Новые фторгликозидные производные пиразолов, содержащее их лекарственное средство и их применение

Новые фторгликозидные производные пиразолов, содержащее их лекарственное средство и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к замещенным фторгликозидным производным пиразолов, их физиологически приемлемым солям, а также к физиологически функциональным производным.

В литературе уже известно несколько классов веществ с SGLT-действием. Все эти структуры служат образцом природного вещества флорицина. Из них были выведены следующие классы, которые описаны в нижеследующих охранных документах:

- пропиофенонгликозиды, Tanabe (WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 и EP 850948);

- 2-(глюкопиранозилокси)-бензилбензолы, Kissei (WO 0244192, WO 0228872, WO 03011880 и WO 0168660);

- глюкопиранозилоксипиразолы, Kissei, Bristol-Myers Squibb и Ajinomoto (WO 02068440, WO 02068439, WO 0236602, WO 01016147, WO 02053573, WO 03020737, WO 03090783, WO 04014932, WO 04019958 и WO 04018491);

- O-гликозидбензамиды, Bristol-Myers Squibb (WO 0174835 и WO 0174834);

- глюкопиранозилокситиофены, Aventis (WO 04007517);

- и C-арилгликозиды, Bristol-Myers Squibb (WO 03099836, WO 0127128 и US 2002137903).

Все известные структуры содержат глюкозу как очень важный структурный элемент.

В основе изобретения стоит задача предоставить новые соединения, с которыми возможно предупреждение и лечение диабета первого и второго типов.

Авторы неожиданно обнаружили, что фторгликозидные производные пиразолов усиливают действие на SGLT. Поэтому эти соединения особенно подходят для предупреждения и лечения диабета первого и второго типов.

Поэтому изобретение относится к соединениям формулы I

где

R1 и R2 независимо друг от друга означают F или H, причем один из остатков R1 или R2 должен быть F;

A означает О, NH, CH₂, S или связь;

R3 означает водород, F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, COOH, CO(C₁-C₆)-алкил, COO(C₁-C₆)-алкил, CONH₂, CONH(C₁-C₆)-алкил, CON[(C₁-C₆)-алкил]₂, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₆)-циклоалкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₂-C₆)-алкинил, O-(C₁-C₆)-алкил, HO-(C₁-C₆)-алкилен, (C₁-C₆)-алкилен-О-(C₁-C₆)-алкил, фенил, бензил, (C₁-C₆)-алкоксикарбонил, причем в алкильном, алкенильном, алкинильном или O-алкильном остатке один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором;

SO₂-NH₂, SO₂NH(C₁-C₆)-алкил, SO₂N[(C₁-C₆)-алкил]₂, S-(C₁-C₆)-алкил, S-(CH₂)_o-фенил, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO-(CH₂)_o-фенил, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(CH₂)_o-фенил, причем o может быть равным от 0 до 6, а фенильный остаток может быть до двух раз замещен F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, О-(C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилом, NH₂;

NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N((C₁-C₆)-алкил)₂, NH-CO-(C₁-C₇)-алкил, фенил, О-(CH₂)_o-фенил, причем o может быть равным от 0 до 6, причем фенильный остаток может быть от одного до трех раз замещен F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилом, NH₂, NH(C₁-C₆)-алкилом, N((C₁-C₆)-алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO-(C₁-C₆)-алкилом, CONH₂;

R4 означает водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₃-C₆)-циклоалкил, или фенил, который при необходимости может быть замещен галогеном или (C₁-C₄)-алкилом;

B означает (C₀-C₁₅)-алкилен, причем один или несколько атомов C алкиленового остатка независимо друг от друга могут быть замещены -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF₂-, -(S=O)-, -(SO₂)-, -N((C₁-C₆)-алкил)-, -N((C₁-C₆)-алкилфенил)- или -NH-;

