Новые производные бензимидазола и их применение в качестве лекарственных средств

Новые производные бензимидазола и их применение в качестве лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазола и имидазопиридина. Указанные продукты обладают хорошей аффинностью в отношении некоторых подтипов рецепторов меланокортина, в частности, МС4 рецептора. Они в особенности полезны при лечении патологических состояний и заболеваний, в которые вовлекается один или несколько рецепторов меланокортина. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные продукты, и к их применению при изготовлении лекарственного средства.

Меланокортины представляют собой группу пептидов, предшественником которых является проопиомеланокортин (РОМС), и обладают структурным сходством: адренокортикотропный гормон (АКТГ), α-меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH), β-MSH и γ-MSH (Eipper B.A. and Mains R.E. Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27). Меланокортины выполняют множество физиологических функций. Они стимулируют синтез стероидов коркового вещества надпочечника и синтез эумеланина меланоцитами. Они регулируют механизмы поступления питательных веществ из пищи, энергетический метаболизм, половую функцию, регенерацию нейронов, давление крови и частоту сердечных сокращений, а также восприятие боли, обучаемость, внимание и память. Меланокортины также обладают противовоспалительными и антипиретическими свойствами и контролируют секрецию нескольких эндокринных или экзокринных желез, таких как сальные, слезные и молочные железы, предстательная железа и поджелудочная железа (Wikberg, J.E. et al., Pharmacol. Res. 2000, 42, 393-420; Abdel-Malek Z.A., Cell Mol. Life. Sci. 2001, 58, 434-441).

Эффекты меланокортинов вовлекают участие семейства мембранных рецепторов, специфичных для семи трансмембранных доменов и связанных с G-белком. К настоящему времени клонированы и охарактеризованы пять подтипов рецепторов, обозначенных MC1-MC5. Указанные рецепторы различаются по своему распределению по тканям и по аффинности к различным меланокортинам, при этом МС2 рецепторы распознают только АКТГ. Стимуляция рецепторов меланокортина активирует аденилатциклазу с сопутствующей продукцией циклического АМФ. Хотя функциональные роли, специфичные для каждого из рецепторов, полностью не изучены, есть основания полагать, что лечение патологических расстройств или заболеваний может быть ассоциировано с аффинностью к определенным подтипам рецепторов. Так, активация МС1 рецепторов ассоциирована с лечением воспалений, тогда как блокирование их ассоциировано с лечением рака кожи. Лечение нарушений механизмов поступления питательных веществ из пищи ассоциировано с рецепторами МС3 и МС4, лечение ожирения - с агонистами, а лечение кахексии и анорексии - с их антагонистами. Другие показания, ассоциированные с активацией МС3 и МС4 рецепторов, включают расстройства половой функции, невропатическую боль, беспокойство, депрессию и привыкание к лекарственному препарату. Активация МС5 рецепторов ассоциирована с лечением акне и дерматита.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что новые соединения общей формулы (I), описанные далее, обладают хорошей аффинностью к рецепторам меланокортина. Они действуют преимущественно на МС4 рецепторы. Указанные соединения, агонисты или антагонисты рецептора меланокортина, могут использоваться для лечения патологических состояний или метаболических заболеваний, расстройств нервной системы или кожи, в развитие которых вовлекается один или несколько рецепторов меланокортина, таких как приведенные ниже в качестве примеров: воспалительные состояния, расстройства энергетического гомеостаза, расстройства механизмов поступления питательных веществ, нарушение веса (ожирение, кахексия, анорексия), расстройство половой активности (нарушение эрекции), невропатическая боль. Могут быть также отмечены психические расстройства (беспокойство, депрессия), привыкание к лекарственному препарату, кожные болезни (акне, дерматит, рак кожи, меланомы). Указанные соединения могут также использоваться для стимуляции регенерации нервов.

