Бифенильные соединения, полезные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов

Бифенильные соединения, полезные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым бифенильным соединениям, обладающим активностью в качестве антагонистов мускаринового рецептора и антихолинергической активностью. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим такие бифенильные соединения, способам и промежуточным соединениям для получения таких бифенильных соединений и способам применения таких бифенильных соединений для лечения легочных заболеваний.

Уровень техники в данной области

Заболевания легких и дыхательных путей, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и астма, поражают множество миллионов людей по всему миру, и такие заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности.

Известно, что антагонисты мускариновых рецепторов обеспечивают бронхопротекторное действие, и, следовательно, такие соединения могут использоваться для лечения заболеваний дыхательных путей, таких как ХОЗЛ и астма. При использовании для лечения таких заболеваний антагонисты мускариновых рецепторов обычно вводят путем ингаляции. Однако даже при введении путем ингаляции значительное количество антагониста мускаринового рецептора часто поглощается системой кровообращения, приводя к системным побочным действиям, таким как сухость во рту, расширение зрачка и сердечно-сосудистые побочные действия.

Кроме того, многие антагонисты мускаринового рецептора, вводимые путем ингаляции, обладают относительно короткой продолжительностью действия, что требует их введения несколько раз в день. Такой режим дозирования, включающий многократное введение в течения дня, не только неудобен, но и создает существенный риск неадекватного лечения из-за несоблюдения пациентом требуемой частоты введения дозы согласно расписанию.

Соответственно, имеется необходимость в новых антагонистах мускаринового рецептора. В частности, имеется необходимость в новых антагонистах мускаринового рецептора, которые обладали бы высокой эффективностью и пониженными побочными действиями при введении путем ингаляции. Дополнительно, имеется необходимость в новых антагонистах мускаринового рецептора, которые обладали бы продолжительным действием, давая возможность введения дозы один раз в день или даже один раз в неделю. Можно полагать, что такие соединения будут особенно эффективными для лечения легочных заболеваний, таких как ХОЗЛ и астма, при снижении или исключении побочных действий, таких как сухость во рту и запор.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым бифенильным соединениям, обладающим активностью в качестве антагонистов мускаринового рецептора и антихолинергической активностью. Было установлено, что наряду с другими свойствами соединения по данному изобретению обладают высокой эффективностью и пониженным и системными побочными действиями при введении путем ингаляции и имеют продолжительный период действия.

Соответственно в одном из составляющих его аспектов данное изобретение относится к соединению формулы I:

где

a равно 0 или целому числу от 1 до 5;

каждый из R¹ независимо выбирают из (1-4C)алкила, (2-4C)алкенила, (2-4C)алкинила, (3-6C)циклоалкила, циано, галогена, -OR^1a, -C(O)OR^1b, -SR^1c, -S(O)R^1d, -S(O)₂R^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1hS(O)₂R¹ⁱ и -NR^1jC(O)R^1k; где каждый из R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e,

R^1f, R^1g, R^1h, R¹ⁱ, R^1j и R^1k независимо представляет собой водород, (1-4C)алкил или фенил(1-4C)алкил;

b равно 0 или целому числу от 1 до 4;

каждый R² независимо выбирают из (1-4C)алкила, (2-4C)алкенила, (2-4C)алкинила, (3-6C)циклоалкила, циано, галогена, -OR^2a, -C(O)OR^2b, -SR^2c, -S(O)R^2d, -S(O)₂R^2e,

-NR^2fR^2g, -NR^2hS(O)₂R²ⁱ и -NR^2jC(O)R^2k; где каждый из R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f, R^2g, R^2h, R²ⁱ,

R^2j и R^2k независимо представляет собой водород, (1-4C)алкил или фенил(1-4C)алкил;

W представляет собой O или NW^a, где W^a представляет собой водород или (1-4C)алкил;

c равно 0 или целому числу от 1 до 5;

каждый R³ независимо представляет собой (1-4C)алкил или две группы R³ объединены с образованием (1-3C)алкилена, (2-3C)алкенилена или оксиран-2,3-диила;

m равно 0 или 1;

R⁴ выбирают из водорода, (1-4C)алкила и (3-4C)циклоалкила;

s представляет собой 0, 1 или 2;