R5, R6, R7 независимо друг от друга означают водород, F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, COOH, COO(C₁-C₆)-алкил, CO(C₁-C₄)-алкил, CONH₂, CONH(C₁-C₆)-алкил, CON[(C₁-C₆)-алкил]₂, (C₁-C₆)-алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₂-C₆)-алкинил, О-(C₁-C₈)-алкил, HO-(C₁-C₆)-алкилен, (C₁-C₆)-алкилен-O-(C₁-C₆)-алкил, причем в алкильном, алкенильном, алкинильном или O-алкильном остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором;

SO₂-NH₂, SO₂NH(C₁-C₆)-алкил, SO₂N[(C₁-C₆)-алкил]₂, S-(C₁-C₆)-алкил, S-(CH₂)_o-фенил, SCF₃, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO-(CH₂)_o-фенил, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(CH₂)_o-фенил, причем o может быть равным от 0 до 6, а фенильный остаток может быть до двух раз замещен F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилом, NH₂;

NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N((C₁-C₆)-алкил)₂, NH-CO-(C₁-C₆)-алкил, фенил, О-(CH₂)_o-фенил, причем o может быть равным от 0 до 6, причем фенильный остаток может быть от одного до трех раз замещен F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₈)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилом, NH₂, NH(C₁-C₆)-алкилом, N((C₁-C₆)-алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO-(C₁-C₆)-алкилом, CONH₂;

или

R6 и R7 вместе с несущими их атомами C образуют 5-7-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный цикл Cyc1, причем 1 или 2 атома C цикла также могут быть замещены N, O или S, и Cyc1 при необходимости может быть замещен (C₁-C₆)-алкилом, (C₂-C₅)-алкенилом, (C₂-C₅)-алкинилом, причем в каждом случае одна CH₂-группа может быть замещена O, или может быть замещен H, F, Cl, OH, CF₃, NO₂, CN, COO(C₁-C₄)-алкилом, CONH₂, CONH(C₁-C₄)-алкилом, OCF₃;

X означает CO, O, NH, S, SO, SO₂ или связь;

L означает (C₁-C₆)-алкилен, (C₂-C₅)-алкенилен, (C₂-C₅)-алкинилен, причем в каждом случае одна или две CH₂-группы могут быть замещены O или NH;

Y означает CO, NHCO, SO, SO₂ или связь;

R8, R9 независимо друг от друга означают водород, SO₃H, остаток сахара, (C₁-C₆)-алкил, причем одна или несколько CH₂-групп алкильного остатка независимо друг от друга могут быть замещены (C₁-C₆)-алкилом, OH, (C₁-C₆)-алкилен-OH, (C₂-C₆)-алкенилен-OH, остатком O-сахара, OSO₃H, NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкилом, N[(C₁-C₆)-алкил]₂, NH-CO-(C₁-C₆)-алкилом, остатком NH-сахара, NH-SO₃H, (C₁-C₆)-алкилен-NH₂, (C₂-C₆)-алкенилен-NH₂, (C₀-C₆)-алкилен-COOH, (C₀-C₆)-алкилен-CONH₂, (C₀-C₆)-алкилен-CONH-(C₁-C₆)-алкилом, (C₀-C₆)-алкилен-SONH₂, (C₀-C₆)-алкилен-SONH-(C₁-C₆)-алкилом, (C₀-C₆)-алкилен-SO₂NH₂, (C₀-C₆)-алкилен-SO₂NH-(C₁-C₆)-алкилом, адамантилом;