В этой связи объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы (I):

в рацемической, энантиомерной форме или в любых сочетаниях указанных форм, в которой:

А обозначает -CH₂-, -C(O)-, -C(O)-C(R_a)(R_b)-;

X обозначает -CH-радикал или атом азота;

R_a и R_b обозначают, независимо, атом водорода или (C₁-C₆)алкильный радикал;

R₁ обозначает атом водорода или (C₁-C₈)алкильный радикал;

R₂ обозначает (C₁-C₈)алкильный радикал;

или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными (C₁-C₆)алкильными заместителями;

R₃ обозначает -(CH₂)_p-Z₃, -C(O)-Z'₃, -CH(OH)-Z'₃ или -C(O)-NH-Z”₃;

Z₃ обозначает (С₁-C₆)алкильный, (С₂-C₆)алкенильный, (С₁-C₆)алкокси, (С₁-C₆)алкилкарбонильный, (С₁-C₆)алкоксикарбонильный, (С₁-C₆)алкил-N(R_N)карбонильный, (С₃-C₇)циклоалкильный, гетероциклоалкильный, арильный, арилтио или гетероарильный радикал, где Z₃ присоединен к радикалу

-(CH₂)_p- через атом углерода,

(C₃-C₇)циклоалкильный и гетероциклоалкильный радикалы могут быть замещены одним или несколькими идентичными или разными радикалами, выбранными из (C₁-C₆)алкила и окси;

гетероарильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы или -(CH₂)_p-V₃₀-Y₃;

арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, (С₂-C₆)алкенила, гетероциклоалкила, арила, арилокси, аралкилокси, гетероарила и -(CH₂)_p-V₃₁-Y₃;

V₃₀ обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или ковалентную связь;

V₃₁ обозначает -O-, -S-, -SO₂-, -C(O)-, -C(O)-O-, -N(R_N)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'₃-, -NH-C(O)-NR'₃ или ковалентную связь;

Y₃ обозначает атом водорода или (С₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными галогеновыми радикалами;

R_N обозначает атом водорода или (С₁-C₆)алкильный радикал;

Z₃ обозначает радикал формулы

Z'₃ обозначает арильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы и -(CH₂)_p”-V'₃-Y'₃;

V'₃ обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y'₃ обозначает атом водорода или (С₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными галогеновыми радикалами;

R'₃ обозначает атом водорода, (С₁-C₆)алкильный или (С₁-C₆)алкокси радикал;

А”₃ обозначает (С₁-C₆)алкильный, арильный или гетероарильный радикал;

алкильный и арильный радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена и

-V”₃-Y”₃;

V”₃ обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -С(O)-NH- или ковалентную связь;

Y”₃ обозначает атом водорода или (С₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными галогеновыми радикалами;

p равно целому числу от 0 до 6; p' и p” обозначают, независимо, целое число от 0 до 4; q равно целому числу от 0 до 2;

R₄ обозначает радикал формулы -(CH₂)_s-R'₄;

R'₄ обозначает гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно замещенный (С₁-C₆)алкилом; гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно замещенный (С₁-C₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ обозначает атом водорода или (С₁-C₈)алкил;

W'₄ обозначает радикал формулы -(CH₂)_s'-Z₄, в котором Z₄ обозначает атом водорода, (С₁-C₈)алкильный или (С₃-C₇)циклоалкильный радикал;

s и s' обозначают, независимо, целое число от 0 до 6;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В указанных выше определениях выражение «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор, фтор или бром. Выражение «алкил» (если особо не указано иное) предпочтительно обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный, и трет-бутильный, пентильный или амильный, изопентильный, неопентильный, 2,2-диметилпропильный, гексильный, изогексильный или 1,2,2-триметилпропильный радикалы. Термин «(С₁-C₈)алкил» обозначает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие 1-8 атомов углерода, такие как радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, как было указано выше, но также гептил, октил, 1,1,2,2-тетраметилпропил и 1,1,3,3-тетраметилбутил. Термин «алкилкарбонил» обозначает радикалы, в которых алкильный радикал определен выше и представляет собой, например, метилкарбонил, этилкарбонил. Термин «алкил-N(R_N)карбонил» обозначает радикалы, в которых алкильный радикал соответствует данному выше определению, и представляет собой, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, N-пропил-N-метиламинокарбонил, N,N-диэтиламинокарбонил.

Алкенил, если особо не указано иное, обозначает линейный или разветвленный радикал, содержащий 2-6 атомов углерода и включающий по меньшей мере один сайт ненасыщенности (двойную связь), такой как, например, винил, аллил, бутенил или пентенил.

