Производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо [2,1-b] оксазола для лечения туберкулеза

Производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо [2,1-b] оксазола для лечения туберкулеза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производному 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола.

Из кислотоустойчивых бактерий широко известной является человеческая Mycobacterium tuberculosis. Известно, что одна треть человечества инфицирована указанной бактерией. Известно также, что, кроме Mycobacterium tuberculosis, к группе Mycobacterium tuberculosis относятся Mycobacterium africanum и Mycobacterium bovis. Указанные бактерии известны как микобактерии, обладающие сильной патогенностью по отношению к человеку.

Лечение туберкулеза, вызываемого указанными микобактериями, проводят с использованием трех средств: рифампицина, изониазида и этамбутола (или стрептомицина), считающихся средствами первого ряда, или с использованием четырех средств, таких как указанные выше три средства и пиразинамид.

Однако поскольку лечение туберкулеза требует очень длительного применения указанных средств, это может привести к несогласию пациента с предписанным режимом лечения, что часто приводит к отказу от лечения.

Кроме того, в отношении указанных выше средств были сообщения о том, что рифампицин вызывает гепатопатию, гриппозный синдром, аллергию к лекарственному средству и его совместное применение с другими лекарственными средствами противопоказано из-за ферментативной индукции, связанной с Р450; изониазид вызывает расстройство периферической нервной системы, а также серьезные заболевания печени при использовании в сочетании с рифампицином; этамбутол приводит к нарушению зрения из-за расстройства работы зрительного нерва; стрептомицин приводит к снижению способности слышать из-за нарушения 8-го черепного нерва и пиразинамид вызывает вредные реакции, такие как гепатопатия, приступ подагры, связанный с повышением уровня мочевой кислоты, рвота (A Clinician's Guide To Tuberculosis, Michael D. Iseman 2000 by Lippincott Williams & Wilkins, printed in the USA, ISBN 0-7817-1749-3, Tuberculosis, 2nd edition, Fumiyuki Kuze and Takahide Izumi, Igaku-Shoin Ltd., 1992).

Известно, что количество случаев, когда стандартную химиотерапию нельзя было осуществить из-за вредных реакций на указанные средства, составляло до 70% (приблизительно 23%, 52 случая) от общего количества случаев прекращения применения указанных средств (всего было подвергнуто исследованию 228 госпитализированных пациентов) (Kekkaku, Vol. 74, 77-82, 1999).

Как вредная реакция, возникающая наиболее часто, известна, в частности, гепатотоксичность, вызываемая рифампицином, изониазидом и этамбутолом, одним из 5 упомянутых выше средств, комбинированно используемых для указанного лечения препаратами первого ряда. В то же самое время появляется все больше Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к противотуберкулезным средствам, полирезистентных бактерий Mycobacterium tuberculosis и тому подобного, и наличие указанных разновидностей Mycobacterium tuberculosis делает лечение более трудным.

Согласно исследованию, проведенному ВОЗ (1996-1999 гг.), доля Mycobacterium tuberculosis, устойчивой к какому-нибудь из существующих противотуберкулезных средств, относительно всех типов Mycobacterium tuberculosis, уже выделенных в мире, достигает 19%, причем, как было опубликовано, доля бактерий Mycobacterium tuberculosis, устойчивых ко многим лекарственным средствам, составляет 5,1%. Число носителей, инфицированных такими полирезистентными Mycobacterium tuberculosis, находится по некоторым оценкам на уровне 60000000, и растет озабоченность, что оно будет увеличиваться в будущем (апрель 2001, приложение к журналу Tuberculosis, "Scientific Blueprint for TB Drug Development").

Кроме того, основной причиной смерти больных СПИД является туберкулез. Уже сообщалось, что число людей, страдающих от туберкулеза и от ВИЧ, к 1997 г. достигло 10700000 (Global Alliance for TB drug development). Считается также, что смешанная туберкулезная и ВИЧ инфекция, по меньшей мере, в 30 раз увеличивает опасность развития туберкулеза по сравнению с обычными случаями.

