Антагонисты рецептора вазопрессина v1a

Антагонисты рецептора вазопрессина v1a

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение обносится к соединениям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора вазопрессина V_1a, и к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения. Настоящее изобретение также относится к применению антагонистов рецептора вазопрессина V_1a для лечения некоторых физиологических расстройств, таких как болезнь Рэйно и дисменорея (первичная дисменорея и/или вторичная дисменорея).

Заявлен приоритет заявки на европейский патент ЕР номер 04104062 и заявки на патент США номер 60/603557, обе из которых поданы 24 августа 2004 года.

Предшествующий уровень техники

Нейрофизеальные гормоны вазопрессин (VP) и окситоцин (ОТ) представляют собой циклические нонапептиды, секретируемые задней долей гипофиза.

До настоящего времени охарактеризован только один рецептор ОТ, тогда как известны три рецептора VP. Они обозначены как рецепторы V_1a, V_1b и V₂.

Вазопрессин действует на кровеносные сосуды, где он представляет собой сильный вазоконстриктор, и на почки, где он способствует реабсорбции воды, приводя к антидиуретическому эффекту.

V_1a, V_1b и V₂, а также рецепторы ОТ представляют собой члены суперсемейства из семи трансмембранных рецепторов, известных как рецепторы, связанные с G-белком. Рецептор V_1a опосредуют активацию фосфолипазы С и мобилизацию внутриклеточного кальция. Локализация рецепторов включает тромбоциты, кровеносные сосуды, гепатоциты, головной мозг и матку - шейку матки. Таким образом, антагонист рецептора V_1a может оказывать действие на любую из этих тканей или все из них. Например, указывают на то, что избирательные антагонисты рецептора V_1a обладают клинической полезностью при дисменорее, преждевременных родах, гипертензии, болезни Рэйно, отеке головного мозга, укачивании в транспорте, гиперлипидемии, мелкоклеточном раке легкого, депрессии, тревоге, гипонатриемии, циррозе печени и застойной сердечной недостаточности.

В отношении дисменореи предположили, что действие в отношении миометрия значительно усиливается у женщин, страдающих от дисменореи в течение менструации. Предположили, что миометриальная ишемия, вызванная увеличенной сокращаемостью матки, может объяснять менструальную боль. Кроме того, в первые сутки менструации у женщин, страдающих от дисменореи, измерены более высокие концентрации вазопрессина в плазме крови по сравнению с контрольными группами.

У здоровых женщин, не страдающих от дисменореи, внутривенная инфузия лизина-вазопрессина приводила в результате к маточному кровотечению, увеличенной сокращаемости матки и слабой-умеренной боли, подобной боли при дисменорее, причем эти эффекты ингибировались избирательным антагонистом человеческого рецептора V_1a (Bossmar, Т. et al., BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY (1997 Apr), 104(4), 471-7). Кроме того известно, что вазопрессин в зависимости от дозы вызывает опосредованное V_1a сокращение артерий матки человека.

Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что антагонист рецептора V_1a представляет собой подходящее и эффективное средство лечения дисменореи (первичной дисменореи и/или вторичной дисменореи). Дополнительное доказательство получено в клиническом исследовании, проведенным с избирательным антагонистом рецептора V_1a SR49059 ("Effect of SR49059, an orally active V_1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea". Brouard, R. et al., BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY (2000), 107(5), 614-619). Обнаружено, что существует зависимое от дозы уменьшение боли и зависимое от дозы уменьшение количества дополнительного принимаемого обезболивающего средства по сравнению с пациентами, принимающими плацебо.

В международной заявке на патент WO 03/016316 А1, опубликованной 27 февраля 2003 года, раскрыто множество соединений, которые, как заявлено, представляют собой агониты окситоцина и применяются при лечении эректильной дисфункции у мужчин. Не сообщали ни о какой антагонистической активности в отношении рецептора V_1a. В заявке на европейский патент ЕР 1449844 А1, опубликованной 25 авгута 2004 года, раскрыто множество соединений, которые, как заявлено, представляют собой антагонисты рецептора V_1a и применяются при лечении первичной дисменореи.

Существует необходимость в лечении состояний, которые ассоциированы с рецепторами V_1a. Также сохраняется потребность в альтернативных антагонистах V_1a. Простой синтез и доступность при пероральном введении представляют собой дополнительные желаемые характеристики.

Описание изобретения

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям, предпочтительно антагонистам VP, и в частности, специфическим антагонистам рецептора V_1a и их фармацевтически приемлемым солям.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и такие композиции полезны для лечения, среди прочего, дисменореи (первичной дисменореи и/или вторичной дисменореи).

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к применению соединений для приготовления фармацевтической композиции для лечения дисменореи.

В соответствии с другими аспектами настоящее изобретение относится к медицинскому применению и к применению вышеупомянутых соединений и композиций при лечении и к терапевтическим способам, при которых используют вышеупомянутые соединения и композиции.

Подробное описание изобретения

В соответствии с одним из аспектов изобретение относится к соединению общей формулы 1а или соединению, представляющему собой его таутомер или фармацевтически приемлемую соль,

где G представляет собой группу, выбранную из общей формулы 2а, 3а, 4а, 5а и 6а,

где:

А¹ выбран из CH₂, СН(ОН), NH, N-алкила, О и S;

А² выбран из CH₂, СН(ОН), С(=O) и NH;

А³ и А¹² независимо выбраны из S, NH, N-алкила, -C(R⁸)=CH-, -C(R⁸)=N-, -N=C(R⁸)- и -CH=C(R⁸)-;

А⁴ и А¹³ независимо выбраны из C(R⁹) и N;

А⁵ и А¹⁴ независимо выбраны из C(R¹⁰) и N;

А⁶ выбран из СН₂, NH, N-алкила и О;

А⁷ и А¹¹ независимо выбраны из С и N;

А⁸ и А⁹ независимо выбраны из СН, N, NH, N(CH₂)_bR¹¹ и S;

А¹⁰ выбран из -СН=СН-, СН, N, NH, N-(CH₂)_b-R¹¹ и S;

где кольцо, образованное А⁷, А⁸, А⁹, А¹⁰ и А¹¹, является ароматическим;

R¹, R² и R³ независимо выбраны из Н, алкила, O-алкила, NO₂, F, Cl и Br;

R⁴ выбран из Н, алкила, арила, гетероарила, -(CH₂)_c-R¹² и

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из алкила, арила, -(CH₂)_f-арила и -(CH₂)_f-гетероарила;

R⁷ выбран из Н, алкила, арила, гетероарила и -(CH₂)_g-R¹⁴;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из Н, алкила, алкокси, F, Cl, Br, CN, NH₂, NO₂, групп NН(алкил), N(алкил)₂; при условиях, что когда G представляет собой 3а, и R⁴ представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил или -(CH₂)_c-R¹², то кольцо, содержащее А³, А⁴ и А⁵, замещено по меньшей мере в одной позиции алкилом, алкокси, F, Cl, Br, CN, NH₂, NO₂, группами NH(алкил) или N(алкил)₂; и

когда G представляет собой 4а, R⁴ представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил или

-(CH₂)_c-R¹² и А⁸ представляет собой NH, NCH₃ или S, то кольцо, содержащее А³, А⁴ и А⁵, замещено по меньшей мере в одной позиции алкилом, алкокси, F, Cl, Br, CN, NH₂, NO₂, группами NH(алкил) или N(алкил)₂;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из Н, алкила, арила, гетероарила, F, ОН, O-алкила, S-алкила, O-ацила, NH₂, NH-алкила, группы N(алкил)₂, NH-ацила, N(алкил)ацила, СO₂Н, СO₂-алкила, CONH₂, CONH-алкила, группы СON(алкил)₂, CN и СF₃;

R¹³ выбран из Н, алкила, арила, гетероарила, -(CH₂)_h-R¹⁵ и Z-R¹⁶;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из Н, алкила, алкенила, арила, гетероарила, F, ОН, O-алкила, S-алкила, O-ацила, NH₂, NH-алкила, группы N(алкил)₂, NH-ацила, N(алкил)ацила, СO₂Н, СO₂-алкила, СО-алкила, СО-арила, CONH₂, CONH-алкила, группы СON(алкил)₂, алкенил-CO₂-алкила, алкениларила, CN и СF₃;

R¹⁶ выбран из Н, алкила, алкенила, арила, гетероарила, O-арила, -(CH₂)_i-R¹⁷, циклопропиларила и O-(CH₂)_i-R¹⁷;

R¹⁷ выбран из Н, алкила, арила, гетероарила, F, ОН, O-алкила, S-алкила, O-ацила, NH₂, NH-алкила, группы N(алкил)₂, NH-ацила, N(алкил)ацила, СO₂Н, СO₂-алкила, CONH₂, CONH-алкила, группы СОN(алкил)₂, CN и СF₃;

W выбран из О и NH;

Х выбран из (CH₂)_m, C(=O) и S(=O)_j;

Y выбран из О, S, NH и N-алкила;

Z выбран из -С(=O), -С(=O)-O и -S(=O)_k;

а выбран из 1 и 2;

b и с независимо выбраны из 0, 1, 2 и 3;

d, e и f независимо выбраны из 1 и 2;

g, h и i независимо выбраны из 1, 2 и 3;

j и k независимо выбраны из 1 и 2; и

m и n независимо выбраны из 0, 1 и 2.

В соответствии с одним из аспектов R¹⁶ дополнительно может быть выбран из O-алкила и O-алкенила, и Z отличается от -С(=O)-O.

Соединения формулы 1а по п.1 подлежат следующим ограничениям. Когда G представляет собой 3а и R⁴ представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил или -(CH₂)_c-R¹², то кольцо, содержащее А³, А⁴ и А⁵, замещено по меньшей мере в одной позиции алкилом, алкокси, F, Cl, Br, CN, NH₂, NO₂, группами NH(алкил) или N(алкил)₂. Когда G представляет собой 4а, R⁴ представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил или -(CH₂)_c-R¹² и А⁸ представляет собой NH, NCH₃ или S, то кольцо, содержащее А³, А⁴ и А⁵, замещено по меньшей мере в одной позиции алкилом, алкокси, F, Cl, Br, CN, NH₂, NO₂, группами NH(алкил) или N(алкил)₂. Кольцо, образованное А7, А8, А9, А10 и А11, является ароматическим, и соответственно группы должны удовлетворять некоторым требованиям. Когда А10 представляет собой -СН=СН-, кольцо представляет собой шестичленное кольцо. Само по себе оно может включать только атомы, имеющие тип -C(R)=и -N=. Следовательно, А7 и А11, оба, должны представлять собой С, а А8 и А9, оба, должны представлять собой СН или N. Когда А10 не представляет собой -СН=СН-, то кольцо представляет собой пятичленное кольцо. В этом случае один и только один из атомов в кольце должен представлять собой S или тригональный атом азота. В этом контексте "тригональный атом азота" представляет собой атом азота, ковалентно связанный с тремя различными атомами. Два из этих атомов представляют собой непосредственных соседей атома азота в пятичленном кольце. Третий атом представляет собой атом водорода, углерода или другой атом, связанный с пятичленным кольцом. Таким образом, когда А10 не представляет собой -СН=СН-, то один (и только один) из А7, А8, А9, А10 и А11 должен представлять собой S или тригональный атом азота. Следовательно, выбор А7, А8, А9, А10 и АН подлежит следующим ограничениям. Если А10 не представляет собой -СН=СН-, то один из А8, А9 и А10 представляет собой NH, N-(CH2)b-R11 или S или один из А7 и А11 представляет собой N. Не более чем один из А8, А9 и А10 может представлять собой NH, N-(CH2)b-R11 или S. А7 и А11 одновременно не могут представлять собой N. Ни А7, ни А11 не могут представлять собой N, если один из А8, А9 и А10 представляет собой NH, N-(CH2)b-R11 или S.

В соответствии с аспектами изобретения дополнительные и предпочтительные воплощения изобретения представлены ниже в описании и формуле изобретения.

Термин "алкил" включает насыщенные углеводородные остатки, включающие:

- линейные группы до 10 атомов (C₁-С₁₀). Примеры таких алкильных групп включают C_1- метил, C₂ - этил, С₃ - пропил и C₄ - н-бутил, но не ограничиваются ими;

- разветвленные группы из 3-10 атомов (С₃-С₁₀). Примеры таких алкильных групп включают С₃ - изопропил, С₄ - вторбутил, С₄ - изобутил, С₄ - трет-бутил и C₅ - неопентил, но не ограничиваются ими;

- циклические группы из 3-8 атомов (С₃-С₈). Примеры таких алкильных групп включают С₃ - циклопропил, С₄ - циклобутил, C₅ - циклопентил и С₆ - циклогексил, но не ограничиваются ими;

- комбинации линейных, разветвленных и циклических групп. Примеры таких групп включают

но не ограничиваются ими.

Термин "алкокси" используют для обозначения O-алкильных групп.

Термин "алкенил" включает мононенасыщенные углеводородные группировки, включающие

- линейные группы из двух-шести атомов (С₂-С₆). Примеры таких алкенильных групп включают C₂ - винил, С₃ - 1-пропенил, С₃ - аллил и С₄ - 2-бутенил, но не ограничиваются ими;

- разветвленные группы из 3-8 атомов (С₃-С₈). Примеры таких алкенильных групп включают С₄ - 2-метил-2-пропенил и С₆ - 2,3-диметил-2-бутенил, но не ограничиваются ими;

- циклические группы из 3-8 атомов (С₃-С₈). Примеры таких групп включают C₅ - 3-циклопентенил и C₆ - 1-циклогексенил, но не ограничиваются ими.

Термин "арил" включает, возможно, замещенный фенил и, возможно, замещенный нафтил. Примеры таких арильных групп включают фенил, 2-толил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,5-дифторфенил, 1-нафтил и 2-нафтил, но не ограничиваются ими.

Термин "гетероарил" включает, возможно, замещенные гетероциклы. Такие гетероарильные группы включают пиридил, 2-хлорпиридил, 4-метилпиридил, тиенил, 3-хлортиенил, 2,3-диметилтиофенил, фурил, 2-метилфурил, пиррол, N-метилпиррол, оксазол, имидазол, пиразол и триазол, но не ограничиваются ими.

Термин "ацил" обозначает группу R-C(=O), где R представляет собой Н, насыщенную или ненасыщенную углеводородную группировку, состоящую из 0-7 атомов углерода, или, возможно, замещенную фенильную, возможно, замещенную пиридильную или, возможно, замещенную тиенильную группу.

Примеры ацильных групп включают: формил, ацетил, пивалоил, бензоил и никотиноил, но не ограничиваются ими.

Некоторые соединения по настоящему изобретению способны образовывать соли с кислотами или основаниями. Например, соединения, содержащие один или более чем один основный атом азота, могут образовывать соли присоединения неорганических и органических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, ортофосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, лимонная кислота и бензойная кислота. Соединения, содержащие кислые группы, могут образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают соли натрия, калия, кальция, триэтиламмония и тетраэтиламмония. Кроме того, соединения, имеющие кислые и основные группы, могут образовывать внутренние соли (цвиттерионы). В той степени, в которой эти соли фармацевтически приемлемы, они включены в объем изобретения.

Некоторые соединения в объеме настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров. Например, где G¹ имеет общую формулу 4а (4b, 4с, 4d), и X² представляет собой NH, получающийся в результате имидазол может существовать в виде его таутомера, определенного G¹ в виде общей формулы 5а (5b, 5с, 5d) и X² в виде NH. Полагают, что все такие таутомеры находятся в объеме настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более чем один или стереогенный центр ("асимметричные атомы углерода") и, таким образом, могут демонстрировать оптическую изомерию. В объем настоящего изобретения включены все эпимеры, энантиомеры и диастереоизомеры соединений по настоящему изобретению, включающие единичные изомеры, смеси и рацематы.

В соответствии с одним из аспектов предпочтительно, чтобы G был выбран из:

В соответствии с одним из аспектов также предочтительно, чтобы G был выбран из:

В соответствии с одним из аспектов предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из R¹, R² и R³ являлся отличным от водорода; предпочтительно один из R¹, R² и R³ был выбран из метила, хлора и фтора, а другие представляют собой водород.

В соответствии с различными аспектами предпочтительно, чтобы W представлял собой NH; R⁴ представлял собой алкил; d представлял собой 2, и е представлял собой 2; R¹³ представлял собой алкил; и/или n представлял собой 0.

В соответствии с одним из аспектов предпочтительно, чтобы R² представлял собой Н, R⁴ представлял собой пиперидин, где d представляет собой 2 и е представляет собой 2, W представляет собой NH, X представляет собой С(=O) и n представляет собой 0, как изображено в формуле 18а:

где R¹ выбран из метила, хлора и фтора, и R³ представляет собой Н; или R¹ представляет собой Н и R³ выбран из метила, хлора и фтора, и R¹³ представляет собой алкил.

В соответствии с одним из аспектов предпочтительно, чтобы Х представлял собой С(=O), n представлял собой 0 и R⁴ представлял собой пиперидин, где d представляет собой 2, и е представляет собой 2, как изображено в формуле 19а:

где G выбран из общих формул 7а-17а, и R¹³ представляет собой алкил.

В соответствии с одним из аспектов предпочтительно, чтобы R² представлял собой Н и W представлял собой NH, как изображено в формуле 20а:

где R¹ выбран из метила, хлора и фтора, и R³ представляет собой Н; или R¹ представляет собой Н, и R³ выбран из метила, хлора и фтора; и G выбран из общих формул 7а-17а.

В соответствии с одним из аспектов предпочтительно, чтобы R² представлял собой Н, W представлял собой NH и Х представлял собой С(=O), как изображено в формуле 21а:

где R¹ выбран из метила, хлора и фтора, и R³ представляет собой Н; или R¹ представляет собой Н, и R³ выбран из метила, хлора и фтора; и R⁴ представляет собой алкил.

В соответствии с одним из аспектов предпочтительно, чтобы Х представлял собой С(=O), как изображено в формуле 22а:

где G выбран из общих формул 7а-17а, и R⁴ представляет собой алкил. В соответствии с одним из аспектов предпочтительно, чтобы R² и R³, оба, представляли собой Н, W представлял собой NH, и Х представлял собой С(=O), как изображено в формуле 23а:

где G выбран из общих формул 9а, 10а, 15а, 16а и 17а, R¹ выбран из метила, хлора и фтора и R⁴ представляет собой алкил.

В соответствии с одним из аспектов предпочтительно, чтобы R² и R³, оба, представляли собой Н, R⁴ представлял собой пиперидин, где d представляет собой 2, и е представляет собой 2, W представляет собой NH, X представляет собой С(=O) и n представляет собой 0, как изображено в формуле 24а:

где G выбран из общих формул 9а, 10а, 15а, 16а и 17а, R¹ выбран из метила, хлора и фтора и R¹³ представляет собой алкил.

В соответствии с одним из аспектов особенно предпочтительные соединения предложены в п.17.

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям по п.18. В соответствии с одним из аспектов кольцо, содержащее A3, А4 и А5 в соответствии с общими формулами 2b и 3b, замещено по меньшей мере в одной позиции алкилом, алкокси, F, Cl, Br, CN, NH₂, NO₂, NН(алкил) или N(алкил)₂.

Соединения формулы 1b по п.18 подлежат следующим ограничениям. Когда кольцо, образованное А⁷, А⁸, А⁹, А¹⁰ и А¹¹, является ароматическим, группы должны удовлетворять некоторым требованиям. Когда А¹⁰ представляет собой -СН=СН-, кольцо представляет собой шестичленное кольцо. Само по себе оно может включать только атомы, имеющие тип -C(R)= и -N=. Следовательно, А⁷ и А¹¹, оба, должны представлять собой С, и А⁸ и А⁹ должны представлять собой СН или N. Когда А¹⁰ не представляет собой -СН=СН-, то кольцо представляет собой пятичленное кольцо. В этом случае один и только один из атомов в кольце должен представлять собой S или тригональный атом азота. В этом контексте "тригональный атом азота" представляет собой атом азота, ковалентно связанный с тремя различными атомами. Два из этих атомов представляют собой непосредственных соседей атома азота в пятичленном кольце. Третий представляет собой водород, углерод или другой атом, связанный с пятичленным кольцом. Таким образом, следует, что, когда А¹⁰ не представляет собой -СН=СН-, то один и только один из А⁷, А⁸, А⁹, А¹⁰ и А¹¹ должен представлять собой S или тригональный атом азота. Следовательно, выбор А⁷, А⁸, А⁹, А¹⁰ и А¹¹ подлежит следующим ограничениям. Если А¹⁰ не представляет собой -СН=СН-, то один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N-(CH₂)d-R⁵ или S или один из А⁷ и А¹¹ представляет собой N. Не более чем один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ может представлять собой NH, N-(CH₂)_d-R⁵ или S. А⁷ и А¹¹ одновременно не могут представлять собой N. Ни А⁷, ни А¹¹ не может представлять собой N, если один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N-(CH₂)_d-R⁵ или S.

В соответствии с одним из аспектов особенно предпочтительные соединения предложены в п.30.

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям по п.31. Соединения формулы 1с по п.31 подлежат следующим ограничениям. Кольцо, образованное А⁷, А⁸, А⁹, А¹⁰ и А¹¹, является ароматическим, и соответственно группы должны удовлетворять некоторым требованиям. Когда А¹⁰ представляет собой -СН=СН-, кольцо представляет собой шестичленное кольцо. Само по себе оно может включать только атомы, имеющие тип -C(R)=и -N=. Следовательно, А⁷ и А¹¹, оба, должны представлять собой С, и А⁸ и А⁹ должны представлять собой СН или N. Когда А¹⁰ не представляет собой -СН=СН-, то кольцо представляет собой пятичленное кольцо. В этом случае один и только один из атомов в кольце должен представлять собой S или тригональный атом азота. В этом контексте "тригональный атом азота" представляет собой атом азота, ковалентно связанный с тремя различными атомами. Два из этих атомов представляют собой непосредственных соседей атома азота в пятичленном кольце. Третий представляет собой водород, углерод или другой атом, связанный с пятичленным кольцом. Таким образом, следует, что, когда А¹⁰ не представляет собой -СН=СН-, то один (и только один) из А⁷, А⁸, А⁹, А¹⁰ и А¹¹ должен представлять собой S или тригональный атом азота. Следовательно, выбор А⁷, А⁸, А⁹, А¹⁰ и А¹¹ подлежит следующим ограничениям. Если А¹⁰ не представляет собой -СН=СН-, то один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N-(CH₂)_c-R⁶ или S, или один из А⁷ и А¹¹ представляет собой N. Не более чем один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ может представлять собой NH, N-(CH₂)_c-R⁶ или S. А⁷ и А¹¹ одновременно не могут представлять собой N. Ни А⁷, ни А¹¹ не может представлять собой N, если один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N-(CH₂)_c-R⁶ или S.

В соответствии с одним из аспектов особенно предпочтительные соединения предложены в п.45.

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям по п.46. Соединения формулы 1d по п.46 подлежат следующим ограничениям. Кольцо, образованное А⁷, А⁸, А⁹, А¹⁰ и А¹¹, является ароматическим, и соответственно группы должны удовлетворять некоторым требованиям. Когда А¹⁰ представляет собой -СН=СН-, кольцо представляет собой шестичленное кольцо. Само по себе оно может включать только атомы, имеющие тип -C(R)=и -N=. Следовательно, А⁷ и А¹¹, оба, должны представлять собой С, и А⁸ и А⁹ должны представлять собой СН или N. Когда А¹⁰ не представляет собой -СН=СН-, то кольцо представляет собой пятичленное кольцо. В этом случае один и только один из атомов в кольце должен представлять собой S или тригональный атом азота. В этом контексте "тригональный атом азота" представляет собой атом азота, ковалентно связанный с тремя различными атомами. Два из этих атомов представляют собой непосредственных соседей атома азота в пятичленном кольце. Третий представляет собой водород, углерод или другой атом, связанный с пятичленным кольцом. Таким образом следует, что, когда А¹⁰ не представляет собой -СН=СН-, то один (и только один) из А⁷, А⁸, А⁹, А¹⁰ и А¹¹ должен представлять собой S или тригональный атом азота. Следовательно, выбор А⁷, А⁸, А⁹, А¹⁰ и А¹¹ подлежит следующим ограничениям. Если А¹⁰ не представляет собой -СН=СН-, то один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N-(CH₂)_c-R¹¹ или S, или один из А⁷ и А¹¹ представляет собой N. Не более чем один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ может представлять собой NH, N-(CH₂)_c-R¹¹ или S. А⁷ и А¹¹ одновременно не могут представлять собой N. Ни А⁷, ни А¹¹ не может представлять собой N, если один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N-(CH₂)_c-R¹¹ или S.

В соответствии с одним из аспектов особенно предпочтительные соединения предложены в п.69.

Особенно предпочтительные соединения по изобретению представляют собой антагонисты рецептора V_1a, обладающие высокой активностью.

В соответствии с одним из аспектов по меньшей мере одно из соединений, идентифицированных далее, не составляет часть настоящего изобретения: п.1 и пример 286 ([4-(4-Диметиламинобензилкарбамоил)-фенил]амид 3-пиридин-3-ил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты) в US 6583141; примеры 5 и 6 в WO 02/04403 (амид N-[4-(N-метил-N-фениламинокарбонил)фенилметил]-3-(4'-трифторметилбифенил-2-карбониламино)бензойной кислоты и амид N-[4-(N-метил-N-фениламинокарбонил)фенилметил]-3-(бифенил-2-карбониламино)бензойной кислоты); реферат, J. Org. Chem. USSR, vol.18, no.6, 1982, стр.1115-1119 (пара-(N,N-Диэтилкарбамоилокси)-N,N-диэтилбензамид); стр.3, 1. 16 - стр.4, 1. 11, примеры 1-4, 11 и 14-19 в WO 01/29005; стр.3, 1. 9 - стр.5, 1. 23, примеры 11, 28-31, 38 и 71-77 в WO 02/00626; и стр.3, 1. 1- стр.4, 1. 17, примеры 12-18 в WO 03/016316.

В соответствии с одним из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по изобретению в качестве активного агента.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению, которое применяют в качестве антагониста рецептора V_1a, и такие композиции особенно полезны для медицинских показаний, таких как лечение дисменореи (первичной дисменореи и/или вторичной дисменореи), преждевременных родов, гипертензии, болезни Рэйно, отека головного мозга, болезни движения, гиперлипидемии, мелкоклеточного рака легкого, депрессии, тревоги, гипонатриемии, цирроза печени и застойной сердечной недостаточности.

Использование каких-либо эксципиентов будет зависеть от предполагаемой природы препарата, которая, в свою очередь, будет зависеть от предполагаемого пути введения. Введение может быть пероральным, в слизистые оболочки (таким как подъязычное, трансбуккальное, интраназальное, вагинальное и ректальное), трансдермальным или путем инъекции (такой как подкожная, внутримышечная и внутривенная). Как правило, предпочтительно пероральное введение. Для перорального введения препарат может представлять собой таблетку, капсулу или саше. Другие препараты включают сухие порошки, растворы, суспензии, суппозитории и т.п.

В соответствии с одним из аспектов изобретение относится к применению соединения по изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из дисменореи (первичной дисменореи и/или вторичной дисменореи), преждевременных родов, гипертензии, болезни Рэйно, отека головного мозга, болезни движения, гиперлипидемии, мелкоклеточного рака легкого, депрессии, тревоги, гипонатриемии, цирроза печени и застойной сердечной недостаточности.

Соединения по настоящему изобретению могут быть полезны при лечении нескольких заболеваний, расстройств или состояний. Используемый здесь термин "лечение" относится к лечению для исцеления или облегчения симптомов заболевания, расстройства или состояния и к лечению для профилактики развития заболевания, расстройства или состояния. Лечение может быть проведено в остром или хроническом случае. Животное или человек, которых лечат, т.е. пациент, может представлять собой человека или любое млекопитающее, отличающееся от человека, нуждающееся в лечении по изобретению.

Введение композиций по настоящему изобретению, как правило, осуществляют под контролем лечащего врача. Лечащий врач определяет количество вводимой композиции и схему приема лекарственного средства, принимая во внимание физическое состояние пациента и терапевтические задачи.

Дополнительные аспекты изобретения относятся к способам лечения вышеупомянутых заболеваний, расстройств или состояний. В соответствии со способом по изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения или описанной выше фармацевтической композиции. В соответствии с различными аспектами изобретение относится к способу лечения расстройства, выбранного из дисменореи (первичной дисменореи и/или вторичной дисменореи), преждевременных родов, гипертензии, болезни Рэйно, отека головного мозга, болезни движения, гиперлипидемии, мелкоклеточного рака легкого, депрессии, тревоги, гипонатриемии, цирроза печени и застойной сердечной недостаточности.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, которое приводит к желаемому терапевтическому эффекту. Терапевтически эффективное количество определяет лечащий врач с учетом всех соответствующих факторов. Как правило, разовая доза включает от 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно от 1 мг до 250 мг активного соединения по изобретению. Доза может быть введена разово или повторно. При повторном введении доза может быть введена с регулярными интервалами, такими как один раз, дважды или трижды в сутки, или по потребности в соответствии с состоянием, которое лечат.

Фармацевтическая композция по настоящему изобретению может быть представлена в любой форме, известной в области техники. Например, препарат может быть представлен в виде таблетки, капсулы, порошка, суппозитория, крема, раствора или суспензии, или в более сложной форме, такой как адгезионный пластырь. Препарат как правило включает один или более чем один эксципиент, такой как разбавитель, наполнитель, связывающий агент, диспергирующий агент, растворитель, консервант, корригент и т.п. Также препарат может включать одну или более чем одну дополнительную фармакологически активную частицу. Предпочтительно препарат не включает такие дополнительные активные агенты.

Когда композиции по настоящему изобретению применяют в качестве терапевтических агентов, они могут быть введены при помощи любого подходящего пути, известного в области техники. Например, они могут быть введены пероральным, трансбуккальным, подъязычным, ректальным, внутривагинальным, назальным, внутрилегочным или трансдермальным путем. Альтернативно они могут быть введены путем инъекции, включающей внутривенную, подкожную и внутримышечную инъекцию.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием стандартных химических манипуляций. Они описаны подробно в WO 03/016316 А1, стр.12-17. (Hudson, P.J. et al., "Diazacycloalkanes as Oxytocin Agonists").

Следующие примеры следует рассматривать в качестве дающих возможность, но не ограничивающих изобретение.

Примеры

Использованы следующие сокращения:

AIBN	2,2'-Азобисизобутиронитрил
Воc	трет-Бутиловый эфир карбоновой кислоты или трет-Бутоксикарбониламино
Вu	Бутил - алкильные группировки дополнительно могут быть обозначены как н (нормальные, т.е. неразветвленные), i (изо) и трет (третичный)
DIEA	N,N-Диизопропилэтиламин
DMAP	4-(Диметиламино)пиридин
ДМФ	Диметилформамид
Et	Этил
ЕtOАс	Этилацетат
HOBt	1-Гидроксибензотриазол
ВЭЖХ	Высокоэффективная жидкостная хроматография

ч	час(ы)
Me	метил
мин	минута(с)
МС	Масс-спектр
ЯМР	Спектр, полученный путем ядерного магнитного резонанса - если не указано иначе, ЯМР спектры регистрировали в CDCl3 с частотой 270 МГц
OVA	Орнитин-вазотоциновый аналог
Петролейный	Петролейный эфир, кипящий в диапазоне 60-80°С
эфир
Ph	Фенил
Рn	Пентил
Рr	Пропил
ТГФ	Тетрагидрофуран
Tos	Толуол-4-сульфонил
WSCD	Водорастворимый карбодиимид (гидрохлорид (N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида)

В Примерах Е1-Е125 описан синтез промежуточных соединений и соединений по настоящему изобретению. В Примере А описано, каким образом могут быть проанализированы соединения, основываясь на их способности ингибировать клеточные следствия стимуляции интактных клеток аргинин-вазопрессином (AVP). В Примере Б описаны таблетки для перорального введения, включающие соединение по изобретению.

Пример Е1

6-Хлор-3-метил-3,4,9,10-тетрагидро-2,3,4,9-тетраазабензо[f]азулен

Пример Е1.1

Этиловый эфир 5-(4-хлор-2-нитрофениламино)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 7,28 г, 180 ммоль) порциями при 0°С добавляли к раствору этил 5-амино-1-метилпиразол-4-карбоксилата (21,8 г, 148 ммоль) в безводном ТГФ. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. По каплям добавляли раствор 4-хлор-2-фторнитробензола (22,6 г, 129 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл). Получающийся в результате темно-пурпурный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем выливали в охлажденную на льду 1 н. соляную кислоту. Получающуюся в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (200 мл × 2), и объединенные органические экстракты промывали рассолом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюент; 60% петролейный эфир:40% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (27,5 г, 62%).

Пример Е1.2

Этиловый эфир 5-(2-амино-4-хлорфениламино)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Цинковый порошок (26,17 г, 400 ммоль) при комнатной температуре добавляли к суспензии этилового эфира 5-(4-хлор-2-нитрофениламино)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты из Примера Е1.1 (26,0 г, 80 ммоль) в метанол/уксусная кислота (10:1, 330 мл). После прохождения экзотермической реакции получающуюся в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч перед фильтрацией через фильтрующий агент Celite®. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и раствор промывали насыщенным NaHCO₃ и рассолом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюент; 65% EtOAc:35% петролейный эфир до 80% EtOAc:20% петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (18,41 г, 78,0%).

Пример Е1.3

6-Хлор-3-метил-4,9-дигидро-3H-2,3,4,9-тетраазабензо[f]азулен-10-он

(Метилсульфинил)метанид натрия (53,4 ммоль) получали из гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 2,14 г, 53,4 ммоль) и безводного диметилсульфоксида (35 мл) путем нагревания при 65°С до появления раствора. К нему добавляли раствор этилового эфира 5-(2-амино-4-хлорфениламино)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты из Примера Е1.2 (9,02 г, 30,5 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (20 мл) и перемешивание продолжали при 65°С в течение 30 мин. Смесь выливали в лед (200 мл) и получающееся в результате твердое вещество собирали и очищали путем