Термин «алкокси» обозначает радикалы, в которых алкильный радикал соответствует данному выше определению, и представляет собой, например, метокси-, этокси-, пропилокси- или изопропилоксирадикалы, а также включает линейный, вторичный или третичный бутокси- и пентилоксирадикалы. Термин «алкоксикарбонил» предпочтительно обозначает радикалы, в которых алкоксирадикал соответствует данному выше определению, и представляет собой, например, метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Термин «(С₃-C₇)циклоалкил» обозначает насыщенную углеродсодержащую моноциклическую систему, включающую 3-7 атомов углерода, и представляет собой предпочтительно циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, циклогексильное или циклогептильное кольца. Выражение «гетероциклоалкил» обозначает конденсированную насыщенную моноциклическую или бициклическую систему, содержащую 2-7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. Указанный радикал может содержать несколько идентичных или разных гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбирают из атома кислорода, серы или азота. В качестве примеров гетероциклоалкила можно отметить кольца, содержащие по меньшей мере один атом азота, такие как пирролидин, имидазолидин, пирразолидин, изотиазолидин, тиазолидин, изоксазолидин, оксазолидин, пиперидин, пиперазин, азепан (азациклогептан), азациклооктан, диазепан, морфолин, декагидроизохинолин (или декагидрохинолин), а также кольца, не содержащие атом азота, такие как тетрагидрофуран или тетрагидротиофен. В качестве примеров гетероциклоалкила, необязательно замещенного оксигруппой или алкилом, можно отметить лактоны и лактамы.

Термин «гетеробициклоалкил» обозначает неконденсированную насыщенную углеводородную бициклическую систему, содержащую 5-8 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода и серы. В качестве примеров гетеробициклоалкилов можно отметить азабициклогептан и азабициклооктан, такие как 7-азабицикло[2,2,1]гептан, 2-азабицикло[2,2,2]октан или 6-азабицикло[3,2,1]октан.

Выражение «арил» обозначает ароматический радикал, состоящий из конденсированных одного или нескольких колец, такой как, например, фенильный, нафтильный или флуоренильный радикал. Выражение «арилтио» обозначает радикал, в котором арильный радикал соответствует данному выше определению, и представляет собой, например, фенилтио. Выражение «арилокси» обозначает радикалы, в которых арильный радикал соответствует данному выше определению, и представляют собой, например, фенилокси и нафтилокси.

Выражение «аралкил» (арилалкил) предпочтительно обозначает радикалы, в которых арильный и алкильный радикалы соответствуют данному выше определению, и представляют собой, например, бензил или фенетил. Выражение «аралкилокси» обозначает радикалы, в которых аралкильные радикалы соответствуют данному выше определению, и представляют собой, например, бензилокси, фенетилокси.

Выражение «гетероарил» обозначает ароматический радикал, состоящий из одного или нескольких конденсированных колец, в которых имеется по меньшей мере одно кольцо, содержащее один или несколько идентичных или разных гетероатомов, выбранных из атома серы, азота или кислорода. В качестве примеров гетероарильного радикала можно отметить радикалы, содержащие по меньшей мере один атом азота, такие как пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, индолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, карбазолил, а также радикалы, не содержащие атом азота, такие как тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил или пиранил.

Кроме того, в объеме настоящей заявки радикал (CH₂)_i (i равно целому числу, которое может соответствовать p, p', p”, s и s', определенным выше) обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь с одним атомом углерода. Радикал -(CH₂)₃- может обозначать -CH₂-CH₂-CH₂-, а также -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)- или -C(CH₃)₂-.

Изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы I, которые определены выше и характеризуются тем, что Х обозначает -CH- радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно также изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что R₁ обозначает атом водорода или

(C₁-C₈)алкильный радикал, а R₂ обозначает (C₁-C₈)алкильный радикал; и наиболее предпочтительно R₁ обозначает (C₁-C₆)алкильный радикал и R₂ обозначает (C₁-C₈)алкильный радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что А обозначает -CH₂-; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что А обозначает -C(O)-C(R_a)(R_b)- и R_a и R_b обозначают независимо метильный радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что А обозначает -CО-; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что

R₄ обозначает радикал формулы -(CH₂)_s-R'_4;

R'₄ обозначает гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно замещенный (С₁-C₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ обозначает атом водорода или (С₁-C₈)алкил;

W'₄ обозначает радикал формулы -(CH₂)_s'-Z₄, в котором Z₄ обозначает атом водорода или (С₁-C₈)алкильный радикал;

s и s' обозначают, независимо, целое число от 1 до 6;

или их фармацевтически приемлемую соль.