С учетом описанной выше текущей ситуации требуемое противотуберкулезное средство должно представлять собой следующее: (1) средство, эффективное даже против полирезистентных Mycobacterium tuberculosis, (2) средство, обеспечивающее возможность кратковременной химиотерапии, (3) средство с незначительными побочными реакциями, (4) средство, эффективное против латентного инфицирования Mycobacterium tuberculosis (т.е. латентной Mycobacterium tuberculosis), и (5) перорально применяемое средство.

Примеры бактерий, которые, как известно, обладают патогенностью к человеку, включают бактерии-возбудители с недавних пор растущей МАС-инфекции (инфекция комплексом Mycobacterium avium-intracellulare), такие как Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare, и атипичные кислотоустойчивые бактерии, такие как Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium smegmatis и Mycobacterium aurum.

В настоящее время существует несколько лекарственных средств, эффективных по отношению к инфекциям указанными атипичными кислотоустойчивыми бактериями. При данных обстоятельствах используют комбинированно противотуберкулезные средства, такие как рифампицин, изониазид, этамбутол, стрептомицин и канамицин, новое хинолоновое средство, которое является лекарственным средством против обычных бактериальных инфекций, макролидные антибиотики, аминогликозидные антибиотики и тетрациклиновые антибиотики.

Однако по сравнению с лечением обычных бактериальных инфекций лечение инфекций, вызываемых атипичными кислотоустойчивыми бактериями, требует длительного применения лекарственных средств, и, как сообщалось, есть случаи превращения инфекции в неизлечимую форму, что в конечном счете приводит к смерти. Чтобы переломить описанную выше текущую ситуацию, требуется создание средства с более высокой эффективностью.

Например, в национальной публикации заявки № 11-508270 (WO97/01562) на международный патент раскрыто, что 6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро[2,1-b]имидазопиран обладает бактерицидным действием in vitro по отношению к Mycobacterium tuberculosis (штамм H37Rv) и полирезистентной Mycobacterium tuberculosis и что указанное соединение оказывает терапевтическое действие на инфицированную туберкулезом животную модель при пероральном введении и, следовательно, применимо в качестве противотуберкулезного средства.

Однако соединение, описанное в указанной выше публикации, отличается от соединения по настоящему изобретению по основному скелету и не является соединением, подобным предлагаемому соединению.

Kuppsuwamy Nagarajan et al. сообщили в European Journal of Medicinal Chemistry, 1989, Vol. 24, p. 631-633, что соединения, представленные следующей общей формулой (I):

где R¹ представляет собой атом водорода или метильную группу и -(СН₂)_nR² представляет собой хлорметильную группу, С1-С7 алкильную группу, изопропоксиметильную группу, 3-пропенилоксиметильную группу или незамещенную феноксиметильную группу, и соединения, представленные такой же, как данная выше, общей формулой (I), где R¹ и -(СН₂)_nR² связаны друг с другом с образованием циклопентанового или циклогексанового цикла (всего 16 типов соединений), обладают бактерицидным действием на Mycobacterium tuberculosis (штамм H37Rv).

Однако в вышеописанной публикации сказано, что лишь 4 типа из указанных выше соединений эффективны при их пероральном введении. Описано также, что соединение, обладающее наивысшей активностью, а именно соединение (CGI-17341), представленное показанной выше общей формулой (I), где R¹ представляет собой атом водорода и -(СН₂)_nR² представляет собой этил, обладает, как было установлено, мутагенностью, и потому разработка указанной серии соединений как лекарственных средств была прекращена.

Кроме того, Dilip R. Astekar et al. сообщили в Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Feb. 1993, p. 183-186 о противомикробной особенности указанного выше соединения CGI-17341. Согласно сообщению соединение CGI-17341 обладает бактерицидным действием по отношению к Mycobacterium tuberculosis (штамм H37Rv) и полирезистентной Mycobacterium tuberculosis, но не обладает активностью по отношению к атипичным кислотоустойчивым бактериям, M. avium, M. intracellulare и M. fortuitum при использовании его с концентрацией 250 мкг/мл или менее.