Ar¹ представляет собой фениленовую группу или (3-5C)гетероариленовую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы; где фениленовая или гетероариленовая группа замещена (R⁵)_q, где q равно 0 или целому числу от 1 до 4, и каждый R⁵ независимо выбирают из галогена, гидрокси, (1-4C)алкила или (1-4C)алкокси;

t равно 0, 1 или 2;

n равно 0 или целому числу от 1 до 3;

d равно 0 или целому числу от 1 до 4;

каждый R⁶ независимо представляет собой фтор или (1-4C)алкил;

p равно 0 или 1; и

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород или (1-4C)алкил;

где каждая алкильная и алкоксильная группа в R¹, R^1a-1k, R², R^2a-2k, R³, R⁵, R⁶, R⁷ и

R⁸ необязательно замещена 1-5 фторными заместителями;

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или стереоизомеру.

В другом из составляющих его аспектов данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или стереоизомера. Такие фармацевтические композиции могут необязательно включать другие терапевтические агенты. Соответственно, в одном варианте осуществления, данное изобретение относится к такой фармацевтической композиции, где композиция дополнительно включает терапевтически эффективное количество стероидного противовоспалительного агента, такого как кортикостероид, агониста β₂ адренергического рецептора, ингибитора фосфодиэстеразы-4 или их комбинацию.

Соединения по данному изобретению обладают антагонистической активностью в отношении мускаринового рецептора. Соответственно, предполагается, что соединения формулы I могут использоваться для лечения легочных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких и астма.

Соответственно в одном из аспектов данного способа данное изобретение относится к способу лечения легочного заболевания, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или стереоизомера.

Дополнительно, в других аспектах данного способа данное изобретение относится к способу осуществления бронходилатации у пациента, при этом способ включает введение пациенту вызывающего бронходилатацию количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или стереоизомера.

Данное изобретение также относится к способу лечения хронического обструктивного заболевания легких или астмы, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или стереоизомера.

В другом аспекте данного способа данное изобретение относится к способу антагонического воздействия на мускариновый рецептор у млекопитающего, включающего введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Поскольку соединения по данному изобретению обладают активностью в качестве антагонистов мускаринового рецептора, их также можно использовать в качестве инструмента при научных исследованиях. Соответственно, еще в одном из аспектов способа, данное изобретение относится к способу применения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или стереоизомера в качестве инструмента при научных исследованиях для изучения биологической системы или образца, или для обнаружения новых химических соединений, обладающих антагонистической активностью по отношению к мускариновому рецептору.

Данное изобретение также относится к способам и новым промежуточным соединениям, используемым для получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, или стереоизомеров.

Соответственно, в других аспектах данного способа данное изобретение относится к способу получения соединения формулы I, при этом способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III; или

(b) конденсацию соединения формулы IV с соединением формулы V; или

(c) взаимодействие соединения формулы VI с соединением формулы VII; или

(d) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы VIII в присутствии восстановителя; или

(e) взаимодействие соединения формулы IX с соединением формулы VII в присутствии восстановителя; или

(f) взаимодействие соединения формулы XVIII с соединением формулы XIX;

и затем удаление, при необходимости, любых защитных групп для получения соединения формулы I; где соединения формулы I-IX, XVIII и XIX являются такими, как определено в данном описании.

В одном варианте осуществления вышеуказанный способ дополнительно включает стадию образования фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I. В других вариантах осуществления данное изобретение относится к другим описанным здесь способам и к продукту, полученному любым из описанных здесь способов.

Данное изобретение также относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или стереоизомеру, предназначенному для применения в терапии или в качестве лекарственного средства.

Дополнительно данное изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или стереоизомера для получения лекарственного средства, особенно для получения лекарственного средства для лечения легочного заболевания или для антагонистического воздействия на мускариновый рецептор у млекопитающих.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из составляющих его аспектов данное изобретение относится к новым бифенильным соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, или сольватам, или стереоизомерам. Данные соединения могут содержать один или несколько хиральных центров, и, следовательно, данное изобретение относится к рацемическим смесям; чистым стереоизомерам (т.е. энантиомерам или диастереомерам), стереоизомерно обогащенным смесям и тому подобному, если не указано другого. Когда представлен или назван конкретный стереоизомер, специалистам в данной области следует понимать, что незначительные количества других стереоизомеров могут присутствовать в композициях данного изобретения, если не указано другого, при условии, что желаемая полезность композиции как целого не устраняется вследствие присутствия других изомеров.

Соединения формулы I также содержат несколько основных групп (например, аминогруппы) и, следовательно, соединения формулы I могут существовать в виде свободного основания или в виде различных солей. Все такие солевые формы включены в объем данного изобретения. Кроме того, сольваты соединений формулы I или их соли включены в объем данного изобретения.

Дополнительно, где это применимо, все цис-транс и E/Z изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений формулы I включены в объем данного изобретения, если не указано другого.

Соединения формулы I, а также те соединения, которые используются при их синтезе, также могут включать изотопно-меченые соединения, т.е. те, где один или несколько атомов были обогащены атомами, имеющими атомную массу, отличающуюся от атомной массы, доминирующей в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения формулы (I), включают, но не ограничиваются указанным, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O и ¹⁷O.

Номенклатура, использованная в данном описании для обозначения соединений данного изобретения, проиллюстрирована в примерах. Данная номенклатура была получена с использованием коммерчески доступного программного обеспечения AutoNom (MDL, San Leandro, California). Например, соединения формулы I, где W представляет собой O, обычно называли как сложноэфирные производные бифенил-2-илкарбаминовой кислоты.

Иллюстративные варианты осуществления

Следующие заместители и величины предназначены для обеспечения иллюстративных примеров различных аспектов и вариантов осуществления данного изобретения. Данные иллюстративные величины предназначены для дополнительного определения и иллюстрации таких аспектов и вариантов осуществления, а не предназначены для исключения других вариантов осуществления или для ограничения объема данного изобретения. В данном отношении иллюстрация того, что конкретное значение или заместитель являются предпочтительными, не предназначена для исключения каким-либо образом других значений или заместителей из объема изобретения, если это специально не указано.

Значения a составляют 0, 1, 2, 3, 4 или 5; в частности, 0, 1 или 2, и еще более конкретно 0 или 1. Значения b составляют 0, 1, 2, 3, или 4; в частности, 0, 1 или 2, и еще более конкретно 0 или 1. В одном варианте осуществления, оба a и b равны 0.

Если он присутствует, каждый R¹ может быть расположен в 2, 3, 4, 5 или 6-положении фенильного кольца, с которым он соединен. Каждый R¹ независимо выбирают из (1-4C)алкила, (2-4C)алкенила, (2-4C)алкинила, (3-6C)циклоалкила, циано, галогена,

-OR^1a, -C(O)OR^1b, -SR^1c, -S(O)R^1d, -S(O)₂R^1e, -NR^1fR^1g, -NR^1hS(O)₂R¹ⁱ и -NR^1jC(O)R^1k, примеры которых включают метил, фтор, хлор, бром, гидрокси, метокси, амино, метиламино, диметиламино и тому подобные. Конкретными представителями R¹ являются фтор или хлор.

Если он присутствует, каждый R² может быть расположен в 3, 4, 5 или 6-положении фенильного кольца, с которым он соединен (где атом углерода фенильного кольца соединен с атомом азота в положении 1). Каждый R² независимо выбирают из (1-4C)алкила, (2-4C)алкенила, (2-4C)алкинила, (3-6C)циклоалкила, циано, галогена, -OR^2a, -C(O)OR^2b, -SR^2c, -S(O)R^2d, -S(O)₂R^2e, -NR^2fR^2g, -NR^2hS(O)₂R²ⁱ и -NR^2jC(O)R^2k, примеры которых включают метил, фтор, хлор, бром, гидрокси, метокси, амино, метиламино, диметиламино и тому подобные. Конкретными представителями R² являются фтор или хлор.

Каждый из R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g, R^1h, R¹ⁱ, R^1j и R^1k, и R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f, R^2g, R^2h, R²ⁱ, R^2j и R^2k при использовании в R¹ и R² соответственно независимо представляет собой водород, (1-4C)алкил или фенил(1-4C)алкил, примеры которых включают водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил или бензил. В одном варианте осуществления данные группы независимо представляют собой водород или (1-3C)алкил. В другом варианте осуществления данные группы независимо представляют собой водород, метил или этил. Дополнительно, каждая алкильная и алкоксильная группа в R¹,

R^1a-1k, R², и R^2a-2k необязательно замещена 1-5 фторными заместителями.

В одном варианте осуществления данного изобретения W представляет собой O. В другом варианте осуществления W представляет собой NW^a. Обычно, как было установлено, соединения, в которых W представляет собой O, проявляют особенно высокую аффинность в отношении мускариновых рецепторов. Соответственно, в конкретном варианте осуществления данного изобретения, W представляет собой O.

Когда W представляет собой NW^a, W^a представляет собой водород или (1-4C)алкил, примеры которых включают водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. В одном варианте осуществления W^a представляет собой водород или (1-3C)алкил. В другом варианте осуществления W^a представляет собой водород, метил или этил, в частности водород или метил. Еще в одном варианте осуществления W^a представляет собой водород, и NW^a представляет собой NH.

Значения c составляют 0, 1, 2, 3, 4 или 5; в частности, 0, 1 или 2; и более конкретно 0 или 1. В одном конкретном варианте осуществления c равно 0. В другом варианте осуществления c равно 2.

Каждый R³ независимо представляет собой (1-4C)алкил или две группы R³ объединены с образованием (1-3C)алкилена, (2-3C)алкенилена или оксиран-2,3-диила. В одном варианте осуществления каждый R³ независимо представляет собой (1-4C)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. Кроме того, каждая алкильная группа в R³ необязательно замещена 1-5 фторными заместителями. В одном варианте осуществления каждый R³ независимо представляет собой (1-3C)алкил, и в другом варианте осуществления каждый R³ независимо представляет собой метил или этил.

В одном варианте осуществления каждый R³ находится в 3, 4 или 5-положении пиперидинового кольца (где атом азота пиперидинового кольца находится в положении 1). В конкретном варианте осуществления R³ находится в 4-положении пиперидинового кольца. В другом варианте осуществления R³ находится в 1-положении пиперидинового кольца, т.е. на атоме азота пиперидинового кольца, образуя таким образом четвертичную соль амина.

Еще в одном варианте осуществления две группы R³ объединены с образованием (1-3C)алкиленовой или (2-3C)алкениленовой группы. Например, две группы R³ во 2 и 6-положениях пиперидинового кольца могут быть объединены с образованием этиленового мостика (т.e. пиперидиновое кольцо и группы R³ образуют 8-азабицикло[3,2,1]октановое кольцо), или две группы R³ в 1 и 4-положениях пиперидинового кольца могут быть объединены с образованием этиленового мостика (т.e. пиперидиновое кольцо и группы R³ образуют (1-азабицикло[2,2,2]октановое кольцо)). В таком варианте осуществления другие группы R³, как они определены в данном описании, также могут присутствовать.

В другом варианте осуществления две группы R³ объединены с образованием оксиран-2,3-диильной группы. Например, две группы R³ во 2 и 6-положениях пиперидинового кольца могут быть объединены с образованием 3-оксатрицикло [3,3,1,0^2,4]нонанового кольца. В таком варианте осуществления другие группы R³, как они определены в данном описании, также могут присутствовать.

Значения m равны 0 или 1. В одном варианте осуществления m равно 0.

R⁴ представляет собой водород, (1-4C)алкил или (3-4C)циклоалкил. Примеры (1-4C)алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. Примеры (3-4C)циклоалкильных групп включают циклопропил и циклобутил. В одном варианте осуществления R⁴ представляет собой водород или (1-3C)алкил, в частности водород, метил или этил. В другом варианте осуществления R⁴ представляет собой водород.

Значения s равны 0, 1 или 2. Конкретное значение для s равно 0 или 1. В одном варианте осуществления s равно 0. В другом варианте осуществления s равно 2.

Ar¹ представляет собой фениленовую группу или (3-5C)гетероариленовую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы. Фениленовая или гетероариленовая группа может быть незамещенной (q равно 0) или замещенной 1, 2, 3 или 4 (q равно 1, 2, 3 или 4) заместителями R⁵, которые независимо выбраны из галогена, гидрокси, (1-4C)алкила или (1-4C)алкокси. Кроме того, каждая алкильная и алкоксильная группа в R⁵ необязательно замещена 1-5 фторными заместителями. Значение q составляет 0, 1, 2, 3 или 4, в частности 0, 1, 2 или 3. В одном варианте осуществления q равно 0, 1 или 2. Местом присоединения Ar¹ является любой доступный кольцевой атом углерода или гетероатом. В определенных вариантах осуществления Ar¹ представляет собой фениленовую группу, присоединенную в мета- или параположении.

В одном варианте осуществления Ar¹ представляет собой фен-1,3-илен или фен-1,4-илен, где фениленовая группа является незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями R⁵. Иллюстративные заместители R⁵ включают фтор, хлор, бром, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, метокси, этокси, изопропокси, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и трифторметокси. Конкретные примеры групп Ar¹ в данном варианте осуществления включают 2-фторфен-1,4-илен, 3-фторфен-1,4-илен, 2-хлорфен-1,4-илен, 3-хлорфен-1,4-илен, 2-метилфен-1,4-илен, 3-метилфен-1,4-илен, 2-метоксифен-1,4-илен, 3-метоксифен-1,4-илен, 2-трифторметоксифен-1,4-илен, 3-трифторметоксифен-1,4-илен, 2,3-дифторфен-1,4-илен, 2,5-дифторфен-1,4-илен, 2,6-дифторфен-1,4-илен, 2,3-дихлорфен-1,4-илен, 2,5-дихлорфен-1,4-илен, 2,6-дихлорфен-1,4-илен, 2-хлор-5-метоксифен-1,4-илен, 2-хлор-6-метоксифен-1,4-илен, 2-хлор-5-трифторметоксифен-1,4-илен, 2-хлор-6-трифторметоксифен-1,4-илен и 2,5-дибромфен-1,4-илен.

В другом варианте осуществления Ar¹ представляет собой (3-5C)гетероариленовую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, где гетероариленовая группа является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями R⁵. Иллюстративная гетероариленовая группа включает двухвалентные разновидности пиррола, имидазола, тиазола, оксазола, фурана, тиофена, пиразола, изоксазола, изотиазола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина, где места присоединения расположены при любом доступном атоме углерода или азота. Более конкретные примеры таких групп Ar¹ включают 2,5-фурилен, 2,4-тиенилен, 2,5-тиенилен, 2,5-пиридилен, 2,6-пиридилен и 2,5-пирролилен. Иллюстративные заместители R⁵ включают фтор, хлор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, метокси, этокси, изопропокси, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и трифторметокси. Конкретные примеры замещенных групп Ar¹ включают 3-фтор-2,5-тиенилен, 3-хлор-2,5-тиенилен, 3-метил-2,5-тиенилен, 3-метокси-2,5-тиенилен и 3-метокси-6-хлор-2,5-пиридилен.

В одном конкретном варианте осуществления Ar¹ представляет собой фен-1,3-илен, фен-1,4-илен, 2,4-тиенилен или 2,5-тиенилен, где фениленовая или тиениленовая группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями R⁵. В другом конкретном варианте осуществления Ar¹ представляет собой фен-1,4-илен или 2,4-тиенилен, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями R⁵.

Значения t равны 0, 1 или 2. Конкретное значение для t равно 1.

Значения n равны 0, 1, 2, или 3. Конкретные значения для n составляют 1 или 2. В одном варианте осуществления n равно 2.

Значения d равны 0, 1, 2, 3, или 4. Конкретные значения для d составляют 0, 1 или 2. В одном варианте осуществления d равно 0.

Каждый R⁶ независимо представляет собой фтор или (1-4C)алкил, примеры которого включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. Кроме того, каждая алкильная и алкоксильная группа в R⁶ необязательно замещена 1-5 фторными заместителями. В одном варианте осуществления каждый R⁶ независимо представляет собой фтор или (1-3C)алкил, и в другом варианте осуществления каждый R⁶ независимо выбирают из фтора, метила, этила или трифторметила.

Значения p равны 0 или 1. В одном конкретном варианте осуществления p равно 0.

Каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или (1-4C)алкил, примеры которого включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. В одном варианте осуществления каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород или (1-3C)алкил. В конкретном варианте осуществления R⁷ представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или изопропил, и R⁸ представляет собой водород. В другом конкретном варианте осуществления оба R⁷ и R⁸ представляют собой водород или оба представляют собой этил. Кроме того, каждая алкильная и алкоксильная группа в R⁷ и R⁸ необязательно замещена 1-5 фторными заместителями.

Как отмечено в формуле I, группа -CONR⁷R⁸ может быть расположена при любом атоме углерода кольца. Например, когда n равно 2, группа -CONR⁷R⁸ может быть расположена в орто-, мета- и параположениях. В одном варианте осуществления группа -CONR⁷R⁸ расположена в мета- и параположениях; и в конкретном варианте осуществления группа -CONR⁷R⁸ расположена в параположении.