Наиболее предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что R₄ обозначает радикал формулы -(CH₂)_s-R'₄, где R'₄ обозначает радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ обозначает (С₁-C₈)алкильный радикал;

W'₄ обозначает радикал формулы -(CH₂)_s'-Z₄, в котором Z₄ обозначает атом водорода или (С₁-C₈)алкильный радикал;

s и s' обозначают, независимо, целое число от 2 до 6; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что R₄ обозначает радикал формулы -(CH₂)_s-R'₄;

R'₄ обозначает гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом и s равно целому числу от 2 до 6;

и в особенности R'₄ обозначает пиперидиновое или пирролидиновое кольцо; s равно целому числу от 1 до 4; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что R₃ обозначает -(CH₂)_p-Z₃ и

Z₃ обозначает (С₁-C₆)алкильный, (С₂-C₆)алкенильный, (С₁-C₆)алкокси, (С₁-C₆)алкилкарбонильный, (С₁-C₆)алкоксикарбонильный, (С₁-C₆)алкил-N(R_N)карбонильный, (С₃-C₇)циклоалкильный, гетероциклоалкильный, арильный, арилтио или гетероарильный радикал,

(C₃-C₇)циклоалкильный и гетероциклоалкильный радикалы могут быть замещены одним или несколькими идентичными или разными радикалами, выбранными из (C₁-C₆)алкила и окси;

гетероарильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы или -(CH₂)_p'-V₃₀-Y₃;

арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы, (С₂-C₆)алкенила, гетероциклоалкила, арила, арилокси, аралкилокси, гетероарила и -(CH₂)_p'-V₃₁-Y₃;

V₃₀ обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или ковалентную связь;

V₃₁ обозначает -O-, -S-, -SO₂-, -C(O)-, -C(O)-O-, -N(R_N)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'₃ или ковалентную связь;

Y₃ обозначает атом водорода или (С₁-C₆)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными галогеновыми радикалами;

R_N обозначает атом водорода или (С₁-C₆)алкильный радикал; или

Z₃ обозначает радикал формулы

или к их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что Z₃ обозначает (С₁-C₆)алкильный, (С₁-C₆)алкилкарбонильный, (С₁-C₆)алкоксикарбонильный, (С₁-C₆)алкил-N(R_N)карбонильный, (С₃-C₇)циклоалкильный, арильный или гетероарильный радикал, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть необязательно замещены;

и наиболее предпочтительно гетероарильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена и (CH₂)_p'-V₃₀-Y₃;

арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из нитрогруппы и (CH₂)_p'-V₃₁-Y₃;

V₃₀ обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или ковалентную связь;

V₃₁ обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или -SO₂-;

Y₃ обозначает (С₁-C₆)алкильный радикал;

p и p' обозначают, независимо, целое число от 0 до 4; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что Z₃ обозначает (С₁-C₆)алкильный радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что Z₃ обозначает (С₁-C₆)алкилкарбонильный, (С₁-C₆)алкоксикарбонильный или (С₁-C₆)алкил-N(R_N)карбонильный радикалы; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что Z₃ обозначает гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена и (CH₂)_p'-V₃₀-Y₃;

V₃₀ обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O- или ковалентную связь;

Y₃ обозначает (С₁-C₆)алкильный радикал;

p' равно целому числу от 0 до 4;

и в особенности Z₃ обозначает тиенильный, фурильный, бензофурильный, бензотиенильный, тиазолильный, пиразолильный, имидазолильный, пиридинильный, индолильный радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что Z₃ обозначает (С₃-C₇)циклоалкильный или арильный радикал, где арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из нитрогруппы или -(CH₂)_p'-V₃₁-Y₃;

V₃₁ обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O-или -SO₂-;

Y₃ обозначает (С₁-C₆)алкильный радикал;

p' равно целому числу от 0 до 4;

и в особенности (С₃-C₇)циклоалкильный радикал выбирают из циклопентила и циклогексила; арильный радикал обозначает фенильный радикал; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что R₃ обозначает -C(O)-Z'₃; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что Z'₃ обозначает фенильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими, идентичными или разными заместителями формулы -(CH₂)_p”-V'₃-Y'₃;

V'₃ обозначает -O-;

Y'₃ обозначает (С₁-C₆)алкильный радикал;

p” равно целому числу от 0 до 4; или к их фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительно также настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, определенным выше и отличающимся тем, что R₃ обозначает -C(O)-NH-Z”₃,

Z”₃ обозначает -(CH₂)_q-A”₃ радикал;

A”₃ обозначает (С₁-C₆)алкильный, фенильный или тиенильный радикал;

алкильный и арильный радикалы могут быть замещены одним или несколькими идентичными или разными заместителями формулы -V”₃-Y”₃;

V”₃ обозначает -O-, -C(O)-, -C(O)-O-или ковалентную связь;

Y”₃ обозначает атом водорода или (С₁-C₆)алкильный радикал;

q равно целому числу от 0 до 1; или к их фармацевтически приемлемой соли.

В настоящей заявке символ ->* обозначает точку присоединения радикала. В том случае, когда сайт присоединения не указывается в радикале, это означает, что присоединение проводится по одному из сайтов, доступных на данном радикале для такого присоединения.

В соответствии с определениями переменных групп A, X, R₁, R₂, R₃ и R₄ соединения по настоящему изобретению могут быть получены жидкофазным синтезом в соответствии с процедурами A-D, описанными ниже.

А. Получение в соответствии со схемой реакции А

Соединения формулы I по настоящему изобретению, в которых A обозначает -C(O)-, могут быть получены в соответствии с показанной ниже схемой А:

Схема А

Как показано на схеме А, метилированное производное (1) (для X = CH, коммерческое соединение; X = N, соединение, полученное по процедуре Baumgarten et al., J. Am. Chem. Soс., 1952, 74, 3828-3831, из 6-метил-3-нитропиридинамина) может быть окислено до карбоновой кислоты (2) водным раствором перманганата калия при температуре 100°С в течение 3-6 часов (по процедуре Schmelkes et al., J. Am. Chem. Soc., 1944, 1631) или водным раствором дихромата натрия в присутствии серной кислоты при температуре 20-90°C в течение 1-3 часов (по процедуре Howes et al., European J. Med. Chem, 1999, 34, 225-234). Карбоновая кислота (2) может быть связана с первичным или вторичным амином в присутствии связывающего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI), в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотриазола (HOBt), в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре окружающей среды в течение 3-24 часов с получением соответствующего амида (3). Обработка фторированного или хлорированного производного (3) первичным амином в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия или калия, в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре 20-100°С в течение 2-48 часов дает производное (4). Нитрогруппу в соединении (4) восстанавливают обработкой дигидратом хлорида олова в инертном растворителе, таком как этилацетат или диметилформамид, при температуре 60-80°С в течение 3-15 часов или путем каталитического гидрирования в присутствии 10% палладия-на-угле в инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или их смесь, при температуре 18-25°С в течение 2-8 часов с получением дианилина (5). Производное (5) может быть затем обработано альдегидом в присутствии окислителя, такого как нитробензол, DDQ, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре 60-180°С в течение 2-24 часов или в микроволновой печи при температуре 150-200°С в течение 5-30 минут с получением бензимидазола (6). Альтернативно, производное (5) может быть подвергнуто реакции с хлорангидридом кислоты или с карбоновой кислотой в присутствии связывающего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), карбонилдиимидазол (CDI), гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU) или гексафторфосфат О-(7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре окружающей среды в течение 3-24 часов с получением соответствующего амида. Полученный таким образом амид дает бензимидазол (6) при обработке кислотой, такой как уксусная кислота, хлористоводородная кислота, полифосфорная кислота, при температуре 20-100°С в течение 2-24 часов или в микроволновой печи при температуре 80-150°С в течение 5-30 минут. Производное (5) может быть также подвергнуто реакции со сложным имидатным эфиром или хлорацетамидным производным в органическом растворителе, таком как диметилформамид, метанол или этанол, в присутствии или в отсутствие третичного основания, серы, при температуре 20-100°С в течение 3-24 часов или в микроволновой печи при температуре 80-150°С в течение 5-30 минут с получением бензимидазольного производного (6').

Пример А1

Гидрохлорид 2-(4-метоксифенил)-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида

Стадия 1: 3-фтор-4-нитробензойная кислота

Смесь 3-фтор-4-нитротолуола (10 г, 1 экв.) и перманганата калия (25,5 г, 2,5 экв.) в воде (1 л) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь фильтруют через целит и водную фазу промывают два раза диэтиловым эфиром (2·300 мл). Водную фазу подкисляют водным раствором концентрированной хлористоводородной кислоты (12н) и затем концентрируют при пониженном давлении при температуре 40°С до объема примерно 300 мл. Образованный осадок фильтруют и далее промывают петролейным эфиром и сушат с получением ожидаемого соединения в виде белого твердого вещества (6,9 г, выход 58%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,93 (м, 2H), 8,25 (м, 1H), 13,95 (м, 1H).

Стадия 2: 3-фтор-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамид

Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) (4,4 г, 1,1 экв.) в растворе хлороформа (25 мл) и 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (3,05 г, 1,1 экв.) в растворе ТГФ (40 мл) последовательно добавляют к 3-фтор-4-нитробензойной кислоте (3,8 г, 1 экв.) в растворе водного ТГФ (30 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре примерно 20°С и затем добавляют диизоамиламин (3,6 г, 1,1 экв.) в растворе в ТГФ (30 мл). После перемешивания в течение 16 часов при температуре примерно 20°С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Остаток отбирают дихлорметаном (200 мл) и водой (70 мл). После декантации и экстракции объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над Na₂SO₄ и затем концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Очистка соединения флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, 9:1) дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (4,3 г, выход 65%).

MC/LC: Расчет ММ = 324,4; m/z = 325,2 (MH+)

¹H ЯМР 400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,69 (м, 6H), 0,93 (м, 6H), 1,35-1,60 (м, 6H), 3,09 (м, 2H), 3,41 (м, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 8,21 (т, 1H).

Стадия 3: N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитро-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамид

Смесь 3-фтор-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамида (430 мг, 1 экв.), 3-пиперидинопропиламина (212 мг, 1,1 экв.) и карбоната калия (365 мг, 2 экв.) в ацетонитриле (10 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов и затем концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Остаток отбирают дихлорметаном (50 мл) и водой (20 мл). После декантации и экстракции объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над

Na₂SO₄ и затем концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, 1:1 - 100% этилацетат) дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (460 мг, выход 78%).

MC/LC: Расчет ММ = 466,6; m/z = 447,3 (MH+)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,68 (д, 6H), 0,92 (д, 6H), 1,31-1,69 (м, 12H), 1,74 (м, 2H), 2,32 (м, 6H), 3,10 (м, 2H), 3,38 (м, 4H), 6,53 (д, 1H), 6,91 (м, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,44 (т, 1H).

Стадия 4: 4-амино-N,N-бис(3-метилбутил)-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамид

N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитро-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамид (1 г) в растворе смеси этилацетат/этанол 2:1 (100 мл) и 10% палладия-на-угле (100 мг) вводят в автоклав. После перемешивания в течение 3 часов в атмосфере водорода (3 бара) при температуре примерно 20°С катализатор удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°С с получением ожидаемого соединения в виде масла (910 мг, выход 97%).

MC/LC: Расчет ММ = 416,6; m/z = 417,3 (MH⁺)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,81 (д, 12H), 1,39-1,69 (м, 12H), 1,73 (м, 2H), 2,32 (м, 6H), 3,03 (м, 2H), 3,38 (м, 4H), 4,62 (c, 1H), 4,76 (c, 2H), 6,36 (c, 1H), 6,42 (AB, 1H), 6,50 (AB, 1H).

Стадия 5: Гидрохлорид 2-(4-метоксифенил)-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида

p-Анисальдегид (27 мг, 1,3 экв.) добавляют к раствору 4-амино-N,N-бис(3-метилбутил)-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамида (62 мг) в нитробензоле (2 мл). Смесь нагревают при температуре 130°С в течение 6 часов. Очистка смеси флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 100% дихлорметана - смесь дихлорметан/метанол, 9:1) дает ожидаемое соединение в форме свободного основания. При добавлении 1н раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире образуется соответствующая гидрохлоридная соль. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат с получением ожидаемого моногидрохлоридного соединения (58 мг, выход 68%).

MС/LC: Расчет ММ = 532,8; m/z = 533,5 (MH+)

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,68 (д, 6H), 0,95 (д, 6H), 1,26-1,69 (м, 12H), 2,27 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,91 (c, 3H), 4,56 (т, 2H), 7,27 (AB, 2H), 7,50 (AB, 1H), 7,87 (AB, 1H), 7,92 (AB, 1H), 8,15 (c, 1H), 10,89 (c, 1H).

Пример А2

Гидрохлорид 2-(4-метоксибензил)-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида

4-Метоксифенилацетилхлорид (32 мг, 1,1 экв.) добавляют к раствору 4-амино-N,N-бис(3-метилбутил)-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамида (66 мг) в уксусной кислоте (2 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 18 часов, затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия к полученному остатку, растворенному в дихлорметане. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Очистка полученного остатка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 100% дихлорметана - смесь дихлорметан/метанол, 9:1) дает ожидаемое соединение в форме свободного основания. При добавлении 1н раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире образуется соответствующая гидрохлоридная соль. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат с получением ожидаемого моногидрохлоридного соединения (51 мг, выход 59%).

MС/LC: Расчет ММ = 546,8; m/z = 547,5 (MH+)

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,63 (д, 6H), 0,94 (д, 6H), 1,24-1,92 (м, 12H), 2,11 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 3,03-3,29 (м, 6H), 3,40 (м, 2H), 3,74 (c, 3H), 4,56 (т, 2H), 4,62 (c, 2H), 6,96 (AB, 2H), 7,43 (м, 3H), 7,79 (AB, 1H), 8,03 (c, 1H), 11,02 (c, 1H).

Пример А3

Гидрохлорид 2-[3-(метиламино)-3-оксопропил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида

TBTU (67 мг, 1 экв.) и диизопропилэтиламин (70 мкл, 2 экв.) последовательно добавляют к раствору N-метилянтарной кислоты (26 мг, 1 экв.) в ДМФ (1 мл). После перемешивания в течение 30 минут при температуре окружающей среды к смеси добавляют раствор 4-амино-N,N-бис(3-метилбутил)-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамида (66 мг) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивают в течение 15 часов при температуре примерно 20°С, затем разбавляют этилацетатом (10 мл) и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (4 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Полученное таким образом масло солюбилизируют в уксусной кислоте (2 мл). Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 18 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении при 40°С. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия к полученному остатку, растворенному в дихлорметане. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают солевой водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Очистка полученного остатка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан - смесь дихлорметан/метанол, 85:15) дает ожидаемое соединение в форме свободного основания. При добавлении 1н раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире образуется соответствующая гидрохлоридная соль. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат с получением ожидаемого моногидрохлоридного соединения (64 мг, выход 54%).

MС/LC: Расчет ММ = 511,8; m/z = 512,4 (MH+)

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,65 (д, 6H), 0,94 (д, 6H), 1,24-1,90 (м, 12H), 2,29 (м, 2H), 2,56 (д, 3H), 2,82 (м, 2H), 2,93 (т, 2H), 3,16 (м, 4H), 3,33-3,52 (м, 6H), 4,63 (т, 2H), 7,46 (AB, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,82 (AB, 1H), 8,10 (c, 1H), 8,20 (м, 1H), 10,86 (c, 1H).

Пример А4

Гидрохлорид 2-(1-бензофуран-2-ил)-N,N-дибутил-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида

1-Бензофуран-2-карбальдегид (450 мг) добавляют к раствору 4-амино-N,N-дибутил-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамида (1 г) в нитробензоле (5 мл), внесенному в реакционную пробирку «Personal Chemistry®». Пробирку закрывают крышкой, помещают в микроволновую печь «Personal Chemistry®» и нагревают при перемешивании с магнитной мешалкой при 200°С в течение 20 минут. Очистка полученной смеси флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан - смесь дихлорметан/метанол, 95:5) приводит к получению ожидаемого соединения в форме свободного основания. При добавлении 1н раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире образуется соответствующая гидрохлоридная соль. Образо