Кроме того, в Journal of Medicinal Chemistry, 1981, Vol. 24, p. 601-604 раскрыто, что производные 6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола обладают радиосенсибилизирующей способностью по отношению к гипоксическим клеткам млекопитающих.

Задачей настоящего изобретения является создание соединения, обладающего превосходным бактерицидным действием по отношению к Mycobacterium tuberculosis и полирезистентной Mycobacterium tuberculosis.

Другой задачей настоящего изобретения является создание соединения, обладающего превосходным бактерицидным действием по отношению к атипичным кислотоустойчивым бактериям.

В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения достигли успеха в синтезе нового производного 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, которое обладает превосходным бактерицидным действием по отношению к Mycobacterium tuberculosis, полирезистентной Mycobacterium tuberculosis и атипичным кислотоустойчивым бактериям. На основе вышеуказанных исследований было разработано настоящее изобретение.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается производное 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, представленное следующей общей формулой (1), его оптически активная форма или фармацевтически приемлемая соль:

где R¹ представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу,

n представляет собой целое число от 0 до 6,

причем R¹ и -(СН₂)_nR² могут быть связаны друг с другом вместе со смежными с ними атомами углерода с образованием спироцикла, представленного общей формулой (30):

где RRR представляет собой пиперидильную группу, которая может быть замещена, по крайней мере, одной феноксигруппой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и

R² представляет собой группу, описанную в одном из следующих пунктов (a)-(y):

(а) фенильную группу, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной пиперидильной группой, где пиперидиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной феноксигруппой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(b) бензотиазолилоксигруппу, где бензотиазольный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из групп, описанных в следующих пунктах (b-1)-(b-5):

(b-1) фенильная группа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы,

(b-2) пиперазинильная группа, где пиперазиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из фенил-C1-C6 алкильной группы, где фенильная группа может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, фенил-C2-C6 алкенильной группы, где фенильная группа может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и фенильной группы, где фенильная группа может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы,

(b-3) пиперидильная группа, где пиперидиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из аминогруппы, где аминогруппа может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из фенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и C1-C6 алкильной группы, феноксигруппы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и фенил-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы,

(b-4) пирролильная группа, где пиррольный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы и фенил-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и

(b-5) фенилтиогруппа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(c) хинолилоксигруппу, где хинолиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из групп, описанных в следующих пунктах (c-1)-(c-4):

(c-1) атом галогена,

(c-2) феноксигруппа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы,

(c-3) пиперазинильная группа, где пиперазиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из фенил-С1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, фенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из феноксигруппы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и фенил-C2-C6 алкенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и

(c-4) пиперидильная группа, где пиперидиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из следующей группы: аминогруппа, где аминогруппа может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из фенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и C1-C6 алкильной группы; феноксигруппа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы; фенил-C1-C6 алкильная группа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C4 алкилендиоксигруппы, атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы; фенил-C1-C6 алкоксигруппа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы; фенильная группа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы; нафтил-C1-C6 алкильная группа и фенил-C1-C6 алкилиденовая группа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(d) пиридилоксигруппу, где пиридиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из групп, описанных в следующих пунктах (d-1) и (d-2):

(d-1) пиперидильная группа, где пиперидиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из феноксигруппы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, фенил-C1-C6 алкоксизамещенной C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, фенокси-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и фенил-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы; и

(d-2) пиперазинильная группа, где пиперазиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкоксикарбонильной группы, фурил-C1-C6 алкильной группы, где фурановый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной фенильной группой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, пиридил-C1-C6 алкильной группы, где пиридиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из фурильной группы и фенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, бензотиенил-C1-C6 алкильной группы, где бензотиофеновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, фенил-C2-C6 алкенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, бензофурил-C1-C6 алкильной группы, где бензофурановый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, бензофурил-C2-C6 алкенильной группы, где бензофурановый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, тиазолил-C1-C6 алкильной группы, где тиазольный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной фенильной группой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, фенокси-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, индолил-C1-C6 алкильной группы, где индольный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и фенил-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из бензофурильной группы, атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(e) 1,2,3,4-тетрагидрохинолилоксигруппу, где 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из оксогруппы, фенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и фенил-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(f) 1,2,3,4-тетрагидронафтилоксигруппу, где 1,2,3,4-тетрагидронафталиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной оксогруппой;

