Способ получения производных n-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1н-бензо[g]индола

Способ получения производных n-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1н-бензо[g]индола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1H-бензо[g]индола, представляющих интерес для получения противовоспалительных активных препаратов.

Изобретение относится к разработке способа получения производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-3H-бензо[g]ин-дола общей формулы I

Ia R=Н; R¹=Н, Iб R=Cl; R¹=Н, Iв R=Br; R¹=Н, Iг R=ОМе; R¹=ОСН₃.

В литературе описана биологическая активность производных ряда бензо[g]индола. Известно, что бензанелированный изотриптамин, являющийся по сути N-замещенным бензo[g]индолом, способен связываться 5-НТ_2а и 5-НТ_2С серотониновыми рецепторами [Chang-Fong, J., Addo, J., Dukat, M., Smith, C., Mitchell, N., Herrick-Davis, K., Teitler, M. Glennon, R.; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 12; 2002; P.155-158].

Известно, что высокий секреторный уровень непанкреатической фосфолипазы А₂ (hnps-PLA₂) ассоциируется с развитием у человека комплекса болезней, включающих артрит, септический шок, атеросклероз. Найдено, что производные бензо[g]индола являются ингибиторами hnps-PLA₂ [Sawyer, J.S., Beight, D.W., Smith, E.S.R., Snyder, D.W., Tielking, Chastain, M.K., Tielking, R.L., Hartley, L.W., Carlson, D.G. J. Med. Chem. 48, 2005, P.893-896].

В литературе описаны различные подходы к синтезу производных бензо[g]индола. В некоторых исходные соединения уже содержат готовый нафталиновый фрагмент. Так при внутримолекулярной фотоциклизации производных N-нафтотриазола, получают соответствующие бензо[g]индолы [Кurumi, М., Sasaki, К., Takata, Н., Nakayama, Т.; J. Heterocyclic Chem. 38, 2001, P.629-632. Nagawa, Y., Honda, K., Nakanisbi, H.; Heterocycles, 51. №.5, 1999. P.1093-1099]. Другой коллектив авторов сообщает, что при взаимодействии α-винилхлорнафтохинонов с алкиламинами в тетрагидрофуране приводит к формированию бензо[g]индольного каркаса [Yi, H-W., Cho, H.I., Lee, K.J.; J. Heterocyclic Chem. 42, 2005, P.147-151].

Другие методы основаны на внутримолекулярной циклизации производных 2-алкинилфенил-2-N-алкилпиррола, катализаруемой ионами переходных металлов приводящей к производным бензо[g]индола [Dankwardt, J.W; Tetrahedron Letters, 42; 2001; P.5809-5812. Furstner, A., Mamane, V.; J. Org. Chem. 67, 2002, P.6264-6267. Maeyama, K., Iwasawa, N.; J. Org. Chem. 64, 1999, P.1344-1346].

Недостатком описанных методов является необходимость применения исходных соединений, содержащих готовый нафталиновый или пиррольный фрагмент, которые, зачастую, могут быть труднодоступными.

Ранее описан способ получения производных нафтодифурана, основанный на реакции раскрытия и каскадной рециклизации анелированного фуранового кольца и фурильного заместителя в положении 9 в соответствующих 9-фурилнафто[2,3-b]фуранах [Melchin, V.V., Butin, A.V.; Tetrahedron Lett. 47, 2006. P.4117-4120].

Использование этой стратегия лежит в основе заявляемого способа синтеза производных бензо[g]индолов общей формулы Iа-г.

Ia R=Н; R¹=Н, Iб R=Cl; R¹=Н, Iв R=Br; R¹=Н, г R=ОСН₃; R¹=ОСН₃.

Техническим результатом является снижение осмоления реакционной массы, повышение выхода целевых продуктов и расширение ряда производных бензо[g]индола I.

Технический результат достигается тем что, в способе получения производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1H-бензо[g]индола общей формулы I

I, IIа R=Н; R¹=Н, I, IIб R=Cl; R¹=Н, I, IIв R=Br; R¹=Н, I, IIг R=ОСН₃; R¹=ОСН₃.

происходит образование фурилзамещенного бензо[g]индольного каркаса в результате протекания реакции рециклизации анелированного фуранового кольца в соответствующих 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранах IIа-г при их кипячении в течение 1 минуты в 30%-ном растворе хлороводорода в этаноле.

Для достижения технического результата произведен подбор и оптимизация реакционных условий проведения кислотно-катализируемой трансформации 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранах IIа-г. Производился подбор различных реакционных систем катализатор/растворитель: хлороводород/этанол, хлорная кислота/ледяная уксусная кислота при температурах кипения реакционной смеси. Было найдено, что наиболее оптимальной является система 30%-ный раствор хлороводорода в этаноле, так как в этих условия время реакции не превышало 1 минуты, в результате чего смолообразовние наблюдалось лишь в незначительной степени.

Исходные 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)-нафтофуранах II легко могут быть получены по методике приведенной ниже из доступных 2-алкил-4-нитро-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранов III [Butin, А.V., Melchin, V.V, Abaev, V.T., Bender, W., Pilipenko, A.S., Krapivin, G.D.; Tetrahedron, 62, 2006, P.8045-8053]

Ia R=H; R¹=Н, Iб R=Cl; R¹=H, Iв R=Br; R¹=H, Iг R=OCH₃; R¹=OCH₃.

