Амиды 3-замещенной 5- и 6-аминоалкилиндол-2-карбоновой кислоты и родственные аналоги как ингибиторы казеинкиназы i

Амиды 3-замещенной 5- и 6-аминоалкилиндол-2-карбоновой кислоты и родственные аналоги как ингибиторы казеинкиназы i

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

1. Область изобретения

Настоящее изобретение относится к группе замещенных амидов 5-аминоалкил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 6-аминоалкил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты. Более точно, изобретение относится к амидам 3-арилтиозамещенных и 3-гетероциклтиозамещенных 5-аминоалкил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 6-аминоалкил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, а также к их родственным аналогам. Соединения, являющиеся объектом изобретения, представляют собой ингибиторы фосфорилирования часового белка человека Period (hPER) под действием казеинкиназы Iε человека и поэтому являются полезными в качестве фармацевтических агентов, особенно для лечения и/или профилактики заболеваний и расстройств, имеющих отношение к центральной нервной системе.

2. Предшествующая область техники

Ритмические изменения в поведении характерны для многих живых организмов, от одноклеточных до человека. Если ритм при постоянных условиях сохраняется и имеет период около суток, при этом слабо зависит от температуры, такой ритм называют "циркадным" (Konopka, R.J. and Benzer, S. (1971) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 68, 2112-2116).

Циркадные ритмы генерируются эндогенными биологическими водителями ритма (циркадными часами), которые существуют у большинства живых организмов, включая человека, грибы, насекомых и бактерии (Dunlap, J.C. (1999) Cell 96, 271-290; Hastings, J.W. et al. Circadian Rhythms, The Physiology of Biological Timing. In: Prosser, C.L. ed. Neural and Integrative Animal Physiology, New York: Wiley-Liss (1991) 435-546; Allada, R. et al. (1998) Cell 93, 791-804; Kondo et al. (1994) Science 266, 1233-1236; Crosthwaite, S.K. et al. (1997) Science 276, 763-769; Shearman, L.P. et al. (1997) Neuron, 19, 1261-1269). Циркадные ритмы являются самоподдерживающимися и остаются постоянными даже в условиях полной темноты, но могут синхронизироваться с новым режимом смены день/ночь (подстраиваться под него) по сигналам внешней среды, таким как световые и температурные циклы (Pittendrigh, C.S. (1993) Annu. Rev. Physiol., 55, 16-54; Takahashi, J.S. (1995) Annu. Rev. Neurosci. 18, 531-553; Albrecht, U. et al. (1997) Cell, 91, 1055-1064). Циркадные часы играют ключевую роль в поддержании многих биологических ритмов и регулируют множество циркадных проявлений, таких как дневные флуктуации поведения, приём пищи, циклы сна и бодрствования, а также физиологические изменения, такие как выработка гормонов и колебания температуры тела (Hastings, M. (1997) Trends Neurosci. 20, 459-464; Reppert, S.M. and Weaver, D.R. (1997) Cell 89, 487-490).

Генетические и молекулярные исследования плодовой мушки Drosophila melanogaster прояснили роль некоторых генов, участвующих в циркадной ритмичности. Такие исследования привели к выявлению пути, который жестко авторегулируется и включает транскрипционную/трансляционную обратную связь (Dunlap, J.C. (1999) Cell, 96, 271-290; Dunlap, J.C. (1996) Annu. Rev. Genet. 30, 579-601; Hall, J.C. (1996) Neuron, 17, 799-802). Основными элементами циркадного осциллятора у Drosophila являются два стимулирующих белка dCLOCK/dBMAL (CYCLE) и два ингибирующих белка dPERIOD (dPER) и dTIMELESS (dTIM). dCLOCK и dBMAL гетеродимеризуются с образованием транскрипционного фактора dCLOCK/dBMAL, который промотирует экспрессию двух генов, называемых Drosophila Period (dper) и Drosophila Timeless (dtim). В конечном счете, происходит считывание мРНК этих генов для обеспечения синтеза белков dPER и dTIM соответственно. В течение нескольких часов в цитоплазме происходит синтез и фосфорилирование белковых производных dPER и dTIM, затем их уровень достигает критического, они образуют гетеродимеры и транслоцируются в ядро. Попав в ядро, dPER и dTIM функционируют как отрицательные регуляторы собственной транскрипции, накопление dPER и dTIM тормозится, и вновь начинается активация dper и dtim за счет присутствия dCLOCK/dBMAL (Zylka, M.J. et al. (1998) Neuron 20, 1103-1110; Lowrey, P.L. et al. (2000) 288, 483-491). Было показано, что ген dper является необходимым элементом контроля циркадных ритмов вылупления взрослой особи (появление взрослой мухи из куколки), поведения и локомоторной деятельности (Konopka, R.J., & Benzer, S. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 68, 2112-2116). Миссенс-мутации гена per могут либо укоротить (per ^S), либо удлинить (per ^L) период циркадного ритма, тогда как нонсенс-мутации (per ^o) порождают аритмичность в их поведении (Hall, J.C. (1995) Trends Neurosci. 18, 230-240).