(g) 2H-хроменилоксильную группу, где 2Н-хроменовый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной оксогруппой;

(h) нафтилоксигруппу, где нафталиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной пиперидильной группой, где пиперидиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной феноксигруппой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(i) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолилоксигруппу, где 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкоксикарбонильной группы, фенил-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и фенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(j) группу -NR²²R²³, где R²² представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу и R²³ представляет собой, по крайней мере, одну группу, выбранную из групп, описанных в следующих пунктах (j-1)-(j-5):

(j-1) фенильная группа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной пиперидильной группой, где пиперидиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной феноксигруппой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы,

(j-2) фенил-C1-C6 алкильная группа, где фенильный цикл замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из пиперидильной группы, где пиперидиновый цикл может быть замещен феноксигруппой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы и группы -NR²⁴R²⁵, где R²⁴ представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу и R²⁵ представляет собой фенил-C2-C6 алкенильную группу, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы,

(j-3) пиперидил-C1-C6 алкильная группа, где пиперидиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной фенильной группой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы,

(j-4) тиазолильная группа, где тиазольный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из фенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, пиперазинил-C1-C6 алкильной группы, где пиперазиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной фенильной группой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и пиперидил-C1-C6 алкильной группы, где пиперидиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной феноксигруппой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и

(j-5) фенил-C2-C6 алкенильная группа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(k) бензоксазолилоксигруппу, где бензоксазольный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из пиперазинильной группы, где пиперазиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из фенил-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и фенил-C2-C6 алкенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, пиперидильной группы, где пиперидиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из фенил-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и аминогруппы, где аминогруппа может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы и фенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и фенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(l) бензоимидазолилоксигруппу, где бензоимидазольный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, фенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, пиперидильной группы, где пиперидиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной феноксигруппой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, пиперазинильной группы, где пиперазиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной фенил-C1-C6 алкильной группой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и фенил-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(m) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу, где 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из групп, описанных в следующих пунктах (m-1) и (m-2):

(m-1) аминогруппа, где аминогруппа может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-C6 алкильной группы, фенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и фенил-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и

(m-2) феноксигруппа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(n) пиперидильную группу, где пиперидиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из групп, описанных в следующих пунктах (n-1)-(n-4):

(n-1) фенильная группа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой -NR²⁶R²⁷, где R²⁶ представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу и R²⁷ представляет собой фенильную группу, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы,

(n-2) группа -W₁NR²⁸R²⁹, где W₁ представляет собой С1-С6 алкиленовую группу, R²⁸ представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу и R²⁹ представляет собой фенильную группу, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы,

(n-3) C1-C6 алкоксигруппа, замещенная двумя фенильными группами, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и

(n-4) фенил-C1-C6 алкильная группа, где фенильная группа замещена, по крайней мере, одной фенильной группой, которая может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(o) пиперазинильную группу, где пиперазиновый цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из следующей группы: C1-C6 алкильной группы, замещенной двумя фенильными группами, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, фенил-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной феноксигруппой, в которой фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, тиазолильной группы, где тиазольный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной фенильной группой, фенокси-C1-C6 алкильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из фенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен атомом галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группой и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппой, атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, фенил-C2-C6 алкенильной группы, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы, и имидазолильной группы, где имидазольный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной фенильной группой, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы;

(p) тиазолил C1-C6 алкоксигруппу, где тиазольный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из групп, описанных в следующих пунктах (p-1)-(p-5):

(p-1) фенокси-C1-C6 алкильная группа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкильной группы и галогензамещенной или незамещенной С1-С6 алкоксигруппы,

(p-2) анилино-C1-C6 алкильная группа, где фенильный цикл может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной и