Производные пиразола, медицинские композиции, содержащие их, их применение в медицине и промежуточные соединения для их получения

Производные пиразола, медицинские композиции, содержащие их, их применение в медицине и промежуточные соединения для их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным пиразола, их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, которые могут использоваться в качестве лекарственного препарата, фармацевтических композиций, их содержащих, к их фармацевтическому применению и промежуточным соединениями для их получения.

Более конкретно настоящее изобретение относится к пиразольным производным, обладающим ингибиторной активностью в отношении SGLT1 человека, их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, которые могут использоваться в качестве средств для профилактики или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, такого как диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, нарушенная гликемия натощак, осложнения при диабете или ожирение, и заболевания, связанного с повышенным уровнем галактозы в крови, такого как галактоземия, к фармацевтическим композициям, их содержащим, их фармацевтическому применению и промежуточным соединениям для их получения.

Предпосылки изобретения

Диабет является одним из заболеваний, связанных с образом жизни, предпосылками которого являются привычки в питании и недостаток физических упражнений. Следовательно, больным диабетом показана диета и лечебная физкультура. Кроме того, если достаточный контроль и непрерывное соблюдение назначений является затруднительным, больным одновременно показано медикаментозное лечение. Дополнительно в широкомасштабных клинических испытаниях было подтверждено, что при лечении у больных диабетом необходимо осуществлять длительный строгий контроль уровня сахара в крови для того, чтобы предотвратить возникновение и развитие диабетических осложнений (смотри нижеследующие ссылки 1 и 2). Кроме того, большое количество эпидемиологических исследований нарушенной толерантности к глюкозе и макроангиопатии показали, что нарушенная толерантность к глюкозе, являющаяся пограничным типом, также является фактором риска макроангиопатии, а также диабета. Таким образом, было уделено внимание необходимости улучшения гипергликемии, возникающей после приема пищи (смотри нижеследующую ссылку 3).

В последние годы в связи с увеличением числа больных диабетом происходит усиленный поиск различных противодиабетических средств. Например, для улучшения гипергликемии, возникающей после приема пищи, используются ингибиторы α-глюкозидазы, которые замедляют ферментацию и всасывание углеводов в тонком кишечнике. Также сообщалось, что при применении пациентами с нарушенной толерантностью к глюкозе акарбозы, одного из ингибиторов α-глюкозидазы, эффективно предотвращается или замедляется заболеваемость диабетом (смотри нижеследующую ссылку 4). Однако так как ингибиторы α-глюкозидазы не вызывают снижение уровней глюкозы при приеме моносахаридов глюкозы (смотри нижеследующую ссылку 5), на которые в последнее время заменяют состав сахаров в пище, желательно создать средства, которые проявляют широкий спектр активности, ингибируя всасывание углеводов.

Между тем известно, что в тонком кишечнике находится SGLT1, натрий-зависимый переносчик 1 глюкозы, который контролирует всасывание углеводов. Также сообщалось, что у больных с дисфункцией вследствие врожденной аномалии SGLT1 человека возникает недостаток всасывания глюкозы и галактозы (смотри нижеследующие ссылки 6-8). Кроме того, было подтверждено, что SGLT1 вовлечен во всасывание глюкозы и галактозы (смотри нижеследующие ссылки 9 и 10).

Кроме того, было доказано, что у крыс OLETF и крыс с симптомами диабета, вызванными стрептозотоцином, увеличивается количество мРНК и белка SGLT1 и увеличивается скорость всасывания глюкозы (смотри нижеследующие ссылки 11 и 12). Обычно у пациентов с диабетом повышена ферментация и всасывание углеводов. Например, было доказано, что у человека значительно повышается количество мРНК и белка SGLT1 в тонком кишечнике (смотри нижеследующую ссылку 13).

