5-сульфанил-4н-1,2,4-триазольные производные и их применение в качестве лекарственного препарата

5-сульфанил-4н-1,2,4-триазольные производные и их применение в качестве лекарственного препарата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом настоящего изобретения являются новые 5-сульфанил-4Н-1,2,4-триазольные производные и способы их получения методами жидкофазного параллельного синтеза. Эти продукты обладают высокой аффинностью к некоторым подтипам соматостатиновых рецепторов определенного подтипа, в частности, они могут использоваться для лечения патологических состояний или заболеваний, в которые вовлечен(ы) один (или несколько) соматостатиновый(ых) рецептор(ов). Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные продукты и их применению при получении лекарственного препарата.

Соматостатин (SST) представляет собой циклический тетрадекапептид, который впервые был выделен из гипоталамуса в виде вещества, ингибирующего гормон роста (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Он также действует как мозговой нейротрансмиттер (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Гетерогенность биологических функций соматостатина и структурно-активное родство его пептидных аналогов послужили основанием для обнаружения 5 подтипов мембранных рецепторов (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol, 44, 385-392, 1993). С помощью молекулярного клонирования было показано, что биологическая активность соматостатина напрямую зависит от этих пяти подтипов рецепторов.

В настоящее время активно изучают функциональную роль этих рецепторов. Преимущественная активация подтипов 2 и 5 связана с супрессией, в аденомах, секретирующих эти гормоны, гормон роста GH (акромегалия), TSH и пролактин; но точную роль каждого подтипа еще предстоит определить.

Среди патологических заболеваний, связанных с соматостатином (Moreau J.P. et al., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), могут быть упомянуты эндокринные заболевания, связанные с избытком гормона, такого как гормон роста, инсулин или глюкагон. Соединения по настоящему изобретению таким образом применимы для лечения заболеваний, таких как акромегалия, аденома гипофиза, болезнь Кушинга, гонадотрофная опухоль и пролактинома, диабет и его осложнения, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, гипертироидизм, гигантизм. Также рассматриваются желудочно-кишечные заболевания, заболевания, связанные с внешнесекреторной или эндокринной, желудочной или панкреатической гиперсекрецией, или также с высвобождением различных пептидов желудочно-кишечного тракта. Соединения по настоящему изобретению также применимы для лечения заболеваний, таких как эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, включая карциноидный синдром, ВИПому, инсулиному, незидиобластому, гиперинсулинемию, глюкагоному, гастриному и синдром Золлингера-Эллисона, соматолиберинома, а также острое кровотечение из расширенных вен пищевода, желудочно-пищеводный рефлюкс, гастродуоденальный рефлюкс, панкреатит, свищ желудка и поджелудочной железы, а также понос, заболевания, связанные с гастрин-высводождающим пептидом, вторичные патологии интерстициальных трансплантантов, портальная гипертензия, а также кровотечение из расширенных вен у пациентов с циррозом, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение гастродуоденальной язвы, болезнь Крона, рассеянный склероз, демпинг-синдром, синдром тонкой кишки, гипертензия, склеродерма и медуллярная карцинома щитовидной железы. Соединения по настоящему изобретению подходят для лечения заболеваний, связанных с клеточной гиперпролиферацией, таких как различные виды рака и, более конкретно, рака молочной железы, рака простаты, рака щитовидной железы, а также рака поджелудочной железы и рака прямой кишки, рака мозга, рака легких, фиброзов и, более конкретно, фиброза почек, фиброза печени, фиброза легких, фиброза кожи, а также фиброзов центральной нервной системы, таких как полипы носа и фиброзы, вызванные химиотерапией. Другие области лечения, такие как цефалии, включая цефалию, связанную с гипофизарными опухолями, болью, физиологическими изменениями, такими как страх, депрессия и шизофрения, химиотерапия, рубцевание ран, почечная недостаточность вследствие задержки развития, ожирение и задержка развития, связанная с ожирением, задержка внутриутробного развития, дисплазия скелета, синдром Нуна, апное во сне, болезнь Грейвса, поликистозное заболевание яичников, псевдокисты поджелудочной железы и асцит, лейкемия, менингиома, раковая кахексия, ингибирование фермента H. pylori, псориаз, а также нейродегенеративные заболевания, такие как деменция, эпилепсия или болезнь Альцгеймера. Также может быть упомянут остеопороз.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что соединения общей формулы, описанные здесь далее, обладают аффинностью и селективностью в отношении рецепторов соматостатина. Так как соматостатин и его пептидные аналоги часто имеют слабую биодоступность при пероральном пути введения и низкую селективность (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), указанные соединения, непептидные агонисты или антагонисты соматостатина могут эффективно использоваться для лечения патологических состояний или заболеваний, представленных выше и в которые вовлечены один (или несколько) рецептор(ов) соматостатина. Предпочтительно указанные соединения могут использоваться для лечения акромегалии, аденомы гипофиза, гиперсекреции желудка или поджелудочной железы, опухолей желудочно-кишечного тракта, рака молочной железы, рака простаты, рака щитовидной железы, рака легких и фиброзов.