Общий метод синтеза 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранов IIа-г.

К раствору 0,004 моль 2-алкил-4-нитро-9-(5-метил-2-фурил)нафтофурана в 40 мл уксусного ангидрида небольшими порциями добавляют 0,14 моль цинкового порошка. Далее реакционную смесь кипятят в течение 3 часов. По окончании реакции реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, отфильтровывают с улем и упаривают досуха. Перекристаллизовывают из этанола.

Выходы, температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранов IIа-г приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных бензо[g]индола, а тем самым номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результатта.

Примеры осуществления заявляемого способа получения N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1H-бензо[g]индола

Пример 1

К 150 мл 30% раствора хлороводорода в этаноле добавляют 1,5 г Па и кипятят в течение 1 минуты. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3x40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 67% (1.1 г).

Т_пл.=226-228°С.

Найдено для C₂₀H_l7NO₃, %: С 75.05; Н 5.16; N 4.39.

Вычислено: С, 75.22; Н 5.37; N 4.40.

Спектр ¹Н ЯМР (DMSO-D6), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 2.23 (с, 3Н, СОСH₃), 2.44 (с, 3Н, СН₃), 2.51 (с, 3Н, СН₃), 6.39 (д, 1Н, J=3.3 Гц, 3-H_Fur), 6.55 (с, 1Н, H_Ind), 6.89 (д, 1Н, J=3.3 Гц, 4-H_Fur), 7.45-7.55 (м, 2Н, Н_Ar), 8.10-8.05 (м, 1Н, Н_Ar), 8.42-8.38 (м, 1H, Н_Ar), 10.20 (у.с, 1Н, ОН).

Спектр ¹³С ЯМР (DMSO-D6), (δ, м. д.): 13.6, 14.0, 23.1, 102.5, 107.3, 107.8, 113.2, 123.4, 124.0, 124.5, 125.4, 125.5, 126.2, 126.5, 128.0, 145.5, 150.5, 152.6, 157.7, 168.7.

Пример 2

К 150 мл 15% раствора хлороводорода в этаноле добавляют 1,5 г IIа и кипятят в течение 20 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 62% (0.92 г).

Пример 3

К 150 мл 10% раствора хлороводорода в этаноле добавляют 1,5 г IIа и кипятят в течении 40 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 50% (0.75 г).

Пример 4

К раствору 1,5 г IIа в 40 мл уксусной кислоты приливают 1.5 мл 70% хлорной кислоты и перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток фракционируют методом колоночной хроматографии (силикагель марки КСК (производства ООО Сорбполимер), фракция 5…40 мкм элюент бензол/гексан (1:3). Перекристаллизовывают из смеси бензол/гексан. Выход 43% (0.65 г).

Пример 5

К раствору 1,5 г IIа в 40 мл уксусной кислоты приливают 1.5 мл 70% хлорной кислоты и кипятят в течение 10 мин. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток фракционируют методом колоночной хроматографии силикагель марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм элюент бензол/гексан (1:3). Перекристаллизовывают из смеси бензол/гексан. Выход 30% (0.45 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии концентрации хлороводорода, хлорной кислоты и времени кипячения реакционной смеси на выход N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1Н-бензо[g]индола (примеры 1-5).

Таблица 2
Влияние реакционных условий на выход N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1H-бензо[g]индола Iа
Пример	Реакционная система катализатор/растворитель	Концентрация катализатора, %	Температура, °С	Время реакции, мин.	Выход, %
1		30	кипячение	1	73
2	НСl/этанол	15	кипячение	20	62
3		10	кипячение	40	50
4	НСlO4/ледяная уксусная кислота	2,6	20…25	180	43
5	2,6	118	10	30

Как видно из таблицы 2, оптимальным условием синтеза целевого продукта N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1Н-бензо[g]индола является кипячение исходного 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофурана в течение 1 минуты в 30%-ном растворе хлороводорода в этаноле.

Использование концентрации хлороводорода в реакционной смеси меньшим 30%, также как и использование хлорной кислоты в качестве катализатора, увеличивает время реакции, что сопровождается сильным осмолением реакционной смеси, и, как следствие, снижением выхода целевого продукта.

Таким образом данные таблицы 2 свидетельствуют, что для получения производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1H-бензо[g]индола оптимальным является проведение реакции при кипячении 1H-диацетиламинов в 30% растворе хлороводорода в этаноле в течении 1 минуты.

Заявляемым способом получен ряд производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1H-бензо[g]индола Ia-г, выходы, температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики которых приведены в таблице 3.

Способ получения производных N-ацетил-4-гидрокси-2-метил-5-(5-метилфур-2-ил)-1Н-бензо[g]индола общей формулы I I, IIа R=H; R¹=H, I, IIб R=Cl; R¹=H, I, IIв R=Br; R¹=H, I, IIг R=ОСН₃; R¹=OCH₃, характеризующийся тем, что образование фурилзамещенного бензо[g]индольного каркаса происходит в результате протекания реакции раскрытия и рециклизации анелированного фуранового кольца в соответствующих 2-алкил-4-N,N-диацетиламино-9-(5-метил-2-фурил)нафтофуранах формулы IIа-г при их кипячении в течение 1 минуты в 30%-ном растворе хлороводорода в этаноле.