Следовательно, ингибирование активности SGLT1 человека предотвращает всасывание углеводов, таких как глюкоза, в тонком кишечнике, что, следовательно, может предотвратить увеличение уровня сахара в крови. Главным образом, считается, что замедление всасывания глюкозы, основанное на вышеуказанных механизмах, является эффективным для нормализации гипергликемии, возникающей после приема пищи. Кроме того, так как полагают, что увеличение количества SGLT1 в тонком кишечнике способствует увеличению всасывания углеводов, то для профилактики и лечения диабета желательна скорейшая разработка средств, которые обладают ингибиторной активностью в отношении SGLT1 человека.

Ссылка 1: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med., 1993.9, Vol.329, No.14, pp.977-986;

Ссылка 2: UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet, 1998.9, Vol.352, No.9131, pp.837-853;

Ссылка 3: Makoto, TOMINAGA, Endocrinology & Diabetology, 2001.11, Vol.13, No.5, pp.534-542;

Ссылка 4: Jean-Louis Chiasson and 5 persons, Lancet, 2002.6, Vol.359, No.9323, pp.2072-2077;

Ссылка 5: Hiroyuki, ODAKA and 3 persons, Journal of Japanese Society of Nutrition and Food Science, 1992, Vol.45, No.1, pp.27-31;

Ссылка 6: Tadao, BABA and 1 person, Supplementary volume of Nippon Rinsho, Ryoikibetsu Shokogun, 1998, No.19, pp.552-554;

Ссылка 7: Michihiro, KASAHARA and 2 persons, Saishin Igaku, 1996.1, Vol.51, No.1, pp.84-90;

Ссылка 8: Tomofusa, TSUCHIYA and 1 person, Nippon Rinsho, 1997.8, Vol.55, No.8, pp.2131-2139;

Ссылка 9: Yoshikatsu, KANAI, Kidney and Dialysis, 1998.12, Vol.45, extra edition, pp.232-237;

Ссылка 10: E. Turk and 4 persons, Nature, 1991.3, Vol.350, pp.354-356;

Ссылка 11: Y. Fujita and 5 persons, Diabetologia, 1998, Vol.41, pp.1459-1466;

Ссылка 12: J. Dyer and 5 persons, Biochemical Society Transactions, 1997, Vol.25, p.479S;

Ссылка 13: J. Dyer and 4 persons, American Journal of Physiology, 2002.2, Vol.282, No.2, pp.G241-G248

Описание изобретения

Авторами настоящего изобретения проводились подробные исследования с целью поиска соединений, обладающих ингибиторной активностью в отношении SGLT1 человека. В результате было обнаружено, что некоторые производные пиразола, представленные нижеследующей общей формулой (I), обладают ингибиторной активностью в отношении SGLT1 человека в тонком кишечнике и оказывают прекрасный ингибиторный эффект в отношении увеличения уровня глюкозы в крови, как показано ниже, что, следовательно, является основой настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым производным пиразола, которые оказывают прекрасный ингибиторный эффект в отношении увеличения уровня глюкозы в крови, обладая ингибиторным действием на SGLT1 человека и ингибируя всасывание углеводов, таких как глюкоза, в тонком кишечнике, к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, и относится к фармацевтическим композициям, содержащим их, их фармацевтическому применению и промежуточным соединениям для их получения.

Таким образом, настоящее изобретение относится

[1] к производному пиразола, представленному общей формулой

где

R¹ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, гидрокси(C_2-6 алкил)группу, C_3-7 циклоалкильную группу, C_3-7 циклоалкил-замещенную (C_1-6 алкил) группу, арильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу, или арил(C_1-6 алкил)группу, которая может содержать одинаковые или различные от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу на кольце;

один из Q и T представляет собой группу, представленную формулой

или группу, представленную формулой

тогда как другой представляет собой C_1-6 алкильную группу, галоген(C_1-6 алкил)группу, C_1-6 алкокси-замещенную (C_1-6 алкил)группу или C_3-7 циклоалкильную группу;

R² представляет собой атом водорода, атома галогена, гидроксигруппу, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, C_1-6 алкилтиогруппу, галоген(C_1-6 алкил)группу, галоген(C_1-6 алкокси)группу, C_1-6 алкокси-замещенную (C_1-6 алкокси)группу, C_3-7 циклоалкил-замещенную (C_2-6 алкокси)группу или -A-R^A, в которой А представляет собой единичную связь, атом кислорода, метиленовую группу, этиленовую группу, -OCH₂- или -CH₂O-; и R^A представляет собой C_3-7 циклоалкильную группу, C_2-6 гетероциклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, C_2-6 алкенилоксигруппу, галоген(C_1-6 алкил)группу, гидрокси(C_1-6 алкил)группу, карбоксигруппу, C_2-7 алкоксикарбонильную группу, цианогруппу и нитрогруппу, или гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей атом галогена и C_1-6 алкильную группу;

X представляет собой единичную связь, атом кислорода или атом серы;

Y представляет собой C_1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена гидроксигруппой или C_2-6 алкениленовой группой;

Z представляет собой -R^B, -COR^C, -SO₂R^C, -CON(R^D)R^E, -SO₂NHR^F или -C(=NR^G)N(R^H)R^I;

R^C представляет собой арильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей атом галогена, аминогруппу и C_1-6 алкильную группу, или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 5 одинаковых или различных групп, выбранных из нижеследующих групп заместителей (i);

R⁴, R^B, R^D, R^E и R^F одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, арильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей атом галогена, аминогруппу и C_1-6 алкильную группу, или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 5 одинаковых или различных групп, выбранных из нижеследующей группы заместителей (i), или оба R⁴ и R^B связаны с соседним атомом азота с образованием C_2-6 циклической аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, карбамоильную группу, C_1-6 алкильную группу, оксогруппу, карбамоил(C_1-6 алкил)группу, гидрокси(C_1-6 алкил)группу и C_1-6 алкилсульфониламино-замещенную (C_1-6 алкил)группу, или оба R^D и R^E связаны с соседним атомом азота с образованием C_2-6 циклической аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, карбамоильную группу, C_1-6 алкильную группу, оксогруппу, карбамоил(C_1-6 алкил)группу, гидрокси(C_1-6 алкил)группу и C_1-6 алкилсульфониламино-замещенную (C_1-6 алкил)группу;

R^G, R^H и R^I одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, цианогруппу, карбамоильную группу, C_2-7 ацильную группу, C_2-7 алкоксикарбонильную группу, арил(C_2-7 алкоксикарбонил)группу, нитрогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группа, сульфамидную группу, карбомимидоильную группу или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 5 одинаковых или различных групп, выбранных из нижеследующей группы заместителей (i), или оба R^G и R^H связаны с образованием этиленовой группы, или оба R^H и R^I связаны с соседним атомом азота с образованием C_2-6 циклической аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, карбамоильную группу, C_1-6 алкильную группу, оксогруппу, карбамоил(C_1-6 алкил)группу, гидрокси(C_1-6 алкил)группу и C_1-6 алкилсульфониламино-замещенную (C_1-6 алкил)группу;

R³, R⁵ и R⁶ одинаковы или различные, и каждый представляет собой атом водорода, атома галогена, C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксигруппу; и

группа заместителей (i) включает гидроксигруппу, C_1-6 алкоксигруппу, C_1-6 алкилтиогруппу, аминогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, моно или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]аминогруппу, уреидогруппу, сульфамидную группу, моно или ди(C_1-6 алкил)уреидогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)сульфамидную группу, C_2-7 ациламиногруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, карбоксигруппу, C_2-7 алкоксикарбонильную группу, -CON(R^J)R^K, в которой R^J и R^K одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, моно или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]аминогруппу, уреидогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)уреидогруппу, C_2-7 ациламиногруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу и карбамоильную группу, или оба R^J и R^K связаны с соседним атомом азота с образованием C_2-6 циклической аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, карбамоильную группу, C_1-6 алкильную группу, оксогруппу, карбамоил(C_1-6 алкил)группу, гидрокси(C_1-6 алкил)группу и C_1-6 алкилсульфониламино-замещенную (C_1-6 алкил)группу, арил(C_1-6 алкокси)группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу на кольце, арил(C_1-6 алкилтио)группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу на кольце, C_3-7 циклоалкильную группу, C_2-6 гетероциклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей атом галогена, аминогруппу и C_1-6 алкильную группу, C_2-6 циклическую аминогруппу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, карбамоильную группу, C_1-6 алкильную группу, оксогруппу, карбамоил(C_1-6 алкил)группу, гидрокси(C_1-6 алкил)группу и C_1-6 алкилсульфониламино-замещенную (C_1-6 алкил)группу, и C_1-4 ароматическую циклическую аминогруппу, которая в качестве заместителя может содержать C_1-6 алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемой соли;

[2] к производному пиразола, описанному в [1] выше, где R⁴ представляет собой атом водорода, арильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей атом галогена, аминогруппу и C_1-6 алкильную группу, или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 5 одинаковых или различных групп, выбранных из нижеследующей группы заместителей (i); R^B представляет собой арильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей атом галогена, аминогруппу и C_1-6 алкильную группу, или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 5 одинаковых или различных групп, выбранных из нижеследующей группы заместителей (i); R^C представляет собой арильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей атом галогена, аминогруппу и C_1-6 алкильную группу, или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 5 одинаковых или различных групп, выбранных из нижеследующей группы заместителей (i); и

группа заместителей (i) включает гидроксигруппу, C_1-6 алкоксигруппу, C_1-6 алкилтиогруппу, аминогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, моно или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]аминогруппу, уреидогруппу, сульфамидную группу, моно или ди(C_1-6 алкил)уреидогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)сульфамидную группу, C_2-7 ациламиногруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, карбоксигруппу, C_2-7 алкоксикарбонильную группу, -CON(R^J)R^K, в которой R^J и R^K являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, моно или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]аминогруппу, уреидогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)уреидогруппу, C_2-7 ациламиногруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу и карбамоильную группу, или оба R^J и R^K связаны с соседним атомом азота с образованием C_2-6 циклической аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, карбамоильную группу, C_1-6 алкильную группу, оксогруппу, карбамоил(C_1-6 алкил)группу, гидрокси(C_1-6 алкил)группу и C_1-6 алкилсульфониламино-замещенную (C_1-6 алкил)группу, арил(C_1-6 алкокси)группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу на кольце, арил(C_1-6 алкилтио)группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу на кольце, C_3-7 циклоалкильную группу, C_2-6 гетероциклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей атом галогена, аминогруппу и C_1-6 алкильную группу, C_2-6 циклическую аминогруппу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, карбамоильную группу, C_1-6 алкильную группу, оксогруппу, карбамоил(C_1-6 алкил)группу, гидрокси(C_1-6 алкил)группу и C_1-6 алкилсульфониламино-замещенную (C_1-6 алкил)группу, и C_1-4 ароматическую циклическую аминогруппу, которая в качестве заместителя может содержать C_1-6 алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемой соли;

[3] к производному пиразола, описанному в [2] выше, где Z представляет собой -R^B; R^B представляет собой арильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу, гетероарильную группу которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей атом галогена, аминогруппу и C_1-6 алкильную группу, или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 5 одинаковых или различных групп, выбранных из нижеследующей группы заместителей (i); и