Соединения по данному изобретению также являются аналогами уротензина II и, таким образом, являются особенно эффективными для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых вовлечен уротензин II.

Различные формы уротензина II (U-II), последовательность циклического пептида которых была определена более 20 лет назад, были выделены из различных видов рыб и амфибий. Эти пептиды демонстрируют способность сокращать гладкую мускулатуру, а также имеют значительное сосудосуживающее действие. Недавно уротензин II был клонирован у различных видов млекопитающих, включая человека. Уротензин человека (hU-II) представляет собой циклический ундекапептид, который содержит циклическую гексапептидную часть, также присутствующую в других типах белков животных (P. Grieco et al. Bioorg. Med Chem. 2002, 10, 3731-3739). Показано, что у людей U-II обладает значительным сосудосуживающим действием на вены и артерии in vitro. Более того, так как U-II и его рецептор присутствуют в мозге крыс, предполагают, что, возможно, он играет роль нейротрансмиттера или нейромодулятора в центральной нервной системе (J.J. Maguire, A.P. Davenport Br J. Pharmacol 2002, 579-588).

Соединения общей формулы, описанные ниже, в качестве аналогов уротензина II могут использоваться для лечения патологических состояний, связанных с гипертензией (портальной, легочной, почечной, мозговой), с сердечно-сосудистыми заболеваниями (сердечной гипертрофией, сердечной аритмией, стенокардией), с легочными заболеваниями (астма), а также с атеросклерозом и инсультом. Более того, так как U-II и его рецептор присутствуют в центральной нервной системе млекопитающего, соединения по данному изобретению также могут использоваться для лечения чувства тревоги, стресса, шизофрении, депрессии и расстройств нейромышечных функций.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы

в рацемической, энантиомерной форме или все сочетания этих форм, где:

один из радикалов R₁, R₂ или R₃ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY или -(CH₂)_n-W;

W представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота;

Q представляет собой -O-, -S-, -C(O)-NH-, -C(Z_q)(Z_q')-, арил или (C₃-C₇)циклоалкил;

Z_q и Z_q', независимо, представляют собой атом водорода, арил, необязательно замещенный арилом, (C₃-C₇)циклоалкил-алкил, аралкил, -C(O)O-R или -C(O)-NH-R';

R представляет собой (С₁-C₆)алкильный, арильный или аралкильный радикал, где арил и аралкил необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С₁-C₆)алкокси, гидрокси, галогена, нитро, циано, амино, (С₁-C₆)алкиламино и ди((С₁-C₆)алкил)амино;

R' представляет собой (С₁-C₆)алкильный, арильный, аралкильный, гетероарильный или гетероарил-алкильный радикал, где арильный, аралкильный, гетероарильный и гетероарил-алкильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С₁-C₆)алкокси, гидрокси, галогена, нитро, циано, амино, (C₁-C₆)алкиламино, ди((С₁-C₆)алкил)амино;

X и Y представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил, (С₁-C₆)алкоксикарбонил или гетероарил-алкил, или X и Y вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный (С₁-C₆)алкилом;

p равно 0 или 1; n и m, независимо, равны целому числу от 0 до 6;