Конкретная группа представляющих интерес соединений включает соединения формулы I, где a, b, c и d равны 0; n равно 2; и R⁴ представляет собой водород, метил или этил.

Другая конкретная группа представляющих интерес соединений включает соединения формулы I, где a, b, c и d равны 0; R⁴ представляет собой водород, метил или этил; и R⁷ представляет собой водород.

Другая конкретная группа представляющих интерес соединений включает соединения формулы I, где a, b, c и d равны 0; R⁴ представляет собой водород, метил или этил; R⁷ представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или изопропил, и R⁸ представляет собой водород.

Другая конкретная группа представляющих интерес соединений включает соединения формулы I, где a, b, c и d равны 0; R⁴ представляет собой водород, метил или этил; и R⁷ и R⁸ представляют собой этил.

Другая конкретная группа представляющих интерес соединений включает соединения формулы I, где a, b, c и d равны 0; R⁴ представляет собой водород, метил или этил; R⁷ и R⁸ представляют собой водород; и s равно 0.

Другая конкретная группа представляющих интерес соединений включает соединения формулы I, где a, b, c и d равны 0; R⁴ представляет собой водород, метил или этил; R⁷ и R⁸ представляют собой водород; s равно 0; и t равно 1.

Другая конкретная группа представляющих интерес соединений включает соединения формулы I, где a, b, c и d равны 0; R⁴ представляет собой водород, метил или этил; R⁷ и R⁸ представляют собой водород; s равно 0; t равно 1; и m равно 0.

Иллюстративные субгенерические группировки

Следующие субгенерические формулы и группировки предназначены для обеспечения иллюстративных примеров различных аспектов и вариантов осуществления данного изобретения и, как таковые, они не предназначены для исключения других вариантов осуществления или для ограничения объема данного изобретения, если не указано другого.

Конкретная группа соединений формулы I представляет собой соединения, описанные в предварительной заявке на патент США No. 60/552,443, поданной 11 марта 2004. Данная группа включает соединения формулы Ia:

где

a равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R¹ независимо выбирают из (1-4C)алкила, (2-4C)алкенила, (2-4C)алкинила, (3-6C)циклоалкила, циано, галогена,

-OR^1a, -C(O)OR^1b, -SR^1c, -S(O)R^1d, -S(O)₂R^1e и -NR^1fR^1g; каждый из R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f и R^1g независимо представляет собой водород, (1-4C)алкил или фенил(1-4C)алкил;

b равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R² независимо выбирают из (1-4C)алкила, (2-4C)алкенила, (2-4C)алкинила, (3-6C)циклоалкила, циано, галогена,

-OR^2a, -C(O)OR^2b, -SR^2c, -S(O)R^2d, -S(O)₂R^2e и -NR^2fR^2g; каждый of R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, R^2f и R^2g независимо представляет собой водород, (1-4C)алкил или фенил(1-4C)алкил;

W представляет собой O или NW^a, где W^a представляет собой водород или (1-4C)алкил;

c равно 0 или целому числу от 1 до 4; каждый R³ независимо представляет собой (1-4C)алкил;

m равно 0 или 1;

R⁴ представляет собой водород или (1-4C)алкил;

s равно 0 или 1;

Ar¹ представляет собой фениленовую группу или (3-5C)гетероариленовую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, где фениленовая или гетероариленовая группа замещена (R⁵)_q, где q равно 0 или целому числу от 1 до 4, и каждый R⁵ независимо выбирают из галогена, гидрокси,

(1-4C)алкила или (1-4C)алкокси;

t равно 0 или 1;

n равно 0, 1 или 2;

d равно 0 или целому числу от 1 до 4; каждый R⁶ независимо представляет собой фтор или (1-4C)алкил; и

R⁷ представляет собой водород или (1-4C)алкил;

где каждая алкильная и алкоксильная группа в R¹, R^1a-1g, R², R^2a-2g, R³, R⁵, R⁶ или R⁷ необязательно замещена 1-5 фторными заместителями; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, или стереоизомеры.

Данная группа также включает соединения формулы Ib:

где R⁴, q, R⁵ и R⁷ являются такими, как определено для формулы Ia; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, или стереоизомеры. Конкретный вариант осуществления включает соединения формулы Ib, где q равно 0, 1 или 2, и R⁵ независимо выбирают из галогена, (1-4C)алкила или (1-4C)алкокси, где каждая алкильная и алкоксильная группа необязательно замещена 1-3 фторными заместителями.

Дополнительно, конкретные соединения формулы I, представляющие интерес, включают:

1-(2-{[4-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)бензоил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[4-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)бензоил]этиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{метил-[4-(4-метилкарбамоилпиперидин-1-илметил)бензоил]амино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[4-(4-этилкарбамоилпиперидин-1-илметил)бензоил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{метил-[4-(4-пропилкарбамоилпиперидин-1-илметил)бензоил]амино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[4-(4-изопропилкарбамоилпиперидин-1-илметил)бензоил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-{2-[4-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)-2-фторбензоиламино]этил}пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[2,5-дибром-4-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)бензоил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[4-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)-2-фторбензоил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-{2-[4-(4-диэтилкарбамоилпиперидин-1-илметил)-2-фторбензоиламино]этил}пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[4-(4-диэтилкарбамоилпиперидин-1-илметил)-2-фторбензоил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[4-(4-диэтилкарбамоилпиперидин-1-илметил)бензоил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[4-(3-(S)-диэтилкарбамоилпиперидин-1-илметил)бензоил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[4-(2-карбамоилпиперидин-1-илметил)бензоил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[4-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)-2-метоксибензоил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[5-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)тиофен-2-карбонил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[5-((R)-3-диэтилкарбамоилпиперидин-1-илметил)тиофен-2-карбонил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[5-((R)-3-диэтилкарбамоилпиперидин-1-илметил)тиофен-2-карбонил]амино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[5-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)тиофен-2-карбонил]амино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[5-((R)-3-диэтилкарбамоилпиперидин-1-илметил)-1H-пиррол-2-карбонил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[5-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)-1H-пиррол-2-карбонил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[5-((R)-3-диэтилкарбамоилпиперидин-1-илметил)фуран-2-карбонил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[5-(4-диэтилкарбамоилпиперидин-1-илметил)фуран-2-карбонил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[5-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)фуран-2-карбонил]-амино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[5-((R)-3-диэтилкарбамоилпиперидин-1-илметил)фуран-2-карбонил]амино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-[2-({3-[4-(3-карбамоилпиперидин-1-илметил)фенил]пропионил}метиламино)этил]пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-[2-({3-[4-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)фенил]пропионил}метиламино)этил]пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{3-[4-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)фенил]пропиониламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{3-[4-(4-диэтилкарбамоилпиперидин-1-илметил)фенил]пропиониламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{3-[4-(3-диэтилкарбамоилпиперидин-1-илметил)фенил]пропиониламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-{2-[4-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)бензоиламино]этил}пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[4-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)-2-хлор-бензоил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

1-(2-{[4-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)-2-хлор-5-метоксибензоил]метиламино}этил)пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты; и

1-[2-({2-[4-(4-карбамоилпиперидин-1-илметил)фенил]ацетил}метиламино)этил]пиперидин-4-иловый эфир бифенил-2-илкарбаминовой кислоты;

или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Определения

При описании соединений, композиций, методов и способов данного изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано другого.

Термин «алкил» означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не указано другого, такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода. Иллюстративные алкильные группы включают, в качестве примера, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и тому подобные.

Термин «алкилен» означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не указано другого, такие алкиленовые группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода. Иллюстративные алкиленовые группы включают, в качестве примера, метилен, этан-1,2-диил (“этилен”), пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и тому подобные.

Термин «алкокси» означает одновалентную группу формулы (алкил)-O-, где алкил является таким, как определено в данном описании. Иллюстративные алкоксильные группы включают, в качестве примера, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси и тому подобные.

Термин «алкенил» означает одновалентную ненасыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и которая содержит по меньшей мере одну, и обычно 1, 2 или 3, углерод-углеродную двойную связь. Если не указано другого, такие алкенильные группы обычно содержат от 2 до 10 атомов углерода. Иллюстративные алкенильные группы включают, в качестве примера, этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бут-2-енил, н-гекс-3-енил и тому подобные.

Термин «алкенилен» означает двухвалентную алкенильную группу.

Термин «алкинил» означает одновалентную ненасыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и которая содержит по меньшей мере одну, и обычно 1, 2 или 3, углерод-углеродную тройную связь. Если не указано другого, такие алкинильные группы обычно содержат от 2 до 10 атомов углерода. Иллюстративные алкинильные группы включают, в качестве примера, этинил, н-пропинил, н-бут-2-инил, н-гекс-