или

R8 и R9 вместе с несущим их атомом N образуют 5-7-членный насыщенный цикл Cyc2, причем одна или несколько CH₂-групп цикла также могут быть замещены O, S, NH, NSO₃H, остатком N-сахара, N-(C₁-C₆)-алкилом, причем одна или несколько CH₂-групп алкильного остатка независимо друг от друга могут быть замещены (C₁-C₆)-алкилом, OH, (C₁-C₆)-алкилен-OH, (C₂-C₆)-алкенилен-OH, NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкилом, N[(C₁-C₆)-алкил]₂, NH-CO-(C₁-C₆)-алкилом, остатком NH-сахара, (C₁-C₆)-алкилен-NH₂, (C₂-C₆)-алкенилен-NH₂, (C₀-C₆)-алкилен-COOH, (C₀-C₆)-алкилен-CONH₂, (C₀-C₆)-алкилен-CONH-(C₁-C₆)-алкилом, (C₀-C₆)-алкилен-SONH₂, (C₀-C₆)-алкилен-SONH-(C₁-C₆)-алкилом, (C₀-C₆)-алкилен-SO₂NH₂, (C₀-C₆)-алкилен-SO₂NH-(C₁-C₆)-алкилом,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Под остатками сахаров понимают соединения, которые являются производными альдоз и кетоз с 3-7 атомами углерода, которые могут относиться к ряду D или L; к ним относятся также аминосахар, сахарные спирты или сахарные кислоты (Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate, Thieme Verlag 1976). В качестве примеров следует назвать глюкозу, маннозу, фруктозу, галактозу, рибозу, эритрозу, глицериновый альдегид, седогептулозу, глюкозамин, галактозамин, глюкуроновую кислоту, галактуроновую кислоту, глюконовую кислоту, галактоновую кислоту, манноновую кислоту, глюкамин, 3-амино-1,2-пропандиол, гликаровую кислоту и галактаровую кислоту. При этом связи могут находиться в альфа- и бета-форме.

Места присоединения A, B, R3 и R5 к циклу могут быть выбраны свободно. Все получаемые соединения формулы I относятся к настоящему изобретению.

Предпочтительны соединения формулы I,

где A означает O, NH, связь;

R3 означает водород, F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, COOH, CO-(C₁-C₆)-алкил, COO-(C₁-C₆)-алкил, CONH₂, CONH-(C₁-C₆)-алкил, CO-N[(C₁-C₆)-алкил]₂, (C₁-C₆)-алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₂-C₆)-алкинил, O-(C₁-C₆)-алкил, HO-(C₁-C₆)-алкилен, (C₁-C₆)-алкилен-O-(C₁-C₆)-алкил, фенил, бензил, (C₁-C₄)-алкилен-COOH, SO-(C₁-C₆)-алкил, причем в алкильном остатке один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором;

или

R4 означает водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкенил, (C₃-C₆)-циклоалкил;

B означает (C₀-C₆)-алкилен, причем один или несколько атомов C алкиленового остатка независимо друг от друга могут быть замещены -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF₂-, -(S=O)-, -(SO₂)-, -N((C₁-C₆)-алкилен)-, -N((C₁-C₆)-алкиленфенилен)- или -NH-.

Далее, предпочтительны соединения формулы I, в которых остатки сахара присоединены в бета(β)-положении, и стереохимия в положениях 2, 3 и 5 остатка сахара соответствует конфигурации D-глюко.

Далее, предпочтительны соединения формулы I,

где R1 означает водород и

R2 означает фтор;

или

R1 означает фтор и

R2 означает водород;

A означает O, NH;

R3 означает водород, F, Cl, Br, I, OH, CF₃, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₆)-циклоалкил, (C₂-C₆)-алкенил, O-(C₁-C₆)-алкил, причем в алкильном остатке один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором;

R4 означает водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₆)-циклоалкил;

B означает (C₀-C₄)-алкилен, причем один или несколько атомов C алкиленового остатка независимо друг от друга могут быть замещены -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF₂- или -NH-;

R5, R6, R7 независимо друг от друга означают водород, F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, COOH, COO(C₁-C₆)-алкил, CO(C₁-C₄)-алкил, CONH₂, CONH-(C₁-C₆)-алкил, CO-N[(C₁-C₆)-алкил]₂, (C₁-C₆)-алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₂-C₆)-алкинил, O-(C₁-C₈)-алкил, HO-(C₁-C₆)-алкилен, (C₁-C₆)-алкилен-O-(C₁-C₆)-алкил, причем в алкильном, алкенильном, алкинильном или O-алкильном остатке один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором;

NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N((C₁-C₆)-алкил)₂, NH-CO-(C₁-C₆)-алкил,

или

R6 и R7 вместе с несущими их атомами C образуют 5-7-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный цикл Cyc1, причем 1 или 2 атома C цикла также могут быть замещены N, O или S, и Cyc1 при необходимости может быть замещен (C₁-C₆)-алкилом, (C₂-C₅)-алкенилом, (C₂-C₅)-алкинилом, причем в каждом случае одна CH₂-группа может быть замещена O, или может быть замещен H, F, Cl, OH, CF₃, NO₂, CN, COO(C₁-C₄)-алкилом, CONH₂, CONH(C₁-C₄)-алкилом, OCF₃;

X означает CO, O, NH, связь;

L означает (C₁-C₆)-алкилен, (C₂-C₅)-алкенилен, причем в каждом случае одна или две CH₂-группы могут быть замещены O или NH;

Y означает CO, NHCO, связь.

Особенно предпочтительны соединения формулы I,

где R1 означает водород;

R2 означает фтор;

A означает O;

R3 означает CF₃, метил, изопропил;

R4 означает водород;

B означает (C₀-C₄)-алкилен, причем один или несколько атомов C алкиленового остатка независимо друг от друга могут быть замещены -O-, -(C=O)-, -CHF- или -CF₂-;

X означает CO, O, связь;

L означает (C₁-C₄)-алкилен, (C₂-C₄)-алкенилен, причем в каждом случае одна или две CH₂-группы могут быть замещены O или NH;

Y означает CO, NHCO, связь.

Еще более предпочтительны соединения формулы I,

где R1 означает водород;

R2 означает фтор;

A означает O;

B означает -CH₂-;

R5 означает водород, Cl, метил, этил, OH, CF₃;

R6, R7 означают водород;

X означает CO, О, связь;

L означает (C₁-C₃)-алкилен, (C₂-C₃)-алкенилен, причем в каждом случае одна CH₂-группа может быть замещена O или NH;

Y означает CO, NHCO, связь.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, где заместители A и B занимают соседнее положение (орто-положение), а R3 занимает соседнее положение (орто-положение) к B.

Кроме того, еще более предпочтительны соединения формулы I,

где R8, R9 независимо друг от друга означают водород, SO₃H, остаток сахара, (C₁-C₄)-алкил, причем алкильный остаток может быть однократно или независимо друг от друга многократно замещен (C₁-C₂)-алкилом, OH, (C₁-C₂)-алкилен-OH, OSO₃H, NH₂, CONH₂, SO₂NH₂, NH-SO₃H или адамантилом;

или

R8 и R9 вместе с несущим их атомом N образуют 5-7-членный насыщенный цикл Cyc2, выбранный из группы пиперазина, который при N может быть замещен (C₁-C₂)-алкилом, (C₁-C₂)-алкилен-OH или SO₃H, или пиперидина, азепана, пирролидина или морфолина.

В одной частной форме реализации соединений формулы I заместители B и X находятся в пара-положении к фенильному кольцу.

В следующей форме реализации соединений формулы I заместитель A находится в положении 3, B - в положении 4, и R3 - в положении 5 к циклу пиразола.

В следующей форме реализации соединений формулы I заместитель A находится в положении 5, B - в положении 4, и R3 - в положении 3 к циклу пиразола.

Алкильные остатки в заместителях R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 могут быть как линейными, так и разветвленными. Под галогеном понимают F, Cl, Br, I, предпочтительно F и Cl.

Изобретение относится к соединениям формулы I в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также к их диастереомерам и их смесям. Настоящее изобретение охватывает все эти изомерные и при необходимости таутомерные формы соединений формулы I. Эти изомерные формы, даже если это (отчасти) не описано дословно, могут быть получены по известным методам.

Фармацевтически приемлемые соли, благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходными, или базисными, соединениями, особенно подходят для медицинских приложений. Эти соли должны иметь фармацевтически приемлемый анион или катион. Подходящими фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями соединений согласно изобретению являются такие соли неорганических кислот, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также таких органических кислот, как, например, уксусная, бензосульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислоты. Подходящими фармацевтически приемлемыми основными солями являются аммиачные соли, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), щелочно-земельные соли (например, соли магния и кальция) и соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.

Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, например трифторацетат, также охватываются рамками изобретения как полезные промежуточные продукты для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для нетерапевтических применений, например для применений in vitro.

Используемое в данном описании понятие "физиологически функциональное производное" означает любое физиологически переносимое производное соединения формулы I согласно изобретению, например сложный эфир, который при введении такому млекопитающему, как, например, человек, способен (прямо или косвенно) образовать соединение формулы I или его активный метаболит.

К физиологически функциональным производным относятся также такие пролекарства соединений согласно изобретению, как, например, описанные в работе H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства могут быть метаболизированы in vivo в соединение согласно изобретению. Сами эти пролекарства могут быть активными или неактивными.

Соединения согласно изобретению могут находиться в таких различных полиморфных формах, например, как аморфные и кристаллические полиморфные формы. Все полиморфные формы соединений согласно изобретению охватываются рамками изобретения и являются следующим объектом изобретения.

Далее все ссылки на "соединение(я) формулы I" относятся к соединению(ям) формулы I, как они описаны выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, как описанные в данном описании.

Применение

Настоящее изобретение относится, кроме того, к применению соединений формулы I и их фармацевтических композиций для ингибирования SGLT1 (натрийзависимый переносчик глюкозы 1). SGLT1 принимает участие в усвоении углеводов в кишечнике, в частности в усвоении глюкозы в кишечнике (E. Turk et al., Nature 1991, 350, 354-356). Ингибирование всасывания глюкозы препятствует повышению концентрации глюкозы в крови. Тем самым ингибиторы SGLT1 подходят для лечения, контроля и профилактики метаболических заболеваний, в частности сахарного диабета.

Соединения формулы I отличаются благоприятным действием на обмен глюкозы, они, в частности, понижают уровень сахара в крови и подходят для лечения диабета первого и второго типов. При этом соединения могут приниматься самостоятельно или в комбинации с другими понижающими уровень сахара в крови активными веществами (антидиабетическими средствами).

Соединения формулы I подходят, кроме того, для предупреждения и лечения таких поздних осложнений диабета, как, например, нефропатии, ретинопатии, невропатии, а также синдрома X, ожирения, инфаркта сердца, инфаркта миокарда, периферических облитерирующих эндартериитов, тромбозов, артериосклероза, воспалений, иммунных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, например СПИД, астмы, остеопороза, рака, псориаза, болезни Альцгеймера, шизофрении и инфекционных заболеваний; предпочтительно лечение диабета первого и второго типов, а также предупреждение и лечение поздних осложнений диабета, синдрома X и ожирения.

Галеновы препараты

Количество соединения формулы I, которое требуется для достижения желаемого биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например конкретно выбранного соединения, планируемого применения типа введения и клинического состояния пациента. Обычно суточная доза составляет от 0,3 мг до 100 мг (обычно от 3 мг до 50 мг) в день на килограмм веса тела, например, 3-10 мг/кг/сут. Такие принимаемые орально готовые препараты с разовой дозой, как, например, таблетки или капсулы, могут, например, содержать от 1,0 до 1000 мг, обычно от 10 до 600 мг. Для лечения названных выше состояний соединения формулы I могут применяться самостоятельно как соединение, однако предпочтительно они предлагаются вместе с совместимой основой в виде одной фармацевтической композиции. Основа должна, естественно, быть переносимой, в том смысле, что она должна быть совместимой с другими компонентами композиции и не должна вредить здоровью пациента. Основа может быть твердым веществом или жидкостью, или тем и другим и предпочтительно ее составляют с соединением в качестве такой разовой дозы, как, например, таблетка, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активного вещества. Также могут иметь место и другие фармацевтически активные вещества, в том числе другие соединения формулы I. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены по одному из известных фармацевтических методов, которые в основном состоят в том, чтобы смешать компоненты с фармакологически приемлемой основой и/или со вспомогательными веществами.

Фармацевтическими композициями согласно изобретению являются такие композиции, которые подходят для орального, ректального, перорального (например, сублингвального) применения, хотя самый подходящий способ введения в каждом отдельном случае зависит от вида и тяжести заболевания, которое нужно лечить, и от типа фактически применяемого соединения формулы I. Рамками изобретения охватываются также дражированные лекарственные формы и дражированные лекарственные формы пролонгированного действия. Предпочтительны рецептуры, устойчивые к действию кислот и желудочного сока. Подходящие устойчивые к действию желудочного сока покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидропропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и сложного метилового эфира метакриловой кислоты.

Фармацевтическиe соединения, подходящие для орального применения, могут быть предложены в таких отдельных элементах, как, например, капсулы, облатки, сосательные таблетки или таблетки, которые содержат определенное количество соединения формулы I; как порошок или гранулят; как раствор или суспензия в водной или неводной жидкости, или как эмульсия "масло-в-воде" или "вода-в-масле". Эти композиции могут, как уже упоминалось, быть приготовлены по любому подходящему фармацевтическому методу, включающему этап, на котором активное вещество и основа (которая может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов) приводят в контакт. Обычно композиции получают путем равномерного и однородного смешения активного вещества с жидкой и/или тонкодисперсной твердой основой, после чего продукт, если требуется, формуют. Так, например, таблетку можно сделать тем, что порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, при необходимости с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть получены таблетированием соединения в такой свободнотекучей форме, как, например, порошок или гранулят, возможно, смешанный с вяжущим, смазкой, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным веществом/диспергирующим агентом, в подходящем аппарате. Формованные таблетки могут быть получены формованием порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем, в подходящем аппарате.

Фармацевтические композиции, подходящие для перорального (сублингвального) приема, включают сосательные таблетки, которые содержат соединение формулы I вместе со вкусовым веществом, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые содержат соединение в такой инертной основе, как желатин и глицерин или сахарозу и гуммиарабик.

Фармацевтическиe композиции, подходящие для ректального введения, предлагаются предпочтительно как свечки с разовой дозой. Они могут быть получены тем, что соединение формулы I смешивают с одной или несколькими обычными твердыми основами, например маслом какао, и образованную смесь формуют.

Комбинации с другими медикаментами

Соединения согласно изобретению принимают самостоятельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармакологически активными веществами, которые, например, оказывают благоприятное действие на нарушения обмена веществ или на часто связанные с этим заболевания. Такими медикаментами являются, например:

1) медикаменты, снижающие уровень сахара в крови, антидиабетические средства,

2) активные вещества для лечения дислипидемии,

3) антиатеросклеротические медикаменты,

4) средства от ожирения,

5) противовоспалительные активные вещества,

6) активные вещества для лечения злокачественных опухолей,

7) антитромботические активные вещества,

8) активные вещества для лечения высокого кровяного давления,

9) активные вещества для лечения сердечной недостаточности, а также

10) активные вещества для лечения и/или предупреждения осложнений, обусловленных диабетом или связанных с диабетом.

Они могут быть скомбинированы с соединениями формулы I согласно изобретению, в частности, для улучшения синергетического действия. Введение комбинации активных веществ может осуществляться или через раздельное введение активных веществ пациенту, или в виде комбинированного препарата, в котором несколько активных веществ находятся в одной фармацевтической готовой лекарственной форме.

В качестве примеров следует назвать

Антидиабетические средства

Подходящие антидиабетические средства описаны, например, в Красном списке 2001, глава 12 и в USP словаре USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Антидиабетические средства включают все виды инсулина и производных инсулина, например Lantus® (см. www.lantus.com) или Apidra^®, а также другие быстродействующие инсулины (см. документ US 6221633), такие модуляторы рецепторов ГПП-1, которые описаны в WO 01/04146, а также, например, те, которые описаны в документе WO 98/08871, принадлежащем Novo Nordisk A/S.

Действующие орально гипогликемические активные вещества предпочтительно включают сульфонилмочевину, бигуанидин, меглитинид, оксадиазолидиндион, тиазолидиндион, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, оральные агонисты ГПП-1, ингибиторы DPP-IV, активаторы калиевых каналов, например, те, что раскрыты в документах WO 97/26265 и WO 99/03861, сенсибилизаторы инсулина, ингибиторы ферментов печени, которые участвуют в стимулировании глюконеогенеза и/или глюкогенoлиза, модуляторы усвоения глюкозы, соединения, изменяющие обмен веществ, которые приводят к изменению состава липидов в крови, соединения, которые уменьшают потребление и усвоение продуктов питания, модуляторы PPAR и PXR, и активные вещества, которые воздействуют на АТФ-зависимые калиевые каналы бета-клеток.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с инсулином.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с веществами, которые влияют на производство глюкозы в печени, такими, например, как ингибиторы глюкоген фосфорилазы (см. WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).

В одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с такой сульфонилмочевиной, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид или глимепирид.

В одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с активным веществом, которое воздействует на АТФ-зависимые калиевые каналы бета-клеток, таким, например, как толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.

В одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с таким бигуанидом, как, например, метформин.

В еще одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с таким меглитинидом, как, например, репаглинид.

В одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с таким тиазолидиндионом, как, например, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, или с соединениями, раскрытыми в патенте WO 97/41097, принадлежащем Исследовательскому центру им др. Reddy, в частности, 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.

В одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с ингибитором DPP-IV, например, описанным в документах WO 98/19998, WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, WO 01/72290, WO 02/38541, W003/040174, в частности P-93/01 (1-циклопентил-3-метил-1-оксо-2-пентанаммонийхлорид), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2-(S)-карбонитрил), TS021 ((2S,4S)-4-фтор-1-[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]ацетил]пирролидин-2-карбонитрил монобензолсульфонат).

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с таким агонистом PPAR-гамма, как, например, розиглитазон, пиоглитазон.

В одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с такими соединениями с ингибирующим действием на SGLT-1 и/или -2, как, например, явно или неявно описанные в документах WO 2004/007571, WO 2004/052902, WO 2004/052903.

В одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с таким ингибитором α-глюкозидазы, как, например, миглитол или акарбоза.

В одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с более одним из названных выше соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метморфином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином и т.д.

Модуляторы липидов

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с таким ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, как ловастатин, флювастатин, правастатин, симвастатин, ивастатин, итавастатин, аторвастатин, розувастатин.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с ингибитором всасывания желчной кислоты (см., например, документы US 6245744, US 6221897, US 6277831, EP 0683773, EP 0683774).

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с таким полимерным поглотителем желчной кислоты, как, например, холестирамин, колезевелам.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с таким ингибитором всасывания холестерина, как, например, описанный в документе WO 0250027, или эзетимибом, тиквезидом, памаквезидом.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с индуктором ЛНП-рецепторов (см. документ US 6342512).

В одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с балластными веществами, предпочтительно нерастворимыми балластными веществами (см., например, цератония/каромакс^® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Каромакс является содержащим цератонию продуктом фирмы Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main). Комбинация с каромаксом^® может быть осуществлена в одной лекарственной форме или путем раздельного приема соединения формулы I и каромакса^®. При этом каромакс^® принимают также в виде такого продукта питания, как, например, выпечка или хлопья мюсли.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с агонистом PPAR-альфа.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с такими смешанными агонистами PPAR альфа/гамма, как, например, AZ 242 (тезаглитазар, (S)-3-(4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил)-2-этоксипропионовая кислота), BMS 298585 (N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицин) или как описанные в документах WO 99/62872, WO 99/62871, WO01/40171, WO01/40169, WO 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 или WO 00/64876.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с таким фибратом, как, например, фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с никотиновой кислотой или ниацином.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с CETP-ингибитором, например CP-529, 414 (торсетрапиб).

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с ингибитором ACAT.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с таким MTP-ингибитором, как, например, имплитапид.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с антиоксидантом.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с ингибитором липопротеинлипазы.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с ингибитором АТФ-цитратлиазы.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы.

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с липопротеином(-aми).

Средства от ожирения

В одном способе осуществления изобретения соединения формулы I принимают в комбинации с таким ингибитором липазы, как, например, орлистат.

В одном способе осуществления дополнительным активным веществом является фенфлурамин или дексфенфлурамин.

Еще в одном способе осуществления дополнительным активным веществом является сибутрамин.

В следующем способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с модуляторами CART (см. "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et. al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), антагонистами NPY, например гидрохлоридом {4-[(4-аминохиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}амиднафталин-1-сульфоновой кислоты (CGP 71683A)), агонистами MC4 (например, [2-(3a-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амид 1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (WO 01/91752)), антагонистами орексина (например, гидрохлорид 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-ил-мочевины (SB-334867-A)), агонистами H3 (соль щавелевой кислоты и 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридин-5-ил)пропан-1-она (WO 00/63208)); агонистами TNF, антагонистами CRF (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9H-1,3,9-триазафлуорен-4-ил]дипропиламин (WO 00/66585)), антагонистами CRF-BP (например, урокортин), агонистами урокортина, β3-агонистами (например, гидрохлорид 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1H-индол-6-илокси)этиламино]этанола (WO 01/83451)), агонистами MSH (меланоцитстимулирующих гормонов), агонистами CCK-A (например, соль трифторуксусной кислоты и {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусной кислоты (WO 99/15525)), ингибиторами обратного захвата серотонина (например, дексфенфлюрамин), смешанными серотонинергическими и норадренергическими соединениями (например, WO 00/71549), агонистами 5HT, например соль щавелевой кислоты и 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина (WO 01/09111), агонистами бомбезина, антагонистами галанина, гормоном роста (например, гормоном роста человека), соединениями, высвобождающими гормоны роста (сложный трет-бутиловый эфир 6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты (WO 01/85695)), агонистами TRH (см., например, документ EP 0462884), 2- и 3-модуляторами, расщепляющими белок, агонистами лептина (см., например, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), агонистами DA (бромокриптин, допрексин), ингибиторами липазы/амилазы (например, WO 00/40569), модуляторами PPAR (например, WO 00/78312), модуляторами RXR или агонистами TR-β.

В одном способе осуществления изобретения другим активным веществом является лептин.

В одном способе осуществления другим активным веществом является дексамфетамин, амфетамин, мазиндол или фентермин.

В одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с такими медикаментами, действующими на сердечно-сосудистую и кровеносную систему, как, например игибитор ACE (например, рамиприл), с медикаментами, которые действуют на систему ангиотензин-ренин, антагонистами кальция, бета-блокаторами и т.д.

В одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с противовоспалительными медикаментами.

В одном способе осуществления соединения формулы I принимают в комбинации с медикаментами, которые применяются для лечения и предупреждения рака.

Разумеется, любая подходящая комбинация соединений согласно изобретению с одним или несколькими вышеуказанными соединениями и по выбору с одним или несколькими дополнительными фармакологически активными веществами рассматривается как подпадающая в область защиты настоящего изобретения.

Эффективность соединений проверялась следующим образом:

Получение мембранных везикул щеточной каймы из тонкой кишки кроликов, крыс и свиней

Получение мембранных везикул щеточной каймы из кишечных клеток тонкой кишки проводилось по так называемому методу осаждения Mg²⁺. Соскабливали слизистую оболочку из тонкой кишки и диспергировали в 60 мл ледяного буфера Трис/HCl (pH 7,1)/300 мМ маннита, 5 мМ ЭГТА. После разбавления до 300 мл ледяной дистиллированной водой гомогенизировали с помощью смесителя Ultraturrax (18-вальный, IKA Werk Staufen, ФРГ) 2 раза по 1 минуте при 75% максимальной мощности при охлаждении на льду. После добавления 3 мл 1 М раствора MgCl₂ (конечная концентрация 10 мМ) оставляли ровно на 15 минут при 0°C. При добавлении Mg²⁺ клеточные мембра