и два других радикала представляют собой, независимо, радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z';

Q' представляет собой -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -CH=CH- или -C≡C-;

X', Y' и Z' представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил, (С₁-C₆)алкокси, (C₁-С₆)алкокси-карбонил, циано, амино, (С₁-C₆)алкиламино, ди((C₁-C₆)алкил)амино, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, или радикал формулы

r = 1, 2 или 3,

где (C₃-C₇)циклоалкильный, гетероциклоалкильный, арильный и гетероарильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_q'-X”-Y”, гидрокси, галогена, нитро, циано, амино, (С₁-C₆)алкиламино и ди((С₁-C₆)алкил)амино;

X” представляет собой -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂- или ковалентную связь;

Y” представляет собой (С₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами; или арильный или гетероарильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С₁-C₆)алкокси, гидрокси, галогена, нитро, циано, амино, (С₁-C₆)алкиламино и

ди((С₁-C₆)алкил)амино;

p' равно 0 или 1, и n', m' и q' равны, независимо, целому числу от 0 до 6;

исключая соединения, в которых

i) R₁ представляет собой (CH₂)₂-W и W обозначает морфолино или пиперазинил, R₂-фенил, м-хлорфенил или 4-пиридил, и R₃-атом водорода;

ii) R₁ представляет собой (CH₂)₂-W, и W обозначает пирролидинил, R₂-п-хлорфенил и R₃-атом водорода;

или их соли присоединения фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот.

В указанных выше определениях выражение галоген означает фтор, хлор, бром или йод радикал, предпочтительно хлор, фтор или бром. Выражение алкил (если не указано иного) предпочтительно означает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, например радикал метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил или амил, изопентил, неопентил, гексил или изогексил. Кроме того, в настоящей заявке радикал -(CH₂)_n'- представляет собой углеводород, содержащий цепь из n' атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной; таким образом, как указано выше, данный радикал -(CH₂)_n'- может представлять собой алкильные радикалы.

Термин (C₃-C₇)циклоалкил означает моноциклическую углеродсодержащую систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, и предпочтительно циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольца. Выражение гетероциклоалкил означает насыщенный циклоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода и, по крайней мере, один гетероатом. Этот радикал может содержать несколько одинаковых или различных гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбраны из кислорода, серы или азота. В качестве примеров гетероциклоалкила могут быть упомянуты кольца, содержащие, по крайней мере, один атом азота, такие как пирролидин, пирролидинон, имидазолидин, пирразолидин, изотиазолидин, тиазолидин, изоксазолидин, пиперидин, пиперазин или морфолин или тетрагидрофуран или тетрагидротиофен.

Алкокси радикалы могут соответствовать вышеуказанным алкильным радикалам, таким как, например, метокси, этокси, пропилокси или изопропилокси радикалы, а также линейным, вторичным или третичным бутокси, пентилокси. Термин алкоксикарбонил предпочтительно обозначает радикалы, в которых алкокси радикал представляет собой указанный выше радикал, такой как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил.

Выражение арил означает ароматический радикал, состоящий из кольца или конденсированных колец, таких как, например, радикал фенил, нафтил или флуоренил. Выражение гетероарил обозначает ароматический радикал, состоящий из кольца или конденсированных колец, по крайней мере, с одним кольцом, содержащим один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из серы, азота или кислорода. В качестве примера гетероарильного радикала могут быть указаны радикалы тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразил, пиримидил, хинолил, изохинолил, хиноксалил, нафтиридил, ксантенил, бензотиенил, бензофурил, индолил и бензоксадиазолил. Термины аралкил (арилалкил), циклоалкил-алкил и гетероарил-алкил предпочтительно обозначают радикалы, в которых присутствуют радикалы арил, циклоалкил и гетероарил соответственно и алкил является таким, как указано выше; в качестве примера могут быть указаны арилалкил, бензил и фенетил.

Термины алкиламино и диалкиламино предпочтительно обозначают радикалы, в которых присутствуют алкильные радикалы, указные выше, такие как, например, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино или (метил)(этил)амино.

