества для водных суспензий включают синтетические и натуральные смолы, такие как трагакант, камедь, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.

При лечении различных патологических состояний, описанных в настоящей заявке, подходящие дозы составляют примерно от 0,01 до 250 мг/кг в день, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг в день, а в особенности, примерно от 0,05 до 20 мг/кг в день. Соединения могут быть введены по схеме 1-4 раза в день.

В приведенных ниже примерах и получениях используются термины, имеющие указанные ниже значения: «кг» означает килограммы, «г» означает граммы, «мг» означает миллиграммы, «мкг» означает микрограммы, «пг» означает пикограммы, «моль» означает моли, «ммоль» означает миллимоли, «нмоль» означает наномоли, «л» означает литры, «мл» означает миллилитры, «мкл» означает микролитры, «°C» означает градусы Цельсия, «R_f» означает время удерживания, «тпл» или «т.пл.» означает температуру плавления, «разл.» означает разложение, «ткип» или «т.кип.» означает температуру кипения, «мм рт.ст.» означает миллиметры ртутного столба, «см» означает сантиметры, «нм» означает нанометры, «[α]²⁰ _D» означает удельное вращение для D-линии натрия при 20°C в 1-дециметровой ячейке, «c» означает концентрацию в г/мл, «ТГФ» означает тетрагидрофуран, «ДМФА» означает диметилформамид, «NMP» означает 1-метил-2-пирролидинон, «насыщенный раствор соли» означает насыщенный водный раствор хлорида натрия, «М» означает концентрацию в молях, «мМ» означает концентрацию в миллимолях, «мкМ» означает концентрацию в микромолях, «нМ» означает концентрацию в наномолях, «ТСХ» означает тонкослойную хроматографию, «ВЭЖХ» означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, «HRMS» означает масс-спектрометрию высокого разрешения, «CIMS» означает масс-спектрометрию с химической ионизацией, «ESI» означает масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением, «t_R» означает время удерживания, «фт» означает фунты, «гал.» означает галлоны, «П.П.В.» означает потери при высушивании, «мкКи» означает микрокюри, «в/б» означает внутрибрюшинно, «в/в» означает внутривенно.

В одном из аспектов настоящего изобретения описываются новые соединения общей структуры, представленной формулой I:

где

X представляет собой NR₃, O или S, где R₃ определен выше;

при условии, что если Z представляет собой -О(СН₂)_n- или -SO₂(CH₂)_n- и ARYL представляет собой фенил, то R₂ не является фенилом;

или их стереоизомеры, таутомеры или сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли.

В одном из дополнительных аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил и X представляет собой O или S.

В другом аспекте данного осуществления описано соединение, в котором X представляет собой O.

Примером соединения данного осуществления является 5-(4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-ил]этокси}фенил)-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-он.

В еще одном осуществлении настоящего изобретения описывается фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте настоящего изобретения раскрывается способ лечения заболевания у млекопитающего, где заболевание может модулироваться активностью связывания PPAR-дельта лигандов, который включает введение млекопитающему, страдающему данным заболеванием, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

где

X представляет собой NR₃, O или S, где R₃ определен выше;

В одном из последующих аспектов данного осуществления способа изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил.

В другом аспекте данного осуществления способа изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил и R₂ представляет собой фенил.

Еще в одном аспекте данного осуществления способа изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил, Z представляет собой

-О(СН₂)_n- и R₂ представляет собой фенил.

-О(СН₂)_n-, X представляет собой O или S и R₂ представляет собой фенил.

В другом аспекте данного осуществления способа изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил, Z представляет собой -О(СН₂)_n-, X представляет собой O или S, R₁ представляет собой С_1-6алкил и R₂ представляет собой фенил.

В одном из дополнительных аспектов данного осуществления способа изобретения описано соединение, в котором X представляет собой O.

Еще в одном из аспектов настоящего изобретения, данного способа изобретения описано соединение, в котором X представляет собой S.

В одном из последующих аспектов осуществления описан способ, где названным заболеванием является демиелинизирующее заболевание, выбранное из группы, включающей рассеянный склероз, болезнь Шарко-Мари-Тута, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, энцефаломиелит, миелоневрит зрительного нерва, адренолейкодистрофию, синдром Гийена-Барре и нарушения, при которых повреждаются производящие миелин глиальные клетки, включая травмы спинного мозга, невропатии и повреждения нервов.

В еще одном аспекте данного осуществления изобретения описан способ, где демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз.

В еще одном аспекте данного изобретения описан способ, где указанное заболевание выбрано из группы, включающей ожирение, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, синдром X, сахарный диабет II типа и их осложнения, выбранные из группы, включающей невропатию, нефропатию, ретинопатию и катаракты, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, атеросклероз, повышенное артериальное давление, коронарную болезнь сердца, болезнь периферических сосудов или застойную сердечную недостаточность.

Описанные здесь соединения могут быть синтезированы в соответствии со следующими способами по схемам, где заместители ARYL, X, Z и R являются такими, как определено для формулы (I) выше, если не указано иное. Если необходимо, в приведенных ниже схемах синтеза химически активные функциональные группы, присутствующие в соединениях, описанных в данном изобретении, могут быть защищены подходящими защитными группами. Защитную группу можно удалить на одной из последующих стадий синтеза. Методику проведения защиты химически активных функциональных групп и их последующего удаления можно найти в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups un Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991.

На схеме А показан синтез соответствующих имидазольных, оксазольных или тиазольных промежуточных соединений для соединений формулы I, где X представляет собой O, S или NR₃. Гетероциклические соединения могут быть получены с использованием способов, известных из химической литературы (в качестве обзоров см. Katritzky, A.R.; Rees, C.W. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5; Pergamon Press (1984); Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Vols 3 & 4, Pergamon Press (1996)). В частности, указанные оксазолы, имидазолы и тиазолы можно получить конденсацией подходящего α-галогенкетона 1 соответственно с амидом, амиди

1,3,4-оксадиазол-2-оны в качестве модуляторов ppar-дельта, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения

Патент 2365589