группа заместителей (i) включает гидроксигруппу, C_1-6 алкоксигруппу, C_1-6 алкилтиогруппу, аминогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, моно или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]аминогруппу, уреидогруппу, сульфамидную группу, моно или ди(C_1-6 алкил)уреидогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)сульфамидную группу, C_2-7 ациламиногруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, карбоксигруппу, C_2-7 алкоксикарбонильную группу, -CON(R^J)R^K, в которой R^J и R^K являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, моно или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]аминогруппу, уреидогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)уреидогруппу, C_2-7 ациламиногруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппы и карбамоильную группу, или оба R^J и R^K связаны с соседним атомом азота с образованием C_2-6 циклической аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группу, включающей гидроксигруппу, карбамоильную группу, C_1-6 алкильную группу, оксогруппу, карбамоил(C_1-6 алкил)группу, гидрокси(C_1-6 алкил)группу и C_1-6 алкилсульфониламино-замещенную (C_1-6 алкил)группу, арил(C_1-6 алкокси)группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу на кольце, арил(C_1-6 алкилтио)группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу на кольце, C_3-7 циклоалкильную группу, C_2-6 гетероциклоалкильную группу, арильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, C_1-6 алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкильную группу и C_1-6 алкоксигруппу, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей атом галогена, аминогруппу и C_1-6 алкильную группу, C_2-6 циклическую аминогруппу, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, карбамоильную группу, C_1-6 алкильную группу, оксогруппу, карбамоил(C_1-6 алкил)группу, гидрокси(C_1-6 алкил)группу и C_1-6 алкилсульфониламино-замещенную (C_1-6 алкил)группу, и C_1-4 ароматическую циклическую аминогруппу, которая в качестве заместителя может содержать C_1-6 алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемой соли;

[4] к производному пиразола, описанному в [3] выше, где R⁴ представляет собой атом водорода; R^B представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 одинаковых или различных групп, выбранных из нижеследующей группы заместителей (iA); и

группа заместителей (iA) включает гидроксигруппу, аминогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, карбоксигруппу, C_2-7 алкоксикарбонильную группу и -CON(R^JA)R^KA, в которой R^JA и R^KA одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу и карбамоильную группу, или оба R^JA и R^KA связаны с соседним атомом азота с образованием C_2-6 циклической аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей C_1-6 алкильную группу и гидрокси(C_1-6 алкил)группу,

или его фармацевтически приемлемой соли;

[5] к производному пиразола, описанному в [4] выше, где R^B представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая содержит карбамоильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли;

[6] к производному пиразола, описанному в [2] выше, где Z представляет собой -CON(R^D)R^E, или его фармацевтически приемлемой соли;

[7] к производному пиразола, описанному в [6] выше, где R^D представляет собой атом водорода; R^E представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 одинаковых или различных групп, выбранных из нижеследующей группы заместителей (iB); и группа заместителей (iB) включает гидроксигруппу, аминогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу и -CON(R^JB)R^KB, в которой R^JB и R^KB одинаковые или различные, и каждый представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу и моно или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу,

или его фармацевтически приемлемой соли;

[8] к производному пиразола, описанному в [2] выше, где Z представляет собой -C(=NR^G)N(R^H)R^I, или его фармацевтически приемлемой соли;

[9] к производному пиразола, описанному в [8] выше, где R^G представляет собой атом водорода или C_1-6 алкилсульфонильную группу; R^H представляет собой атом водорода; R^I представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать от 1 до 5 одинаковых или различных групп, выбранных из нижеследующей группы заместителей (iC); и группа заместителей (iC) включает гидроксигруппу, аминогруппу, моно или ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, или фармацевтически приемлемой соли;

[10] к производному пиразола, описанному в [2] выше, где Z представляет собой -COR^C; R^C представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая содержит группу, выбранную из нижеследующей группы заместителей (iD); и группа заместителей (iD) включает аминогруппу и -CON(R^JC)R^KC, в которой обе R^JC и R^KC связаны с соседним атомом азота с образованием C_2-6 циклической аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей C_1-6 алкильную группу и гидрокси(C_1-6 алкил)группу, или его фармацевтически приемлемой соли;

[11] к производному пиразола, описанному в любом из [1]-[10] выше, где X представляет собой единичную связь или атом кислорода; и Y представляет собой этиленовую группу или триметиленовую группу, или его фармацевтически приемлемой соли;

[12] к производному пиразола, описанному в любом из [1]-[11] выше, где R¹ представляет собой атом водорода или гидрокси(C_2-6 алкил)группу; T представляет собой группу, представленную формулой

или группу, представленную формулой

Q представляет собой C_1-6 алкильную группу или галоген(C_1-6 алкил)группу; и R³, R⁵ и R⁶ представляют атом водорода, или к его фармацевтически приемлемой соли;

[13] к производному пиразола, описанному в любом [1]-[11] выше, где один из Q и T представляет собой группу, представленную формулой

другой представляет собой C_1-6 алкильную группу, галоген(C_1-6 алкил)группу, C_1-6 алкокси-замещенную (C_1-6 алкил)группу или C_3-7 циклоалкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли;

[14] к производному пиразола, описанному выше в [12] или [13], где T представляет собой группу, представленную формулой

или его фармацевтически приемлемой соли;

[15] к производному пиразола, описанному выше в [12] или [14], где Q представляет собой изопропильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли;

[16] к пролекарству производного пиразола, описанного в любом [1]-[15] выше, или его фармацевтически приемлемой соли;

[17] к пролекарству, описанному в [16] выше, где T представляет собой группу, представленную формулой

или группу, представленную формулой

в которой гидроксигруппа в 4-положении замещена глюкопиранозильной группой или галактопиранозильной группой, или гидроксигруппа в 6-положении замещена глюкопиранозильной группой, галактопиранозильной группой, C_2-7 ацильной группой, C_1-6 алкокси-замещенной (C_2-7 ацил)группой, C_2-7 алкоксикарбонил-замещенной (C_2-7 ацил)группой, C_2-7 алкоксикарбонильной группой, арил(C_2-7 алкоксикарбонил)группой или C_1-6 алкокси-замещенной (C_2-7 алкоксикарбонил)группой;

[18] к производному пиразола, описанному в [1] выше, где соединение выбрано из группы, включающей соединения, описанные в нижеследующих номерах примеров, и его фармацевтически приемлемым солям,

пример 28, пример 29, пример 32, пример 33, пример 45, пример 48, пример 51, пример 52 (пример 111), пример 55, пример 56, пример 57, пример 59, пример 66, пример 67, пример 71, пример 77, пример 79, пример 81, пример 82, пример 83, пример 84, пример 87, пример 90, пример 94, пример 107, пример 108, пример 109, пример 114, пример 117, пример 118, пример 119, пример 121, пример 123, пример 124, пример 126, пример 127, пример 128, пример 129, пример 130, пример 134, пример 141, пример 147, пример 150, пример 151, пример 170, пример 175, пример 177, пример 178, пример 179, пример 180 и пример 181;

[19] к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента производное пиразола, описанное в любом [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

[20] к ингибитору SGLT1 человека, содержащему в качестве активного ингредиента производное пиразола, описанное в любом [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

[21] к средству ингибирования гипергликемии после приема пищи, содержащему в качестве активного ингредиента производное пиразола, описанное в любом из [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

[22] к средству для профилактики или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, которое содержит в качестве активного ингредиента производное пиразола, описанное в любом из [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

[23] к средству для профилактики или лечения заболевания, описанному в [22] выше, где заболевание, связанное с гипергликемией, представляет собой заболевание, выбранное из группы, включающей диабет, нарушенную толерантность к глюкозе, нарушенную гликемию натощак, осложнения диабета, ожерение, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, нарушенный липидный метаболизм, атеросклероз, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, отек, гиперурикемию и подагру;

[24] к средству для ингибирования прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе или нарушенной гликемии натощак до диабета у пациента, которое в качестве активного ингредиента содержит производное пиразола, описанное в любом [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

[25] к средству для профилактики или лечения заболевания, связанного с повышенным уровнем галактозы в крови, которое в качестве активного ингредиента содержит производное пиразола, описанное в любом [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

[26] к средству для профилактики или лечения заболевания, описанному в [25] выше, где заболеванием, связанным с повышенным уровнем галактозы в крови, является галактоземия;

[27] к фармацевтической композиции, описанной в [19] выше, где лекарственная форма представляет собой лекарственный состав с замедленным высвобождением;

[28] к средству, описанному в любом [20]-[26] выше, где лекарственная форма представляет собой лекарственный состав с замедленным высвобождением;

[29] к способу для профилактики или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, который заключается во введении эффективного количества производного пиразола, описанного в любом [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;

[30] к способу для ингибирования прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе или нарушенной гликемии натощак до диабета у пациента, который заключается во введении эффективного количества производного пиразола, описанного в любом [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;

[31] к способу для профилактики или лечения заболевания, связанного с повышенным уровнем галактозы в крови, который заключается во введении эффективного количества производного пиразола, описанного в любом [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;

[32] к применению производного пиразола, описанного в любом [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания, связанного с гипергликемией;

[33] к применению производного пиразола, описанного в любом [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения фармацевтической композиции для ингибирования прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе или нарушенной гликемии натощак до диабета у пациента;

[34] к применению производного пиразола, описанного в любом [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания, связанного с повышенным уровнем галактозы в крови;

[35] к фармацевтической комбинации, которая включает в себя (A) производное пиразола, описанное в любом [1]-[18] выше, его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, и (B) по крайней мере, один член, выбранный из группы, включающей препарат, повышающий чувствительность к инсулину, ингибитор всасывания глюкозы, бигуанид, стимулятор секреции инсулина, ингибитор SGLT2, инсулин или аналог инсулина, антагонист рецептора глюкагона, стимулятор киназы рецептора инсулина, ингибитор трипептидилпептидазы II, ингибитор дипептидилпептидазы IV, ингибитор протеинтирозинфосфатазы-1B, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибитор глюкоза-6-фосфатазы, ингибитор фруктозобисфосфатазы, ингибитор пируватдегидрогеназы, ингибитор глюконеогенеза в печени, D-хироинзитол, ингибитор гликогенсинтазы-киназы-3, глюкагоноподобный пептид-1, аналог глюкагоноподобного пептида-1, агонист глюкагоноподобного пептида-1, амилин, аналог амилина, агонист амилина, ингибитор альдозоредуктазы, ингибитор образования конечных продуктов гликозилирования, ингибитор протеинкиназы C, антагонист рецептора γ-аминомасляной кислоты, антагонист натриевых каналов, ингибитор фактора транскрипции NF-κB, ингибитор липидпероксидазы, ингибитор N-ацетилированной-α-присоединенной-кислой-дипептидазы, инсулиноподобный фактор роста I, тромбоцитарный фактор роста, аналог тромбоцитарного фактора роста, эпидермальный фактор роста, фактор роста нервов, производное карнитина, уридин, 5-гидрокси-1-метилгидантоин, EGB-761, бимокломол, сулодексид, Y-128, антидиарейные средств, слабительные средства, ингибитор редуктазы гидроксиметилглютарил коэнзима-А, производное фиброевой кислоты, агонист α3-адренорецептора, ингибитор ацил-коэнзим А холестеринацилтрансферазы, пробкол, агонист рецептора тиреоидного гормона, ингибитор всасывания холестерина, ингибитор липазы, ингибитор микросомального белка - переносчика триглицеридов, ингибитор липоксигеназы, ингибитор карнитинпальмитоилтрансферазы, ингибитор скваленсинтазы, энхансер рецептора липопротеинов низкой плотности, производное никотиновой кислоты, средство, усиливающее секрецию желчных кислот, ингибитор ко-переносчика натрия/желчных кислот, ингибитор белка - переносчика холестиринового эфира, подавитель аппетита, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, ингибитор нейтра