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше и в которых

R₁ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY;

Q представляет собой арил или (C₃-C₇)циклоалкил;

X и Y представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил, или X и Y, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный (С₁-C₆)алкилом;

p равно 0 или 1, и n и m равны, независимо, целому числу от 0 до 6;

R₂ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z';

Q' представляет собой -O-;

X' представляет собой атом водорода;

Y' и Z' представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил, циано, амино, (C₃-C₇)циклоалкил, арил или гетероарил;

где арильный и гетероарильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_q'-X”-Y”, гидрокси, галогена, нитро, амино, (С₁-C₆)алкиламино, ди((С₁-C₆)алкил)амино;

X” представляет собой -O-, -S- или ковалентную связь;

Y” представляет собой (С₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, или арильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами;

p' равно 0 или 1; n' равно 0, 1 или 2; и m' и q' равны целому числу от 0 до 6;

R₃ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z';

Q' представляет собой -O-, -C(O)-, -CH=CH- или -C≡C- ;

X' представляет собой атом водорода;

Y' и Z' представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил, (С₁-C₆)алкокси-карбонил, (C₃-C₇)циклоалкил, арил или гетероарил, или радикал формулы

r = 1, 2 или 3,

где арильный и гетероарильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_q'-X”-Y”, галогена, нитро, циано, ди((C₁-C₆)алкил)амино;

X” представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂- или ковалентную связь;

Y” представляет собой (С₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, или арильный радикал;

p' равно 0 или 1; n', m' и q' равны целому числу от 0 до 6, и, более конкретно,

арильный радикал, представленный Q, представляет собой фенильный радикал; (C₃-C₇)циклоалкильный радикал, представленный Q, представляет собой циклогексильный радикал;

гетероциклоалкильный радикал, который образован X и Y, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены, выбран из: пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина;

(C₃-C₇)циклоалкил, представленный, независимо, Y' и Z', представляет собой циклогексильный радикал;

арильный радикал, представленный, независимо, Y' и Z', выбран из: фенила, нафтила и флуоренила;

гетероарильный радикал, представленный, независимо, Y' и Z' в радикале R₂, выбран из: тиенила, фурила, бензотиенила, пиридила, индолила, тиадиазолила, хинолила, изохинолила, хиноксалила, ксантенила и нафтиридила;

гетероарильный радикал, представленный, независимо, Y' и Z' в радикале R₃, выбран из: бензотиенила, фурила, индолила и изоксазолила; и

арильный радикал, представленный Y”, представляет собой фенильный радикал.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как указано выше, и где

R₁ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z';

X' представляет собой атом водорода;

Y' и Z' представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил или арил, где арильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_q'-X”-Y”, галогена, амино;

X” представляет собой ковалентную связь;

Y” представляет собой арильный радикал;

p' равно 0, n' равно 0 или 1, и m' равно целому числу от 0 до 6;

R₂ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY или -(CH₂)_n-W;

W представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота;

Q представляет собой -C(Z_q)(Z_q')-;

Z_q представляет собой атом водорода;

Z_q' представляет собой атом водорода, арил, необязательно, замещенный арилом,

(C₃-C₇)циклоалкил-алкил или аралкил;

X и Y представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкокси-карбонил;

p равно 0 или 1, и n равно 0 или 1, и m равно целому числу от 0 до 6;

R₃ представляет собой радикал формулы-(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z',

где Q' представляет собой -O-,-C(O)-,-CH=CH- или -C≡C-;

X' представляет собой атом водорода;

Y' и Z' представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил, (С₁-C₆)алкоксикарбонил, (C₃-C₇)циклоалкил, арил или гетероарил, или радикал формулы

r = 1, 2, 3,

где арильный и гетероарильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_q'-X”-Y”, галогена, нитро, циано, ди((С₁-C₆)алкил)амино;

X” представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂- или ковалентную связь;

Y” представляет собой (С₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, или арильный радикал;

p' равно 0 или 1; n' и m' равны целому числу от 0 до 6;

и более предпочтительно

арильный радикал, представленный, независимо, Y' и Z' в радикале R₁, выбран из фенила и нафтила;

гетероциклоалкил, представленный W, представляет собой пиперидиновое или пирролидиновое кольцо;

арильный радикал, представленный Z_q', представляет собой фенильный или нафтильный радикал;

арильный заместитель арильного радикала, представленного Z_q', представляет собой фенильный радикал;

арилалкильный радикал, представленный Z_q', представляет собой бензильный радикал;

(C₃-C₇)циклоалкил -(C₃-C₇)циклоалкил-алкильного радикала, представленный Z_q', представляет собой циклогексил;

(C₃-C₇)циклоалкил, представленный, независимо, Y' и Z', представляет собой циклогексильный радикал;

арильный радикал, представленный, независимо, Y' и Z' радикала R₃, выбран из: фенила, нафтила и флуоренила;

гетероарильный радикал, представленный, независимо, Y' и Z' радикала R₃, выбран из: бензотиенила, фурила, индолила и изоксазолила; и

арильный радикал, представленный Y”, представляет собой фенильный радикал.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как указано выше, и где

R₁ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z';

X' представляет собой атом водорода;

Y' и Z' представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил или арил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_q'-X”-Y”, галогена, амино;

X” представляет собой ковалентную связь;

Y” представляет собой арильный радикал;

p' равно 0, n' равно 0 или 1, и m' равно целому числу от 0 до 6;

R₂ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z';

Q' представляет собой -O-;

X' представляет собой атом водорода;

Y' и Z' представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил, циано, амино, (C₃-C₇)циклоалкил, арил или гетероарил;

где арильный и гетероарильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_q'-X”-Y”, гидрокси, галогена, нитро, амино, (С₁-C₆)алкиламино, ди((С₁-C₆)алкил)амино;

X” представляет собой -O-, -S- или ковалентную связь;

Y” представляет собой (С₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, или арильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами;

p' равно 0 или 1; n' равно 0, 1 или 2; и m' равно целому числу от 0 до 6;

R₃ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY или -(CH₂)_n-W;

W представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота;

Q представляет собой -C(O)-NH-;

X и Y представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил или гетероарил-алкил, или X и Y вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный (С₁-C₆)алкилом;

p равно 0 или 1, и n равно 0 или 1, и m равно целому числу от 0 до 6;

и более предпочтительно

арильный радикал, представленный, независимо, Y' и Z' радикала R₁, выбран из фенила и нафтила;

гетероциклоалкил, представленный W, представляет собой пиперидиновое кольцо;

(C₃-C₇)циклоалкил, представленный, независимо, Y' и Z', представляет собой циклогексильный радикал;

арильный радикал, представленный, независимо, Y' и Z' радикала R₂, выбран из: фенила, нафтила и флуоренила;

гетероарильный радикал гетероарил-алкильного радикала, представленный, независимо, X и Y, представляет собой пиридиновое кольцо;

гетероциклоалкил, образованный X и Y, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены, выбран из: пиперазина и пирролидина;

гетероарил, представленный, независимо, Y' и Z' радикала R₂, выбран из: тиенила, фурила, бензотиенила, пиридинила, индолила и тиадиазолила; и

арильный радикал, представленный Y”, представляет собой фенильный радикал.

Более предпочтительно объектом настоящего изобретения предпочтительно являются соединения общей формулы I, указанные выше, где

R₁ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY, где

Q представляет собой циклогексильный радикал;

X и Y представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил, или X и Y, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо;

n равно 0 или 1, p равно 0 или 1, и m равно целому числу от 1 до 6;

R₂ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z';

Q' представляет собой -O-;

X' представляет собой атом водорода;

Y' представляет собой атом водорода или фенил;

Z' представляет собой атом водорода, (С₁-C₆)алкил, амино, циклогексил, фенил, нафтил, флуоренил, тиенил, фурил, бензотиенил, тиадиазолил, индолил, хинолил, хиноксалил, изохинолил, пиразинил, ксантенил или нафтиридил;

где фенильный, нафтильный, хинолильный и тиадиазолильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_q'-X”-Y”, гидрокси, галогена, нитро, (С₁-C₆)алкиламино, ди((С₁-C₆)алкил)амино;

X” представляет собой -O-, -S- или ковалентную связь;

Y” представляет собой (С₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, или фенильный радикал, необязательно замещенный галоген радикалом;

p' равно 0 или 1; n' равно целому числу от 0 до 4; и m' и q' равны целому числу от 0 до 4;

R₃ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z';

Q' представляет собой -C(O)-;

X' представляет собой атом водорода;

Y' представляет собой атом водорода, (С₁-C₆)алкил, (С₁-C₆)алкокси-карбонил или фенил;

Z' представляет собой атом водорода, (С₁-C₆)алкил, (С₁-C₆)алкокси-карбонил, фенил, нафтил, флуоренил, индолил, бензотиенил или радикал формулы

где фенильный, бензотиенильный и индолильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_q'-X”-Y”, (С₁-C₆)алкокси, галогена, нитро, циано, ди((C₁-C₆)алкил)амино;

X” представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂- или ковалентную связь;

Y” представляет собой (С₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, или фенильный радикал;

p' равно 0 или 1; n', m' и q' и m' равны целому числу от 0 до 6.

Более предпочтительно объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы I, указанные выше, где

R₁ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z';

X' представляет собой атом водорода;

Y' представляет собой атом водорода или фенил;

Z' представляет собой атом водорода, (С₁-C₆)алкил, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген заместителями, или нафтил;

p' равно 0, n' равно 0 или 1, и m' равно целому числу от 0 до 6;

R₂ представляет собой пирролидинильный радикал или радикал формулы -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY;

Q представляет собой -C(Z_q)(Z_q')-;

Z_q представляет собой атом водорода, и Z_q' представляет собой атом водорода, фенил, необязательно замещенный фенилом, циклогексил-метил или бензил;

X и Y представляют собой атом водорода;

p равно 0 или 1, и n равно 0 или 1, и m равно целому числу от 0 до 6;

R₃ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z';

X' представляет собой атом водорода;

Y' представляет собой атом водорода, (С₁-C₆)алкил, (С₁-C₆)алкокси-карбонил;

Z' представляет собой атом водорода, (С₁-C₆)алкил, (С₁-C₆)алкокси-карбонил, фенил, нафтил или флуоренил, или радикал формулы

где фенильный радикал необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_q'X”Y”, галогена, нитро, циано;

X” представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или ковалентную связь;

Y” представляет собой алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, или фенильный радикал;

p' равно 0, n' и m' равно целому числу от 0 до 6.

Более предпочтительно объектом настоящего изобретения, как указано выше, являются соединения общей формулы I, где

R₁ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z';

X' представляет собой атом водорода;

Y' представляет собой атом водорода или фенил;

Z' представляет собой атом водорода, (С₁-C₆)алкил, нафтил, или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, амино или фенила;

p' равно 0, n' равно 0 или 1, и m' равно целому числу от 0 до 6;

R₂ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z';

X' и Y' представляют собой атом водорода;

Z' представляет собой атом водорода, (С₁-C₆)алкил, фенил, нафтил, пиридин или бензотиенил, где фенильный радикал необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_q'-X”-Y”;

X” представляет собой -O- или ковалентную связь;

Y” представляет собой (C₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, или фенильный радикал;

p' равно 0, n' равно 0 или 1, и m' равно целому числу от 0 до 6;

R₃ представляет собой пиперидиновое кольцо или радикал формулы -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY;

Q представляет собой -C(O)-NH-;

X представляет собой атом водорода или (С₁-C₆)алкил;

Y представляет собой атом водорода, (С₁-C₆)алкил или (пиридин)-этил, или X и Y вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное (С₁-C₆)алкилом;

p равно 0 или 1, и n равно 0 или 1, и m равно целому числу от 0 до 6.

Объектом настоящего изобретения также предпочтительно являются продукты общей формулы I, как указано выше, характеризующиеся тем, что один из радикалов

R₁ или R₃ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY или -(CH₂)_n-W, где

W представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота;

Q представляет собой -O-, -S-, -C(O)-NH-, -C(Z_q)(Z_q')-, арил или (C₃-C₇)циклоалкил;

Z_q и Z_q' представляют собой, независимо, атом водорода, арил, необязательно замещенный арилом, (C₃-C₇)циклоалкил-алкилом, аралкилом, -C(O)O-R или -C(O)-NH-R';

R представляет собой (С₁-C₆)алкильный, арильный или аралкильный радикал, где арил и аралкил необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С₁-C₆)алкокси, гидрокси, галогена, нитро, циано, амино, (С₁-C₆)алкиламино и ди((С₁-C₆)алкил)амино;

R' представляет собой (С₁-C₆)алкильный, арильный, аралкильный, гетероарильный или гетероарил-алкильный радикал, где арильный, аралкильный, гетероарильный и гетероарил-алкильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С₁-C₆)алкокси, гидрокси, галогена, нитро, циано, амино, (С₁-C₆)алкиламино, ди((С₁-C₆)алкил)амино;

X и Y представляют собой, независимо, атом водорода, (C₁-C₆)алкил, (С₁-C₆)алкокси-карбонил или гетероарил-алкил, или X и Y, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный (С₁-C₆)алкилом;

p равно 0 или 1; n и m равны, независимо, целому числу от 0 до 6;

и более предпочтительно

R₁ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY, где

Q представляет собой арил или (C₃-C₇)циклоалкил;

X и Y представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил, или X и Y вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный (С₁-C₆)алкилом;

p равно 0 или 1, и n и m равны, независимо, целому числу от 0 до 6; или

R₃ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY или -(CH₂)_n-W, где

W представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота;

Q представляет собой -C(O)-NH-;

X и Y представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил или гетероарил-алкил, или X и Y вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный (С₁-C₆)алкилом;

p равно 0 или 1, и n равно 0 или 1, и m равно целому числу от 0 до 6.

Объектом настоящего изобретения также предпочтительно являются продукты общей формулы I, как указано выше, характеризующиеся тем, что R₂ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z', где

Q' представляет собой -O-;

X' представляет собой атом водорода,

Y' и Z' представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил, циано, амино, (C₃-C₇)циклоалкил, арил или гетероарил;

где арильный и гетероарильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_q'-X”-Y”, гидрокси, галогена, нитро, амино, (С₁-C₆)алкиламино, ди((С₁-C₆)алкил)амино;

X” представляет собой -O-, -S- или ковалентную связь;

Y” представляет собой (С₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, или арильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами;

p' равно 0 или 1; n' равно 0, 1 или 2; и m' равно целому числу от 0 до 6.

Также весьма предпочтительно R₁ представляет собой радикал формулы

-(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY,

где Х и Y представляют собой, независимо, атом водорода или (С₁-C₆)алкил;

p и n равны 0, и m равно целому числу от 2 до 6.

Весьма предпочтительно R₂ представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал и более предпочтительно нафтил, фенил, бензотиенил, хиноксалил, хинолил, изохинолил или индолил; где фенильный и нафтильный и хинолильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами (C₁-C₆)алкокси, галогена, нитро, гидрокси, (С₁-C₆) алкила, где (С₁-C₆)алкил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами.

Весьма предпочтительно R₃ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z',

где X' и Y' представляют собой атом водорода;

Z' представляет собой индолил или бензотиенил, где индолильный радикал необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из:

-(CH₂)_q'-X”-Y”, (С₁-C₆)алкокси или галогена,

X” представляет собой -SO₂- или ковалентную связь;

Y” представляет собой фенил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами;

q' равно 0 или 1; p' представляет собой 0; n' равно 0 или 1; и m' равно 0 или 1.

Объектом настоящего изобретения также более предпочтительно являются соединения общей формулы I, как указано выше, где

R₁ представляет собой радикал формулы -(CH₂)_n[Q]_p[(CH₂)_m-NXY;

Q представляет собой циклогексильный радикал;

X и Y представляют собой, независимо, атом водорода, (С₁-C₆)алкил, или X и Y вместе с атомом азота к которому они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо;

n равно 0 или 1, p равно 0 или 1, и m рав