У млекопитающих супрахиазматическое ядро (СХЯ) переднего гипоталамуса является местом главных биологических часов (см. обзор Panda et al, (2002) Nature 417, 329-335; Reppert, S.M. and Weaver, D.R. (1997) Cell, 89, 487-490). Часы СХЯ включены в 24-часовой дневной цикл за счет ежедневного цикла день-ночь, причем свет действует через прямые и непрямые каналы передачи сетчатка-СХЯ (Klein, D.C. et al. (1991) Suprachiasmatic Nuclei: The Mind's Clock, Oxford University Press, New York). В СХЯ грызунов выявлены и клонированы три гена Per, которые обозначаются как мышиные гены Per1 (mPer1), mPer2 и mPer3. Белки, соответствующие таким генам млекопитающих (mPER1, mPER2, mPER3), имеют несколько общих областей гомологии друг с другом, и каждый ген млекопитающих Per кодирует белок с доменом димеризации белка, который представляется как PAS (PAS является сокращением, состоящим из первых букв трех белков PER, ARNT и SIM, которые, как было установлено, обладают таким функционально важным доменом димеризации), который высоко гомологичен домену PAS PER насекомых. Уровни матричных РНК Per (мРНК) и белка колеблются в течение циркадных суток и, в конечном счете, участвуют в положительном и отрицательном регулировании биологических часов, но только mPER1 и mPER2 осциллируют в ответ на воздействие света (Zylka, M.J. et al. (1998) Neuron 20, 1103-1110.; Albrecht, U. et al., (1997) Cell 91, 1055-1064; Shearman, L.P. et al. (1997) Neuron, 19, 1261-1269). Гомолог гена Drosophila tim у млекопитающих был клонирован и обозначен как mTim. Тем не менее, не наблюдалось никаких доказательств взаимодействий mPER-mTIM, аналогичных регистрируемым у Drosophila, и было высказано предположение о том, что взаимодействия PER-PER могут быть заменены функцией димеров PER-TIM при молекулярном действии циркадных часов млекопитающих (Zylka, M.J. et al., (1998) Neuron 21, 1115-1122). Другая возможность заключается в том, что ритмы в PER1 и PER2 образуют отрицательные обратные связи, которые регулируют транскрипционную активность белка Clock (через их домены PAS), что в свою очередь приводит в действие экспрессию любого или обоих генов Per (Shearman, L.P. et al. (1997) Neuron, 19, 1261-1269).

Представления о роли трех генов mPer в действии часового механизма млекопитающих были предметом множества исследований. Структурная гомология белков mPER по отношению к dPER позволила надеяться на то, что белки mPER будут функционировать в качестве отрицательных элементов в цепи обратной связи млекопитающих. Предполагается, что PER1 участвует в отрицательном регулировании собственной транскрипции в цепи обратной связи, но полученные недавно данные указывают на то, что он участвует во входном каскаде (Hastings, M.H. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 26, 15211-15216). PER2 является наиболее хорошо изученным белком, и мутантный белок мыши mPER2 (mPer2 ^Brdm1), не имеющий 87 остатков в карбоксильной части домена димеризации PAS, обладает укороченным циркадным циклом в нормальных условиях день-ночь, но проявляет аритмичность в полной темноте. Мутация также уменьшает осциллирующую экспрессию обоих mPer1 и mPer2 в СХЯ, показывая, что mPer2 может регулировать mPer1 «in vivo» (Zheng, B. et al. (1999) Nature 400, 169-173). Было показано, что PER2 обладает двойной функцией в регулировании «колесиков» в центральных часах (Shearman, L.P. et al. (2000) Science 288, 1013-1018). В этом исследовании было продемонстрировано, что PER2 связывается с криптохромными (CRY) белками и транслоцируется в ядро, в котором отрицательно регулируемая транскрипция CRY приводится в действие позитивными транскрипционными комплексами CLOCK и BMAL1. После проникновения в ядро PER2 инициирует положительный рычаг часов за счет положительного регулирования транскрипции BMAL1 по еще неизвестному механизму. Функция PER3 известна плохо, однако в mPer3 нокаутных мышей наблюдается слабое воздействие на циркадную активность, и поэтому предполагалось, что PER3 участвует в циркадно регулируемых выходных каналах (Shearman, L.P. et al. (2000) Mol. Cell. Biol. 17, 6269-6275). Сообщалось, что белки mPER взаимодействуют друг с другом и что mPER3 может служить носителем mPER1 и mPER2 для доставки их в ядро, что имеет важнейшее значение для генерации циркадных сигналов в СХЯ (Kume, K. et al. (1999) Cell 98, 193-205; Takano, A. et al. (2000), FEBS Letters, 477, 106-112).

Теоретически было обосновано, что фосфорилирование компонентов циркадных часов регулирует продолжительность цикла. Первым генетическим свидетельством того, что специфическая протеинкиназа регулирует циркадный ритм Drosophila, было открытие нового гена doubletime (dbt), кодирующего протеин серин-треонин киназу (Price J.L. et al. (1998) Cell 94, 83-95; Kloss B. et al. (1998) Cell 94, 97-107). Миссенс-мутации в dbt приводят к измененному циркадному ритму. Нулевые аллели dbt вызывают гипофосфорилирование dPER и аритмию.

К киназам млекопитающих, наиболее близкородственным DBT, относятся казеинкиназа Iε (CKIε) и казеинкиназа Iδ (CKIδ). Показано, что обе киназы связываются с mPER1, а в нескольких исследованиях было продемонстрировано, что CKIε фосфорилирует и мышиный, и человеческий PER1 (Price J.L. et al. (1998) Cell 94, 83-95; Kloss B. et al. (1998) Cell 94, 97-107). В исследовании клеток эмбриона почки человека 293T, трансфектированных совместно с hCKIε дикого типа, hPER1 продемонстрировал значительное повышение фосфорилирования (показанное на примере сдвига молекулярной массы). В этом исследовании фосфорилированный hPER1 имеет период полураспада, равный примерно двенадцати часам, тогда как нефосфорилированный hPER1 остается стабильным в клетке более 24 часов, указывая на то, что фосфорилирование hPER1 приводит к падению стабильности белка (Kessler, G.A. et al. (2000) NeuroReport, 11, 951-955). В другом исследовании было также показано, что последовательность фосфорилирования PER1 hCKIε включает цитоплазматическую фиксацию и нестабильность белка (Vielhaber, E. et al. (2000) Mol. Cell. Biol. 13, 4888-4899; Takano, A. et al. (2000) FEBS Letters 477, 106-112).

Не было никаких биохимических причин выбирать между CKIε или CKIδ как потенциальным регулятором у млекопитающих до тех пор, пока в работе Lowery et al. [(2000) Science 288, 483-491] не было обнаружено, что у сирийского золотистого хомячка полудоминантные мутации в CKIε (мутация tau, Ralph, M.R. and Menaker, M. (1988) Science 241, 1225-1227) вызывали сокращение циркадных суток как у гетерозиготных (22 ч), так и у гомозиготных (20 ч) животных. В этом случае пониженные уровни активности CKIε приводили к меньшему фосфорилированию PER при предположительно более высоких уровнях цитоплазмического белка PER, что вызывало повышенное проникновение в ядро и изменение циркадных циклов. В последнее время предполагалось, что CKIδ может также участвовать в регулировании циркадной ритмичности за счет посттрансляционной модификации часов белков млекопитающих hPER1 и hPER2 [Camacho, F. et al., (2001) FEBS Letters 489(2,3), 159-165]. Поэтому ингибиторы, включая ингибиторы из числа малых молекул, CKIε и/или CKIδ человека или млекопитающих предоставляют новые возможности фазового сдвига или сброса циркадных часов. Как показано ниже, изменение циркадного ритма может оказаться полезным для лечения расстройств сна или настроения.

В патенте US 6555328 B1 раскрываются методы скрининга клеток для выявления соединений, которые изменяют циркадные ритмы, основанные на тестовом соединении, меняющем способность человеческой казеинкиназы 1ε и/или человеческой казеинкиназы 1δ фосфорилировать человеческие clock белки hPER1, hPER2 и hPER3. Например, клетки HEK293T трансфектируются совместно с hCKIε и Per1 или Per2. В целях оценки значимости ингибирования CKIε и ингибиторов CKIε для циркадной биологии была создана высокопродуктивная клеточная культура (33^rd Annual Meeting, Soc. for Neurosci., November 8-12, 2003, Abstract numbers 284.1, 284.2, and 284.3), в которой циркадные ритмы могут отслеживаться стандартным образом. В этом анализе фибробласты Rat-1 стабильно экспрессируют конструкт Mper1-luc, что позволяет определять ритмическую активацию промотора Mper1 в живых клетках, многократно оценивая активность люциферазы по изменению выхода света в течение нескольких дней. Формат периодического контроля культуры обеспечивает точную и воспроизводимую оценку концентрационно-зависимых эффектов воздействия ингибиторов CKIε на циркадный ритм и дает возможность установить связь ингибирования CKIε с изменениями циркадного периода.

Нарушения сна подразделялись на четыре основных категории, которые включают первичные нарушения сна (диссомнии и парасомнии), расстройства сна, связанные с медицинскими/психическими нарушениями, и категорию предполагаемых расстройств сна для тех нарушений сна, которые невозможно классифицировать из-за недостатка данных. Считается, что первичные нарушения сна возникают из-за отклонений непосредственно в системах, ответственных за генерацию сна-пробуждения (гомеостатическая система) или регистрации времени (циркадная система). Диссомнии относятся к нарушениям формирования или поддержания сна и включают первичную бессонницу, гиперсомнию (чрезмерную сонливость), нарколепсию, нарушения сна, связанные с дыханием, нарушения сна, связанные с циркадным ритмом, и диссомнии, не вошедшие в указанные категории. Первичная бессонница характеризуется сохраняющимися (>1 месяца) проблемами инициации и поддержания сна или невосстановительного сна. Проблемы сна, связанные с первичной бессонницей, приводят к значительным нарушениям или расстройствам, включая раздражительность в дневное время, потерю внимания и концентрации, усталость и недомогание, ухудшение настроения и мотивации. Нарушения сна, связанные с циркадным ритмом, включают синдром десинхроноза при перелетах, синдром нарушения сна при посменной работе, синдром преждевременной фазы сна и синдром задержки фазы сна (J. Wagner, M.L. Wagner and W.A. Hening, Annals of Pharmacotherapy (1998) 32, 680-691). Лица с режимом вынужденного сна демонстрируют более высокий уровень бодрствования в процентах от времени сна в определенные периоды циркадных суток (Dijk and Lockley, J. Appl. Physiol. (2002) 92, 852-862). Принято считать, что с возрастом происходит смещение циркадного ритма сна, которое часто приводит к менее качественному сну (Am J Physiol Endocrinol Metab. (2002) 282, E297-E303). Таким образом, сон, возникающий вне циркадной фазы, может быть ущербным с точки зрения качества и количества, что подкрепляется дополнительными примерами изменений сна при посменной работе и десинхронозе при перелетах. Изменение циркадных часов человека может вызывать нарушения сна, и агенты, которые модулируют циркадную ритмичность, например ингибитор CKIε и/или CKIδ, могут быть полезными для лечения нарушений сна и в особенности нарушений сна, связанных с циркадным ритмом.

Нарушения настроения подразделяются на депрессивные расстройства («монополярные депрессии»), биполярные расстройства и два вида расстройств, основанных на этиологии, которые включают нарушения настроения, вызванные общим состоянием здоровья, и нарушение настроения под воздействием наркотических веществ. Депрессивные расстройства дополнительно подразделяются на основные депрессивные расстройства, дистимические расстройства и депрессивные расстройства, не отнесенные к другим категориям. Биполярные расстройства дополнительно подразделяются на биполярные расстройства I и II типа. Отмечалось, что определение «сезонный характер» может применяться в отношении больших депрессивных расстройств, которые носят периодический характер, а также в отношении приступов больших депрессивных расстройств в биполярных расстройствах I и II типа. Заметная анергия, гиперсомния, переедание, набор веса и потребность в углеводах часто характеризуют большие депрессивные проявления, которые носят сезонный характер. Неясно, проявляется ли сезонный характер с большей вероятностью в больших депрессивных расстройствах, которые носят периодический характер, или в биполярных расстройствах. Тем не менее, в рамках биполярных расстройств сезонный характер представляется более вероятным при биполярных расстройствах II типа, чем при биполярных расстройствах I типа. У некоторых лиц начало проявления маний или гипоманий может быть также связано с определенным временем года. Сезонность зимнего типа, как правило, различается в зависимости от географической широты, возраста и пола. Распространенность заболевания увеличивается в более высоких широтах, подверженность риску зимних проявлений депрессии уменьшается с возрастом, а женщины составляют от 60% до 90% от общего количества сезонно зависимых людей. Сезонные аффективные расстройства (SAD), термин, широко используемый в литературе, являются подтипом расстройств настроения, которые в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV) (American Psychiatric Association: “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000) обозначаются термином «сезонного характера» при описании сезонного характера приступов больших депрессивных расстройств при биполярных расстройствах I типа, биполярных расстройствах II типа или периодических больших депрессивных расстройствах (E. M. Tam et al., Can. J. Psychiatry (1995) 40, 457-466). Характеристики и диагнозы депрессивных нарушений, больших депрессивных расстройств, приступов больших депрессивных расстройств, биполярных расстройств I типа, биполярных расстройств II типа и сезонных эффектов описаны в DSM-IV.

Пациенты, страдающие большими депрессивными расстройствами, в том числе SAD, которые характеризуются периодическими приступами депрессии, обычно зимой, продемонстрировали позитивную ответную реакцию на световую терапию (Kripke, Journal of Affective Disorders (1998) 49(2), 109-117). Успех применения терапии, основанной на использовании яркого света, для пациентов, страдающих SAD и большой депрессией, позволил предложить несколько гипотез для объяснения фундаментального механизма действия терапевтического эффекта света. К таким гипотезам относится «гипотеза циркадного ритма», которая предполагает, что антидепрессивный эффект яркого света может быть связан с фазовым сдвигом циркадного водителя ритма по отношению к сну (E. M. Tam et al., Can. J. Psychiatry (1995) 40, 457-466). Подтверждением связи между световой терапией и циркадным ритмом стал тот факт, что клинически эффективная световая терапия при больших депрессивных расстройствах вызывает сопутствующий сдвиг в циркадной фазе, и клиническая эффективность световой терапии, очевидно, зависит от способности световой терапии обеспечивать световой сдвиг (Czeisler et al., The Journal of Physiology (2000) 526 (Part 3), 683-694; Terman et al., Arch. Gen. Psychiatry (2001) 58, 69-75). Кроме того, было показано, что световая терапия ускоряет и усиливает эффективность фармакологического лечения больших депрессивных расстройств (Benedetti et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 64, 648-653). Поэтому можно ожидать, что ингибирование казеинкиназы Iε и/или казеинкиназы Iδ вызовет сдвиг циркадной фазы и такое ингибирование представляет собой потенциально клинически эффективную моно- или комбинированную терапию для нарушений настроения.

Следует отметить, что нарушение сна является критическим симптомом для многих психиатрических расстройств (W.V. McCall, J. Clin. Psychiatry (2001) 62 (suppl 10), 27-32). Нарушения сна представляют собой общую особенность депрессивных нарушений, и бессонница является нарушением сна, которое часто встречается при депрессии, присутствуя более чем у 90% пациентов, страдающих депрессией (M.E. Thase, J. Clin. Psychiatry (1999) 60 (suppl 17), 28-31). Накопленные данные подтверждают общий патогенез для первичной бессонницы и больших депрессивных расстройств. Высказывалась гипотеза о том, что гиперактивность рилизинг-фактора кортикотропина (CRF) (в связи с генетической предрасположенностью или, возможно, из-за раннего стресса) вызывает процесс, приводящий к повышенным и протяженным нарушениям сна и, в конечном счете, к первичной бессоннице. Циркадная ритмичность при секреции CRF в отсутствие стресса может играть роль обычной экспрессии сон-пробуждение (G.S. Richardson and T. Roth, J. Clin Psychiatry (2001) 62 (suppl 10), 39-45). Поэтому вещества, которые модулируют циркадную ритмичность, например, посредством ингибирования казеинкиназы Iε и/или казеинкиназы Iδ, могут быть полезными при лечении депрессивных нарушений, связанных с эффектами секреции CRF.

Все ссылки, приведенные выше в настоящем документе, включаются в настоящий документ.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является получение группы замещенных амидов 5-аминоалкил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 6-аминоалкил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и их родственных аналогов, являющихся ингибиторами казеинкиназы Iε. Данный и другие объекты изобретения станут очевидны из подробного описания изобретения, приведенного ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к замещенным амидам 5-аминоалкил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты формулы I и замещенным амидам 6-аминоалкил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты формулы II, стереоизомерам, энантиомерам, рацематам и таутомерам названных соединений и их фармацевтически приемлемым солям, являющимся ингибиторами активности казеинкиназы Iε человека, а также способам применения соединений формулы I и формулы II в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний и расстройств центральной нервной системы, таких как, например, расстройства настроения, включая тяжелую депрессию, биполярные расстройства I и II типа и расстройства сна, включая нарушения сна, связанные с нарушением циркадного ритма, такие как, например, расстройство сна при посменной работе, синдром десинхроноза при перелетах, синдром преждевременной фазы сна и синдром задержки фазы сна.

В соответствии с вышеизложенным общий пример осуществления настоящего изобретения относится к получению соединений формулы I или формулы II:

где

Х представляет S или S(O)_n;

R₁ представляет H или С₁-С₆алкил;

R₂ представляет NR₅R₆;

R₃ представляет арил или гетероцикл;

R₄ представляет C₁-C₆алкил или галоген;

R₅ представляет H или C₁-C₆алкил;

R₆ представляет H или C₁-C₆алкил;

R₇ представляет CH₂NR₈R₉, где

R₈ представляет H, C₁-C₁₀алкил, С₃-С₈циклоалкил, арил, арил(C₁-C₆алкил), арил(С₂-С₆алкенил), диарил(С₂-С₆алкенил), гетероцикл, гетероцикл(C₁-C₆алкил), гетероцикл(С₂-С₆алкенил), гидрокси(С₁-С₆алкил), дигидрокси(С₂-С₆алкил), ацил, С₁-С₆алкоксикарбонил, арил(С₁-С₆алкокси)карбонил, карбамоил(С₁-С₆алкил) или P;

R₉ представляет H, C₁-C₁₀алкил, гетероцикл(С₁-С₆алкил), или гетероцикл(С₂-С₆алкенил); или R₈ и R₉ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют гетероцикл;

Р представляет Gly или L- или D-Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Cys, Thr, Met, Pro, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Asp, Gly, Asn или Gln;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 1 или 2; или

стереоизомер, энантиомер, рацемат или таутомер указанного соединения; или его фармацевтически приемлемая соль.

Дополнительным осуществлением настоящего изобретения является способ ингибирования активности казеинкиназы Iε у пациентов, включающий введение указанным пациентам терапевтически эффективного количества ингибитора казеинкиназы Iε.

Другим примером осуществления настоящего изобретения является способ ингибирования активности казеинкиназы Iε у пациентов, включающий введение указанным пациентам терапевтически эффективного количества соединения формулы I или формулы II.

Другим примером осуществления настоящего изобретения является способ лечения пациентов, страдающих от болезней или расстройств, состояние которых можно облегчить ингибированием казеинкиназы Iε; способ, включающий введение вышеупомянутым пациентам терапевтически эффективного количества соединения формулы I или формулы II.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемое выражение «стереоизомер» является общим термином, применяемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. Термин «стереоизомер» включает зеркальные изомеры (энантиомеры), смеси зеркальных изомеров (рацематы, рацемические смеси), геометрические (цис/транс или E/Z) изомеры и изомеры соединений с несколькими хиральными центрами, не являющиеся зеркальными отображениями друг друга (диастереоизомеры). Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры и существовать в виде рацематов, рацемических смесей, индивидуальных диастереоизомеров или энантиомеров или же могут существовать в форме геометрических изомеров, причем все изомерные формы упомянутых соединений включены в настоящее изобретение.

Используемые обозначения «R» и «S» применяются как повсеместно используемые в органической химии для указания специфической конфигурации хирального центра. Обозначение «R» (rectus, правый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп по часовой стрелке (от группы с наибольшим рангом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Обозначение «S» (sinister, левый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп против часовой стрелки (от группы с наибольшим рангом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Старшинство групп определяется правилами последовательности, причем приоритет в первую очередь основан на атомном номере (в порядке убывания атомных номеров). Перечень и обсуждение старшинства групп приводится в книге “Stereochemistry of Organic Compounds,” Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.

Кроме системы (R)-(S), в настоящем документе может также применяться более старая система D-L для обозначения абсолютной конфигурации, особенно в отношении аминокислот. В данной системе формула проекции Фишера ориентируется таким образом, чтобы первый атом углерода основной цепи находился в верхней части. Префикс «D» используется для описания абсолютной конфигурации изомера, в которой функциональная (определяющая) группа находится справа от углерода хирального центра, а «L» - для изомера, в котором она расположена слева.

Используемые термины «таутомер» или «таутомерия» описывают одновременное существование двух (или более) соединений, которые отличаются друг от друга только положением одного (или нескольких) подвижных атомов, а также распределением электронов, например кето-енольные таутомеры или таутомерия.

Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к алифатической углеводородной группе с насыщенной линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, по которым указанный алкил произвольно замещается одним или несколькими атомами галогена. К данному определению термина «алкил» относятся: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, трифторметил, пентафторэтил, хлорметил, хлордифторметил, бромметил и подобные группы. Также к данному значению термина «алкил» относятся, при использовании отдельно или в комбинации с другими группами, такими как, например, арил(С₁-С₆алкил) или гетероцикл(С₁-С₆алкил), термины «алкилен» или «алкиленил», как они определены ниже.

Используемые термины «алкилен» или «алкиленил» относятся к линейной или разветвленной двухвалентной насыщенной алифатической цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и включает метиленил, этиленил, пропиленил, изопропиленил, бутиленил, изобутиленил, трет-бутиленил, пентиленил, изопентиленил, гексиленил и другие подобные группы.

Используемый термин «алкенил» относится к линейной или разветвленной моновалентной ненасыщенной алифатической цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и включает этенил (также известный как винил), 1-метилэтенил, 1-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 1-гексенил, 2-метил-2-пропенил, 2,4-гексадиенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 2-пентенил и подобные группы.

Используемый термин «алкинил» относится к линейной или разветвленной моновалентной ненасыщенной алифатической цепи, имеющей от 2 до 6 атомов углерода с, по крайней мере, одной тройной связью и включает этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 1-гексинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 2-пентинил и подобные группы.

Используемый термин «алкокси» или «алкилокси» относится к моновалентной замещающей группе, состоящей из линейной или разветвленной алкильной цепи, включающей в себя от 1 до 6 атомов углерода, присоединенной через атом кислорода эфирной группы и имеющей свободную валентность при атоме кислорода эфирной группы, и включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и подобные группы.

Используемый термин «алкилтио» относится к моновалентной замещающей группе, состоящей из линейной или разветвленной алкильной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, присоединенной через атом серы и имеющей свободную валентность при этом атоме серы, и включает метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и подобные группы.

Используемый термин «алкенилокси» относится к линейной или разветвленной моновалентной ненасыщенной алифатической цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, присоединенной через атом кислорода эфирной группы и имеющей свободную валентность при этом атоме кислорода, и включает этенилокси (также известную как винилокси), 1-метилэтенилокси, 1-метил-1-пропенилокси, 1-бутенилокси, 1-гексенилокси, 2-метил-2-пропенилокси, 2,4-гексадиенилокси, 1-пропенилокси, 2-пропенилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси и подобные группы.

Используемый термин «алкинилокси» относится к линейной или разветвленной моновалентной ненасыщенной алифатической цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода с, по крайней мере, одной тройной связью, присоединенной через атом кислорода эфирной группы и имеющей свободную валентность при атоме кислорода эфирной группы, и включает этинилокси, 1-пропинилокси, 1-бутинилокси, 1-гексинилокси, 2-пропинилокси, 2-бутинилокси, 2-пентинилокси и подобные группы.

Используемый термин «С₃-С₈циклоалкил» относится к насыщенной моноциклической или бициклической углеводородной кольцевой структуре, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и подобные групы.

Используемый термин «гидроксиалкил» относится к линейной или разветвленной моновалентной насыщенной алифатической цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где один из вышеупомянутых атомов углерода замещен гидроксильной группой. К гидроксиалкилам в этом значении относятся гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и подобные группы.

Используемый термин «дигидроксиалкил» относится к линейной или разветвленной моновалентной насыщенной алифатической цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, где два из вышеупомянутых атомов углерода замещены (каждый) гидроксильной группой. К дигидроксиалкилам в этом значении относятся 1,2-дигидроксиэтил, 1,2-дигидроксипропил, 1,3-дигидроксипропил и подобные группы.

Используемый термин «карбамоилалкил» относится к линейной или разветвленной моновалентной насыщенной алифатической цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, где один из упомянутых атомов углерода замещен аминокарбонильной группой (H₂NC(=O)). К карбамоилалкилам в этом значении относятся 1-карбамоилэтил, 2-карбамоилэтил и подобные группы.

Используемый термин «арил» или “Ar” представляет любую стабильную моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеродную кольцевую систему, имеющую до семи членов в каждом кольце, где, по крайней мере, одно кольцо ароматическое и незамещенное или замещено одной-тремя замещающими группами, каждая из которых, независимо от других, выбрана из метилендиокси, гидрокси, С₁-С₆-алкокси, галоген, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆-алкинил, трифторметил, трифторметокси, NO₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил), N(С₁-С₆алкил)₂, NH-ацил, N(С₁-С₆алкил)-ацил, гидрокси(С₁-С₆алкил), дигидрокси(С₁-С₆алкил), CN, C(=O)O(С₁-С₆алкил), фенил, фенил(С₁-С₆алкил), фенил(С₁-С₆алкенил), фенокси и фенил(С₁-С₆алкокси). Под значение «арил» или “Ar” подпадают фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-аминофенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 2-метиламинофенил, 3-метиламинофенил, 4-метиламинофенил, 2-диметиламинофенил, 3-диметиламинофенил, 4-диметиламинофенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2,4-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,5-диметилфенил, 2-трифторметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, нафтил, тетрагидронафтил, 2-бифенил, 3-бифенил, 4-бифенил, 2-феноксифенил, 3-феноксифенил, 4-феноксифенил, 2-бензилоксифенил, 3-бензилоксифенил, 4-бензилоксифенил, 4-метоксикарбонилфенил, 2-циано-4,5-диметоксифенил, 2-фтор-3-трифторфенил, 3-фтор-5-трифторфенил, 2-фтор-6-трифторметилфенил, 2,4-диметоксифенил, 4-гидрокси-3-метоксифенил, 3,5-дихлор-2-гидроксифенил, 3-бром-4,5-диметоксифенил, 4-бензилокси-3-метилфенил, 3-бензилокси-4-метилфенил, 4-стирилфенил, 9-антрил, 10-хлор-9-антрил и подобные группы.

Используемый термин «арил(С₁-С₆алкил)» относится к арильной группе, как она определена выше, присоединенной к линейной или разветвленной алкиленовой цепи, которая содержит от 1 до 6 атомов углерода и имеющей свободную валентность при одном из атомов углерода алкиленовой цепи. К арил(С₁-С₆алкилам) в данном значении относятся фенилметил (бензил), фенилэтил, 4-фторбензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 2-нитробензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 4-диметиламинобензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-бензилоксибензил, 3-бензилоксибензил, 4-бензилоксибензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторбензил, 3-фтор-5-трифторметилбензил, 2-фтор-3-трифторметилбензил, 2,4-диметоксибензил, 3,5-дихлор-2-гидроксибензил, 3-бром-4,5-диметоксибензил, 4-бензилокси-3-метилбензил, 3-бензилокси-4-метил, 4-фенилбензил и подобные группы.

Используемый термин «арил(С₂-С₆алкенил)» относится к арильной группе, как она определена выше, присоединенной через линейную или разветвленную моновалентную ненасыщенную алифатическую цепь, которая содержит от 2 до 6 атомов углерода и имеющей свободную валентность при одном из углеродов алкиленовой цепи. К арил(С₂-С₆алкенилам) в данном значении относятся 3-фенилпропен-1-ил, 2-фенилэтенил, 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропен-1-ил, 4-фенил-3-бутенил, 3-фенил-3-бутенил и подобные группы.

Используемый термин «диарил(С₂-С₆алкенил)» относится к линейной или разветвленной моновалентной ненасыщенной алифатической цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, где данная цепь замещена двумя арильными группами, а арил понимается согласно вышеприведенному определению, и вышеупомянутые арильные группы могут быть одновременно связаны с одним из вышеупомянутых атомов углерода алифатической цепи, или эти арильные группы могут быть независимо связаны с любыми двумя из вышеупомянутых двух-шести атомов углерода алифатической цепи, причем свободная валентность будет при одном из атомов углерода алкиленовой цепи. К диарил(С₂-С₆алкенилам) в данном значении относятся 3,3-дифенил-2-пропен-1-ил и подобные группы.

Используемый термин «арил(С₁-С₆алкокси)» относится к арильной группе, как она определена выше, связанной с линейной или разветвленной алкокси-группой, содержащей от одного до шести атомов углерода, как определено выше, и имеющей свободную валентность при атоме кислорода эфирной группы. К арил(С₁-С₆алкокси) в данном значении относятся фенилметокси (бензилокси), фенилэтокси и подобные группы.

Используемый термин «арил(С₁-С₆алкиламино)» относится к арильной группе, как она определена выше, связанной посредством линейной или разветвленной алкиленовой цепи, содержащей от одного до шести атомов углерода, с атомом азота и имеющей свободную валентность при этом атоме азота, где вышеупомянутый атом азота может иметь заместитель в виде атома водорода или С₁-С₆алкила. Среди относящихся к определению «арил(С₁-С₆алкиламино)» - фенилметиламино (бензиламино), фенилэтиламино, N-метил-N-бензиламино и подобные группы.

Используемый термин «арил(С₁-С₆алкилтио)» относится к арильной группе, как она определена